高铁血红蛋白血症

由于高铁血红蛋白还原酶缺乏导致的常染色体隐性高铁血红蛋白血症是由染色体 22q13 上CYB5R3 基因（ 613213 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

另见常染色体隐性高铁血红蛋白血症 IV 型（ 250790 ），这是由细胞色素 b5 基因（CYB5A；613218 ）突变引起的。III 型已被撤回（见下文和Nagai 等人，1993 年）。

常染色体显性高铁血红蛋白血症，称为“M”型，由血红蛋白 A（HBA1；141800）或血红蛋白 B（HBB；141900）基因变异引起；看看617973和617971分别。

▼ 说明
------
由于 NADH-细胞色素 b5 还原酶缺乏引起的高铁血红蛋白血症是一种常染色体隐性遗传疾病，其临床特征是血液携氧能力下降，导致紫绀和缺氧（Percy 和 Lappin综述，2008 年）。

高铁血红蛋白还原酶缺乏症有两种类型。在 I 型中，缺陷影响酶的可溶性形式，仅限于红细胞，并导致耐受良好的高铁血红蛋白血症。在 II 型中，缺陷影响酶的可溶性和微粒体形式，因此普遍存在，影响红细胞、白细胞和所有身体组织。II 型高铁血红蛋白血症与精神缺陷和其他神经系统症状有关。神经系统症状可能与细胞色素 b5 系统在脂肪酸去饱和中的主要作用有关（Vives-Corrons 等，1978；Kaplan 等，1979）。

▼ 临床特点
------
Gibson（1948）和Barcroft 等人（1945）正确地得出结论，高铁血红蛋白血症患者的红细胞无法减少在生理条件下以正常速率连续形成的高铁血红蛋白。Gibson（1948）将这种疾病鉴定为还原酶中的酶缺陷（见下面的历史）。棕色高铁血红蛋白的循环水平增加，使皮肤呈蓝色，表现为紫绀。在正常状态下，大约 1% 的血红蛋白以高铁血红蛋白的形式存在；当高铁血红蛋白水平上升到 25% 以上时，个体就会出现症状（Jaffe, 1986）。当高铁血红蛋白接近总血红蛋白的 70% 时，可能会发生血管塌陷、昏迷和死亡（由珀西和拉平，2008 年）。

I型高铁血红蛋白血症

谷岛等人（1985）报道了 2 个日本兄弟，他们是近亲所生，由于细胞色素 b5 还原酶缺乏而患有遗传性高铁血红蛋白血症。胜部等人（1991）提供了对这个家庭的随访。这对兄弟分别是 24 岁和 26 ，患有中度紫绀，没有任何神经系统受累的证据。最初的实验室研究（Tanishima 等人，1985 年）显示红细胞、白细胞和血小板中缺乏 CYB5R3 酶活性。然而，酶活性在非造血细胞中并不缺乏。因此，这些病例既不属于经典红细胞型，也不属于泛发型，暂定为“III 型”。对亲属的研究显示酶活性中等，与杂合性一致。谷岛等人（1985）得出结论，通过血细胞以外的组织进行诊断可能很重要。胜部等人（1991）在这些患者中鉴定了 CYB5R3 基因（L149P; 613213.0003 ） 中的纯合突变。Nagai 等人对这些患者进行了进一步的生化研究（1993）揭示他们在白细胞中确实有残留的酶活性，表明他们实际上患有 I 型高铁血红蛋白血症。由于这是唯一报告有 III 型高铁血红蛋白血症的家族，因此该名称被证明不存在。

吴等人（1998）报道了一名患有 I 型高铁血红蛋白血症的 3 岁中国女孩。患者在正常妊娠和分娩后出生。从 1 个月大开始，她出现持续发绀，但没有精神或神经系统异常，呼吸和心脏功能正常。高铁血红蛋白浓度为15%，红细胞中NADH-细胞色素b5R活性降低。她 5 岁的弟弟也有同样的症状，高铁血红蛋白含量为 14.5%，b5R 活性降低。未受影响的亲本在红细胞中具有杂合酶活性水平（约为正常对照的 65%）。

II型高铁血红蛋白血症

精神缺陷只发生在普遍的酶缺乏症形式，现在称为 II 型（Hitzenberger，1932 年；Worster-Drought 等，1953 年；Jaffe，1963 年）。

勒鲁等人（1975）报道了普遍缺乏细胞色素 b5 还原酶的患者的高铁血红蛋白血症和智力低下。劳森等人（1977）还得出结论，低白细胞心肌黄酶与智力低下相关，这是一个可变的特征。Jaffe 和 Hsieh（1971）审查了神经系统形式的临床情况。

Shirabe 等人（1995）报告了一个女孩，出生于意大利的第二个表亲父母，患有 II 型高铁血红蛋白血症。从出生的第一天起，她就出现了紫绀。此外，生命最初几个月的特点是喂养困难、发育迟缓和精神运动发育迟缓。抗坏血酸治疗并没有改善她的神经系统状况。1 岁时，她患有严重的痉挛性和肌张力障碍性四肢瘫痪，伴有多动性不自主运动、严重的小头畸形以及对环境变化的非常简单和原始的反应。几个月后，她出现全身强直性癫痫发作和肌阵挛抽搐，对普通抗癫痫药物无反应。9岁时，患者处于植物人状态。在血细胞和皮肤成纤维细胞中完全没有免疫学可检测的 CYB5R3 酶。

维埃拉等人（1995）报道了一名患有 II 型高铁血红蛋白血症的阿尔及利亚患者。该患者有严重的智力低下、小头畸形和双侧手足徐动症，伴有紫绀，红细胞、淋巴细胞和淋巴母细胞系中缺乏 CYB5R3 酶活性。遗传分析鉴定了 CYB5R3 基因（R219X; 613213.0007 ） 中的纯合无义突变。

欧文等（1997）报道了一名 4 岁男孩患有 II 型高铁血红蛋白血症。他患有肌张力障碍性手足徐动性脑瘫，伴有智力低下和小头畸形。他被发现有 60% 的高铁血红蛋白血症，这种血症持续存在，但对抗坏血酸治疗有反应。

阿尔夫斯等人（2000）报道了一个由健康、无血缘关系的印度斯坦苏里南父母所生的孩子患有 II 型高铁血红蛋白血症。她出生时小于胎龄。出生后不久发现中央紫绀。她有严重的精神运动迟缓和小头畸形。神经系统特征包括手足徐动、全身性肌张力亢进、癫痫和完全的头部滞后。在 6 岁时，大脑 MRI 显示额叶和双颞叶皮质萎缩、小脑萎缩、髓鞘形成延迟和基底节发育不全。几乎没有精神运动发育，她出现了脊柱侧弯的痉挛性四肢瘫痪。患者在 8 岁时去世。遗传分析确定了 CYB5R3 基因中 2 个无义突变的复合杂合性（Q77X; 613213.0014和 R160X；613213.0015）。

肠源性高铁血红蛋白血症

新生儿的 CYB5R3 水平仅为成人正常水平的 60% 左右，并且在 2 个月大之前不会达到成熟水平（Wright 等，1999）。低出生体重新生儿的红细胞 CYB5R3 水平较低（Miyazono 等，1999）。因此，即使是没有 CYB5R3 突变的婴儿，如果暴露于强氧化剂（如药物），也有发生高铁血红蛋白血症的风险。

肠源性高铁血红蛋白血症可能与遗传形式混淆。罗西等人（1966）描述了一名患有慢性高铁血红蛋白血症 14 年的患者，该患者的疾病通过一个疗程的新霉素得以解决。

科恩等人（1968）建议由疟疾预防措施（如氯喹、伯氨喹和二氨基二苯砜）引起的高铁血红蛋白血症可能是杂合状态存在的一个迹象。Comly（1945）在一篇历史文章中报道了井水中硝酸盐引起的婴儿紫绀，这很容易与紫绀型先天性心脏病混淆，有时甚至可能致命（Johnson et al., 1987）。这在农村地区仍然是一个问题。据推测，患有高铁血红蛋白还原酶缺乏症的婴儿，甚至可能是杂合子，会异常脆弱。

马兰等人（2005）报道了 3 名无血缘关系的获得性高铁血红蛋白血症患者，并且 CYB5R3 基因没有突变。一个是与年龄相关的 CYB5R3 活性降低（60%） 和 35% 高铁血红蛋白的婴儿。该婴儿腹泻 1 周，需要多次服用亚甲蓝。另一名患者在接触利多卡因后出现了高铁血红蛋白血症，第三名患者的高铁血红蛋白含量为 44%，患有不明毒素或感染。

▼ 生化特征
------
韦斯特等人（1967）在高铁血红蛋白血症的情况下提供了 NADH 心肌酶（以前的名称 CYB5R3；Percy 和 Lappin，2008）的异常酶结构的电泳证据。韦斯特等人（1967）指出，还发现了没有高铁血红蛋白血症的 NADH 心肌酶的电泳变异体，其家族模式与共显性遗传一致。

通过电泳，Bloom 和 Zarkowsky（1969）描述了高铁血红蛋白血症患者的 3 种 NADH 心肌黄酶：完全没有可检测的酶活性，推测正常酶的数量减少，以及结构变异酶的数量减少。他们在最初由Kaplan 和 Beutler（1967）描述的结构中添加了 NADH-高铁血红蛋白还原酶的 2 个新结构变体。

▼ 诊断
------
产前诊断

卡夫托里等人（1986）通过证明培养的羊水细胞中细胞色素 b5 还原酶活性几乎完全缺乏，对先天性高铁血红蛋白血症与智力低下进行了产前诊断。

▼ 临床管理
------
用亚甲蓝（每天口服 100-300 毫克）或抗坏血酸（每天 500 毫克）治疗具有美容价值（Waller，1970 年）。亚甲蓝通过红细胞中的戊糖磷酸途径刺激还原型 NADPH 的产生（Percy 和 Lappin，2008 年）。

卡拉德谢等人（2001）报道了一名患者同时存在葡萄糖 6-磷酸缺乏症（ 300908 ） 和 CYB5R3 缺乏症。他出现了甲氧氯普胺引起的高铁血红蛋白血症，对亚甲蓝治疗没有反应。这是因为 G6PD 患者的戊糖磷酸途径被阻断，从而产生 NADPH。

▼ 分子遗传学
------
在一名患有 I 型高铁血红蛋白血症的 3 岁中国女孩中，Wu 等人（1998）在 CYB5R3 基因（L73P; 613213.0013 ） 中鉴定了纯合突变。

在一名患有严重 II 型高铁血红蛋白血症的意大利女孩中，Shirabe 等人（1995）鉴定了 CYB5R3 基因中的纯合突变（ 613213.0005 ）。

在一个患有 II 型高铁血红蛋白血症的 4 岁男孩中，Owen 等人（1997）在 CYB5R3 基因中鉴定了导致外显子 6 缺失的纯合剪接位点突变（ 613213.0012 ）。

马兰等人（2005）报告了 4 名不相关的隐性高铁血红蛋白血症患者：2 名 I 型和 2 名 II 型。鉴定了 CYB5R3 基因中的四种不同突变（参见，例如，613213.0008和613213.0012）。

▼ 群体遗传学
------
酶促型高铁血红蛋白血症在阿拉斯加的阿萨巴斯坎印第安人（爱斯基摩人）中出现的频率空前高涨（Scott，1960；Scott 等，1963）。巴尔萨莫等人（1964）还观察到纳瓦霍印第安人的 CYB5R3 缺乏症。由于纳瓦霍印第安人和阿拉斯加的阿萨巴斯坎印第安人是同一语言群体，这一发现可能说明稀有隐性基因在追踪族群关系方面的用处。

Reghis 等人对高铁血红蛋白血症患者中阿尔及利亚受试者比例异常高的观察结果进行了跟进（1981）对 1,000 名阿尔及利亚受试者进行了红细胞细胞色素 b5 还原酶的人口调查。在 16 中，酶的活性降低了约 50%。在 Kabyle 来源的受试者中发现了相对高频率的缺陷等位基因。

▼ 命名法
------
Jaffe（1987）称这种酶可以称为细胞色素 b5 还原酶（去掉 NADH 前缀），这种疾病可以称为“酶减少性高铁血红蛋白血症”。

▼ 历史
------
高铁血红蛋白血症虽然在严格的garrodian 意义上通常不被认为是先天性代谢错误，但它是第一个鉴定出特定酶缺乏症的遗传性状（Gibson，1948）（I 型糖原贮积病（ 232200 ） 通常被列为第一种发现特定酶病的疾病，由Cori 和 Cori，1952 年）。

Gibson（1993）对他在北爱尔兰贝尔法斯特的高铁血红蛋白血症中酶缺陷的工作作了令人愉快的描述。他研究的患者是来自北爱尔兰班布里奇的罗素和弗雷德马丁 2 兄弟，其中早期对抗坏血酸治疗心脏病充满热情的当地从业者 James Deeny 博士证明了维生素 C 的益处（Deeny等人，1943 年）。这对兄弟的外表是蓝色的。当拉塞尔接受维生素 C 治疗时，他变成了粉红色。尽管迪尼认为他已经纠正了潜在的心脏病，但心脏病专家并未发现任何兄弟的心脏异常。生理学家亨利·巴克罗夫特（Henry Barcroft） 在治疗期间对这些病例进行了详细研究，发现高铁血红蛋白水平升高。巴克罗夫特等人，1945 年）。Quentin Gibson（当时是爱尔兰贝尔法斯特女王大学）正确地确定了家族中与高铁血红蛋白减少有关的途径，从而描述了第一个涉及特定酶缺乏症的遗传性状（Gibson，1948 年）。另请参阅Gibson（2002）的个人帐户。

Trost（1982）对肯塔基州的“蓝色 Fugates”以及Cawein 等人对它们的研究做了一个流行的描述（1964）。

可能导致高铁血红蛋白血症的其他缺陷的早期报告

Townes 和 Morrison（1962）报道了一种常染色体隐性高铁血红蛋白血症变异的生化研究。红细胞NADH-高铁血红蛋白还原酶（CYB5R3）活性在正常范围内，血红蛋白明显正常。以葡萄糖为底物时，完整红细胞中高铁血红蛋白的减少非常低，但以乳酸为底物则正常。细胞内谷胱甘肽也很低。Townes 和 Morrison（1962）假设缺陷可能是由于谷胱甘肽合成减少导致的 NADH 形成不足。然而，这可能代表了一种基本不同的高铁血红蛋白血症。

穆勒等人（1963）描述了 3 名患有高铁血红蛋白血症的同胞。实验室研究表明，红细胞利用葡萄糖减少高铁血红蛋白的能力不足，但可以正常减少乳酸。他们认为他们的家族遗传性缺乏 NADPH 高铁血红蛋白还原酶（CYB5R4; 608343 ）。从未报道过 NADPH 缺乏症。

Ozsoylu（1967）报告了 3 代酶缺乏高铁血红蛋白血症并提出显性遗传。然而，存在血缘关系是为了解释准主导模式。作者认为，需要成为杂合子才能解释这种模式的个体的正常酶活性排除了这种可能性。