干骺端软骨发育不良

有证据表明 Schmid 型干骺端软骨发育不良（MCDS） 是由染色体6q22上COL10A1 基因（ 120110 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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Schmid型干骺端软骨发育不良的特点是身材矮小和长骨弯曲；放射学特征包括生长板的增宽和不规则，尤其是在股骨远端和近端（Makitie 等人的总结，2005 年）。

▼ 临床特点
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Stephens（1943）报道了一个摩门教家族，其中 4 代的 40 多名成员患有他认为是软骨发育不全的疾病。然而，如他的指趾所示以及Caffey 和 Christensen（1963）所评论的 X 射线结果是干骺端软骨发育不良的结果。在一个 3 岁儿童中，蒂间距和更大的坐骨沟是正常的，并且表现出典型的干骺端改变。受影响的妇女成功地进行了阴道分娩，并且通常只有助产士陪同。Stephens（1943）建议可以识别原始突变。第一个受影响的祖先出生于 1833 年，据说有正常的父母和 11 个未受影响的同胞。

Rosenbloom 和 Smith（1965）描述了 1 个亲属中的 24 名受影响的人。在一个患有干骺端软骨发育不良的女孩中，据说在 Jansen（ 156400 ） 和 Schmid型之间的表型中，Cooper 等人（1973）证明了由于似乎是蛋白质的积累，软骨细胞表面粗糙的内质网池膨胀。Cooper 和 Ponseti（1973）研究了一个受影响的女孩。来自髂嵴区域和尺骨骺板的软骨细胞的电子显微镜检查显示扩张的粗糙内质网（RER） 池含有颗粒物质。软骨基质胶原蛋白和类骨质似乎正常。成骨细胞和骨细胞显示出轻微程度的 RER 扩张。Gorlin（1985）提出，David 和 Palmer（1958）报告的家族中真正的诊断是眼牙骨质发育不良（ 164200 ）。

拉赫曼等人（1988）分析了 20 个案例并回顾了文献。他们认为这种情况经常被过度诊断。显着的放射学特征包括儿童早期股骨头骨骺增大、髋内翻、股骨远端干骺端比近端、前肋骨改变更多地受累，以及脊柱正常。软骨形态没有特异性。非家族性病例的表现不早于生命的第二年。

长谷川等人（1994）报道了一个日本家庭，其中 5 名成员（3 名男性，2 名女性）患有脊柱干骺端发育不良（SMD），临床特征为身材矮小和腿弯曲，放射学上表现为严重的髋内翻、中度严重的干骺端改变、正常的手和轻度的坦率地。鸭嘴兽仅在男性中观察到，年轻的 2 名男孩（11 岁和 6 岁）比其 43 岁的父亲有更大的鸭嘴兽。长谷川等人（1994）认为这是 SMD 的一种新形式，他们称之为日本类型。池川等人（1998）在 COL10A1 基因（ 120110.0016 ） 中发现了一个突变，该基因之前在一个患有 Schmid 干骺端软骨发育不良的家族中被发现，在该家族中由长谷川等人（1994）。

由于Hasegawa 等人报道的日本类型 SMD 之间的临床、放射学和分子相似性（1994）和 Schmid MCD、Savarirayan 等人（2000）回顾了 33 例“典型”MCDS，发现 3 例有脊柱受累的放射学证据，包括轻度颈椎病、椎体异常和终板不规则。萨瓦里拉扬等人（2000）得出结论，脊柱变化是 MCDS 的一个不常见但可变的组成部分，并且 MCDS 和日本型 SMD 是相同的 X 型胶原蛋白疾病。

埃利奥特等人（2005）审查了 15 名“经典” MCDS 患者的 X 光片，发现 7 例（47%） 手部受累。发现是微妙的，包括管状骨的缩短和近端指骨和掌骨的干骺端拔罐；这些变化在年轻患者中更为明显。埃利奥特等人（2005）得出结论，似乎随着年龄增长而消退的轻度手部受累是 MCDS 的常见特征，不应排除年轻患者的诊断。

▼ 分子遗传学
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在Stephens（1943）报道并由Caffey 和 Christensen（1963）研究的摩门教亲属中，Warman 等人（1993）在 COL10A1 基因（ 120110.0001 ）中发现了杂合状态的 13 bp 缺失。该突变产生了移码，改变了 α-1（X） 链的高度保守的 C 端结构域，并将肽的长度减少了 9 个残基。X 型胶原蛋白是同三聚体分子。它在肥大软骨细胞中的受限表达和在 X 型胶原显性负突变的转基因小鼠中的研究支持其在软骨内骨化中的作用（Jacenko 等，1993）。

沃利斯等人（1996）指出，在 MCDS 患者中，至少有 17 种不同的点突变和缺失在 COL10A1 基因编码羧基末端（NC1） 结构域的区域中被报道。为了确定基因其他区域的突变是否会导致 MCDS 或类似的表型，Wallis 等人（1996）使用 PCR 和 SSCP 技术研究了 5 名典型 MCDS 患者、1 名非典型 MCDS 患者和 9 名其他形式的干骺端软骨发育不良患者。在 4 名典型 MCDS 患者中发现了 NC1 域中的四个新突变。在 1 例典型和 1 例非典型 MCDS 或其他干骺端软骨发育不良的病例中未发现 COL10A1 基因突变。沃利斯等人（1996） 争辩说，COL10A1 突变在编码 NC1 结构域的区域中的有限分布反对单倍型不足是这种疾病的突变机制。

在 2 名具有 COL10A1 无义突变的 MCDS 患者中，trp611 到 ter（ 120110.0019 ） 和 tyr632 到 ter（ 120110.0015 ），Bateman 等人（2003）表明突变的等位基因在软骨中经历了完全无义介导的 mRNA 衰减（NMD），但在淋巴母细胞或骨细胞中没有。作者认为软骨中可能存在新的 RNA 监测机制，并且 NMD 的组织特异性对于理解无义突变的分子病理学可能很重要。

马基蒂等人（2005）报道了 10 名具有 MCDS 和 COL10A1 突变的患者，其中最具特征性的影像学发现位于股骨近端干骺端，所有患者均显示干骺端不规则、髋内翻和垂直生长板。一名患者的表现明显较轻，其特征是身高正常，症状出现较晚，没有下肢畸形。马基蒂等人（2005）表明 COL10A1 相关骨骼发育不良严重程度的临床变异性可能比以前认为的要大。

在一名患有 MCDS 的 13 岁男孩中，Ho 等人（2007）确定了 COL10A1 基因（Y663X; 120110.0020 ） 中无义突变的杂合性。大约 50%的突变 Y663X mRNA 被翻译成截断的 α-1（X） 链，这些链错误折叠，无法组装成三聚体，并干扰正常 α-1（X） 链组装成三聚体。

▼ 动物模型
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何等人（2007）研究了具有相当于人类 1859delC 移码突变（ 120110.0005 ） 的转基因小鼠，该突变显示出 MCDS 的典型特征。肥大区的扩张程度是转基因剂量依赖性的，在扩张的肥大区下部区域的转基因软骨细胞表达了非肥大软骨细胞特征的标记，表明分化被破坏。错误折叠的突变体 α-1（X） 链被保留在肥大软骨细胞的内质网（ER） 内，激活未折叠的蛋白质反应。何等人（2007） 表明功能获得效应与 ER 应激反应的激活和软骨细胞分化的改变有关，是 MCDS 的可能分子发病机制。

▼ 历史
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Schmid 干骺端软骨发育不良以前称为干骺端骨发育不良。这种疾病不是真正的骨发育不良（因为它主要不是骨形成障碍），也不是干骺端的主要缺陷。