α-甲基乙酰乙酸尿症

α-甲基乙酰乙酸尿症是由染色体 11q22 上乙酰辅酶 A 乙酰转移酶-1 基因（ACAT1；607809）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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α-甲基乙酰乙酸尿症，也称为 3-酮硫解酶缺乏症，是异亮氨酸分解代谢的先天性错误，其特征是尿中排泄 2-甲基-3-羟基丁酸、2-甲基乙酰乙酸、三甘氨酰甘氨酸和 2-丁酮。

▼ 临床特点
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道姆等人（1971）首次描述了异亮氨酸分解代谢的第六步失调，即在一个荷兰和一个智利家庭中将 α-乙酰乙酸甲酯转化为丙酸。与支链氨基酸分解代谢的许多其他先天性错误一样，目前的临床特征是反复出现的严重代谢性酸中毒。父母和同胞的尿液中 α-甲基-β-羟基丁酸的量都增加了，而异亮氨酸的给药会增加这一点。先证者的尿液中也显示出过量的α-乙酰乙酸甲酯。Fukao 等人对先证者的随访（1993）显示正常的躯体和神经心理发育，没有急性代谢失代偿复发。

Hillman 和 Keating（1974）描述了一名患有“酮症高甘氨酸血症综合征”（见606054和251000）且丙酸和甲基丙二酸代谢正常但异亮氨酸分解代谢显着受损的女性患者。对她的尿液和培养的成纤维细胞的研究表明，将 α-甲基乙酰乙酰辅酶 A 裂解为丙酰辅酶 A 和乙酰辅酶 A 的 β-酮硫解酶反应存在缺陷。作者认为，这是婴儿呕吐和酸中毒的另一种潜在可治疗病症。他们的患者受到的影响比Daum 等人报道的更严重（1973）。

塞维尔等人（1998）描述了一名 25 岁女性的妊娠，该女性在 8 岁时被诊断为 MAT 缺乏症。她在妊娠 32 周时就诊，除口服碘和铁补充剂外未服用任何药物。体格检查和常规实验室检查均正常。尿液有机酸分析表明 2-methyl-3-hydroxybutyrate 的排泄量不断增加。她开始补充肉碱。由于头盆不称，她通过剖宫产分娩了一个临床正常的婴儿。报告时，婴儿2，发育正常。

姆佐娃等人（2005）报道了一名经基因分析证实的 T2 缺陷患者。他在 21 个月大时出现意识丧失，在全天禁食后出现短暂的嗜睡和呕吐。实验室研究显示严重的代谢性酸中毒、低血糖、酮尿、高尿酸血症和肝功能检查异常。有机酸谱和酶分析表明乙酰乙酰辅酶 A 硫解酶缺乏。在 4.5 岁时，他在遵循有限蛋白质和脂质摄入量以及频繁进食的饮食方案后显示出正常发育。

格鲁内特等人（2017）描述了 32 名年龄在 23 个月至 27 岁之间的 MAT 缺乏症患者。20 名患者出现急性代谢失代偿，4 名通过新生儿筛查确定，7 名因患病同胞而在症状前确定，1 名因共济失调被诊断出。三名在症状前被诊断出的患者随后出现了代谢失代偿。所有患者均在 5 个月至 3 岁之间首次失代偿，并且没有新生儿或成人失代偿。急性代谢失代偿最常见的原因是感染，包括胃肠炎或上呼吸道感染。失代偿期间最常见的临床特征是反复呕吐和精神状态受损，最常见的实验室检查结果是酮症酸中毒。28 名患者报告了尿液有机酸；28 人的 2-甲基-3-羟基丁酸升高，26 人的三甘氨酸甘氨酸升高，12 人的 2-甲基乙酰乙酸升高。13 名患者中，有 5 名脑部 MRI 异常；基底节受累率为 31%，中脑受累率为 15%，1 例患者有脑萎缩迹象，1 例患者椎弓不全。在可获得发育数据的 30 名患者中，24 名发育正常，4 名轻度精神运动迟缓，2 名严重精神运动迟缓。一名患者在 2 岁时因严重感染死亡。13 名患者中，有 5 名脑部 MRI 异常；基底节受累率为 31%，中脑受累率为 15%，1 例患者有脑萎缩迹象，1 例患者椎弓不全。在可获得发育数据的 30 名患者中，24 名发育正常，4 名轻度精神运动迟缓，2 名严重精神运动迟缓。一名患者在 2 岁时因严重感染死亡。13 名患者中，有 5 名脑部 MRI 异常；基底节受累率为 31%，中脑受累率为 15%，1 例患者有脑萎缩迹象，1 例患者椎弓不全。在可获得发育数据的 30 名患者中，24 名发育正常，4 名轻度精神运动迟缓，2 名严重精神运动迟缓。一名患者在 2 岁时因严重感染死亡。

▼ 遗传
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α-甲基乙酰乙酸尿症是一种常染色体隐性遗传病。Daum 等人报道的家庭（1973）是近亲。Hillman 和 Keating（1974）报告的患者的父母没有血缘关系（ Hillman, 1974 ）。

▼ 病机
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代谢阻断涉及β-酮硫解酶（Gompertz 等，1974），线粒体短链长度特异性硫解酶（T2）。Goodman（1980）回顾了遗传性有机酸血症，并描述了它们的检测和研究中的气相色谱-质谱法。

在Hiyama 等人报道的患者中（1986），山口等人（1988）发现线粒体乙酰乙酰辅酶 A 硫解酶缺乏；蛋白质似乎不存在。具有这种缺陷的 7 个细胞系的遗传互补分析表明存在 3 个不同的互补组（Sovik 等，1992）。

▼ 诊断
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桧山等人（1986）建议在白细胞中可以证明 β-酮硫解酶的缺乏，从而避免了对皮肤活检的需要。

▼ 分子遗传学
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在一个患有 3-酮硫解酶缺乏症的德国男孩中，非血缘父母所生，Fukao等人（1991）在 ACAT1 基因中发现了 2 个突变的复合杂合性：从母亲那里继承的 A347T（ 607609.0001 ） 突变，以及从父亲那里继承的突变，该突变消除了该基因的表达。这显然是突变 ACAT 等位基因的第一个定义。患者在 6 个月大时首次出现酮症酸中毒之前表现正常，随后出现严重的发育迟缓。3-酮硫解酶缺乏症的诊断是在发作期间通过尿液有机酸分析做出的。

在Daum 等人描述的患有 3-酮硫解酶缺乏症的原始荷兰和智利家庭的患者中（1973） , Fukao et al.（1993） 分别确定了 ACAT1 基因中剪接位点和错义突变（ 607809.0006和607809.0007 ） 的纯合性。

在患有 3-酮硫解酶缺乏症的孕妇中，Sewell 等人（1998）在 ACAT1 基因中发现了 2 个突变（607908.0010和607809.0011）；她的孩子只遗传了 1 个突变。她丈夫的两个等位基因都是正常的。

樱井等（2007）在 6 名线粒体乙酰乙酰辅酶 A 硫解酶缺陷患者中鉴定了 7 个新突变和 2 个先前报告的突变。