巨血小板综合征

已发现 Bernard-Soulier 综合征（BSS） 是由 GP1BA 基因（ 606672 ）、GP1BB 基因（ 138720 ） 或 GP9 基因（ 173515 ） 中的突变引起的；由这些基因中的纯合或复合杂合突变引起的 BSS 形式在这里分别称为 A1、B 和 C 型。

另见常染色体显性遗传 Bernard-Soulier 综合征（BSSA2; 153670 ），其可由 GP1BA 基因的杂合突变引起。它比常染色体隐性遗传 Bernard-Soulier 综合征少见得多。

▼ 说明
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Bernard-Soulier 综合征是一种常染色体隐性出血性疾病，由血小板膜血管性血友病因子（VWF; 613160 ） 受体复合物糖蛋白 Ib（GP Ib）缺陷或缺陷引起。GP Ib 由 4 个亚基组成，这些亚基由 4 个单独的基因编码：GP1BA、GP1BB、GP9 和 GP5（ 173511 ）。

血小板型出血性疾病的遗传异质性

遗传性血小板疾病是一组影响血小板数量、功能或两者的异质性出血性疾病。功能缺陷可能涉及血小板受体、信号通路、细胞骨架蛋白、颗粒含量、活化或聚集（Cox 等人的评论，2011 年和Nurden 和 Nurden，2011 年）。

血小板型出血性疾病包括 Bernard-Soulier 综合征（BDPLT1）；格兰兹曼血栓衰弱症（BDPLT2; 273800 ），由 ITGA2B（ 607759 ） 或 ITGB3（ 173470 ） 基因突变引起；假性血管性血友病（BDPLT3；177820 ），由 GP1BA 基因突变引起（ 606672 ）；灰色血小板综合征（BDPLT4; 139090 ），由 NBEAL2 基因突变引起（ 614169 ）；魁北克血小板疾病（BDPLT5；601709），由 PLAU 基因的串联重复引起（191840）；May-Hegglin 异常（BDPLT6; 155100 ），由 MYH9 基因突变引起（ 160775））; Scott 综合征（BDPLT7；262890），由 TMEM16F 基因突变引起（608663）；BDPLT8（ 609821 ），由 P2RY12 基因突变引起（ 600515 ）；BDPLT9（614200），与所述膜糖蛋白Ia / IIA受体的缺陷相关（见ITGA2; 192974）; 糖蛋白IV缺乏（BDPLT10; 608404），由在CD36基因（突变173510）; BDPLT11（614201），由在GP6基因（突变605546）; BDPLT12（ 605735 ），与血小板 COX1 缺乏有关（ 176805 ）；对 BDPLT13 的敏感性（ 614009），由 TBXA2R 基因突变引起（ 188070 ）；BDPLT14（ 614158 ），与血栓素合成酶（TBXAS1; 274180 ）缺乏有关；BDPLT15（ 615193 ），由 ACTN1 基因突变引起（ 102575 ）；BDPLT16（ 187800 ），由 ITGA2B（ 607759 ） 或 ITGB3（ 173470 ） 基因突变引起；BDPLT17（ 187900 ），由 GFI1B 基因突变引起（ 604383 ）；BDPLT18（ 615888 ），由 RASGRP2 基因突变引起（ 605577 ）；BDPLT19（616176），所引起的PRKACG基因突变（176893）; BDPLT20（ 616913 ），由 SLFN14 基因突变引起（ 614958 ）；BDPLT21（ 617443 ），由 FLI1 基因突变引起（ 193067 ）；和 BDPLT22（ 618462 ），由 EPHB2 基因突变引起（ 600997 ）。

参见Rao（2003）、Cox 等人的评论（2011）和Nurden 和 Nurden（2011）。

有关遗传性血小板减少症的遗传异质性的讨论，请参阅 THC1（ 313900 ）。

▼ 临床特点
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Bernard-Soulier 综合征和其他血小板疾病具有一些相似的临床特征，包括粘膜出血、紫癜性皮肤出血、鼻衄和月经过多。在 BSS 中，出血时间延长（在某些情况下超过 20 分钟），血小板很大，并且没有对瑞斯托霉素或加入血管性血友病因子产生反应的血小板聚集。血小板减少症可能存在也可能不存在（Lopez et al., 1998）。

Bernard 和 Soulier（1948）描述了血小板异常大和中度血小板减少症患者的先天性出血性疾病。所有的出血时间都显着延长。Kanska 等人在一个家庭中描述了同样的异常（1963）。卡勒姆等人（1967）描述了来自西西里血缘家族的 2 兄弟，他们患有出血性疾病，其特征是血小板减少症、异常大的血小板、出血时间延长、血小板血栓形成活性低和正常的凝血回缩。兄弟的5个孩子的血小板形态都异常。大家族的其他多个成员血小板异常，但没有完全出血障碍。作者得出结论，2 名受影响的兄弟是纯合子，其他分离出异常血小板形态的成员是杂合子。血小板的磷脂含量增加。卡勒姆等人（1967）提出异常快速去除奇异血小板可能是导致血小板减少症的原因。韦斯等人（1974） 研究了 2 个患有这种疾病的黑人表亲。

▼ 临床管理
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在瑞典 Bernard-Soulier 综合征患者的情况下，Waldenstrom 等人（1991）发现父母在 17 世纪有共同的祖先。在该患者和另一名患者中，输注 dDAVP（1-脱氨基-8D-精氨酸加压素）可缩短出血时间，但并未完全恢复正常。

▼ 病机
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Grottum 和 Solum（1969）发现 BSS 血小板由于其膜上唾液酸浓度的显着降低而降低了电泳迁移率。

韦斯等人（1974）指出 BSS 血小板与兔主动脉内皮下的粘附受损。作者认为可能涉及减少或异常的糖蛋白，并且他们提供的证据表明该综合征中的血小板缺乏血管性血友病因子受体。

在 2 名 Bernard-Soulier 综合征患者中，Nurden 和 Caen（1975）无法在血小板膜组分中找到超过 155,000 分子质量的糖蛋白痕迹。先前报道的唾液酸含量和 Bernard-Soulier 血小板电泳迁移率降低的结果是一致的。卡恩等人（1976）证实了 BSS 血小板粘附到兔主动脉内皮下的缺陷。当通过免疫电子显微镜技术研究时，Bernard-Soulier 血小板上的因子 VIII-von Willebrand 蛋白显然是正常的；然而，通过两种方法发现主要血小板糖蛋白含量降低。

在 3 名 Bernard-Soulier 综合征患者中，Kunicki 等人（1978）无法检测奎尼丁和奎宁依赖性抗体的血小板膜受体。血小板同样缺乏糖蛋白 Ib 和 Is。显然，在正常血小板中，糖蛋白的完全裂解对抗体受体活性几乎没有影响，这表明 BSS 中存在第二个膜缺陷。

哈根等人（1980）指出有明确证据表明 Bernard-Soulier 综合征中的 von Willebrand 受体存在缺陷（另见Moake 等，1980），正常受体是糖蛋白 I（Nurden 和 Caen，1975） . 杂合子（例如，父母）的糖蛋白 I 减少，但血小板功能没有受损，也没有异常出血。

蒙哥马利等人（1983）证明使用在小鼠中产生的单克隆抗体的测定可以识别 Bernard-Soulier 综合征中糖蛋白 Ib 的缺陷和 Glanzmann 血栓衰弱（GTA; 273800 ） 中糖蛋白 IIb/IIIa 的缺陷。

史翠克等人（1985）描述了一名淋巴组织增生性疾病患者的获得性 Bernard-Soulier 综合征。他们证明了 IgG 抗体通过瑞斯托菌素和冯维勒布兰德因子抑制正常血小板的聚集。通过蛋白质印迹，他们发现该抗体与正常血小板中存在但在 BSS 血小板中缺失的 MW 210,000 抗原特异性结合。

▼ 分子遗传学
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在常染色体隐性遗传 Bernard-Soulier 综合征患者中，Ware 等人（1990）鉴定了 GP1BA 基因（ 606672.0001 ）中的纯合无义突变，该基因编码 GP Ib 受体的 α 链。

通过 RFLP 分析，Finch 等人（1990）排除了 GP1BA 基因作为 BSS 家族中突变位点的可能性，该家族有 2 个受影响的同胞。作者认为，该家族中 BSS 的原因是其他编码血小板膜糖蛋白的基因，包括 GP1BB、GP IX，可能还有 GP V，这可能导致血管性血友病因子受体复合物的组装和细胞表面表达失败. 这一建议来自观察其他膜复合物，如血小板 GP IIb-IIIa（ 273800 , 173470 ） 和 T 细胞受体/CD3 复合物（ 186790 , 186830 , 186740 ） 需要协调表达多个亚基才能正常受体组装。

在一名患有由染色体 22q 缺失和 BSS 症状引起的腭心面综合征的男性患者中，Ludlow 等人（1996）鉴定了 GP1BB 基因上游启动子的突变（ 138720.0003 ）。因此，在该患者中，BSS 是由基因的 1 个拷贝的缺失和另一个拷贝的突变引起的。

在一个有 BSS 的家庭中，Wright 等人（1993）鉴定了 GP9 基因中的复合杂合突变（ 173515.0001 , 173515.0002 ）。作者认为异常的 GP IX 阻止了 GP Ib 复合物的稳定组装。

野田等人（1995）报道了 2 例 BSS 患者：一个是 GP9 基因突变，另一个是 GP1BA 基因突变。他们指出，受体复合物单一成分的异常导致所有成分的异质表面表达。

Kunishima 等人在 2 名患有巨大血小板、儿童轻度出血和瑞斯托霉素聚集受损的日本姐妹中（1997）鉴定了 GP1BB 基因突变的复合杂合性（ 138720.0001 - 138720.0002 ）。作者认为，由 GP Ib 复合体亚基突变引起的表型可以跨越从正常表型到孤立的巨大血小板疾病，再到全面的 Bernard-Soulier 综合征的范围。

▼ 动物模型
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韦尔等人（2000）破坏了小鼠的 Gp1ba 基因，并描述了一个重现人类 Bernard-Soulier 综合征标志性特征的小鼠模型。使用转基因技术，他们通过在循环小鼠血小板表面表达人糖蛋白 Ib-α 亚基来拯救小鼠 BSS 表型。

加藤等人（2004）发现 Gp1bb-null 小鼠有巨血小板减少症和严重的出血表型。电子显微镜显示出增加与对照相比的α-颗粒中的α-颗粒的大小，可能从相邻Sept5基因（破坏所得602724），约250个核苷酸5'到Gp1bb基因。与对照相比，来自 Gp1bb 缺失小鼠的血小板中 Sept5 蛋白水平增加了 2 到 3 倍。