心面皮肤综合征 1型

心面皮肤综合征-1（CFC1​​） 是由染色体 7q34 上BRAF 基因（ 164757 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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Cardiofaciocutaneous（CFC） 综合征是一种多发性先天性异常疾病，其特征是独特的面部外观、心脏缺陷和智力低下（Niihori 等人的总结，2006 年）。心脏缺陷包括肺动脉狭窄、房间隔缺损和肥厚型心肌病。一些患者有外胚层异常，如头发稀疏易碎、角化过度的皮肤病变和全身性鱼鳞病样病症。典型的面部特征包括双颞部收缩的高额前额、发育不全的眶上嵴、下斜的睑裂、凹陷的鼻梁和向后成角的带有突出螺旋的耳朵。大多数病例散发，但很少报道常染色体显性遗传（Linden 和 Price，2011 年））。

罗伯茨等人（2006）提供了 CFC 综合征的详细综述，包括对 CFC 综合征与 Noonan 综合征（NS1; 163950 ） 和 Costello 综合征（ 218040 ）表型重叠的讨论。

心面皮肤综合征的遗传异质性

其他形式的心面皮肤综合征包括 CFC2（ 615278 ），由 KRAS 基因突变引起（ 190070 ）；CFC3（615279），由在MAP2K1基因（突变176872）; 和 CFC4（ 615280 ），由 MAP2K2 基因突变引起（ 601263 ）。这些致病基因的蛋白质产物，包括 BRAF，在调节细胞分化、增殖和凋亡的常见 RAS/ERK（参见601795）通路中相互作用（Roberts 等人的总结，2006 年）。

▼ 临床特点
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雷诺兹等人（1986）描述了 4 名男性和 4 名女性，每名来自不同的家庭，具有先前未定义的多发性先天性异常/智力迟钝综合征，他们将其命名为心面皮肤综合征。表现包括先天性心脏缺陷、特征性面部外观、外胚层异常和生长障碍。最常见的心脏缺陷是肺动脉狭窄和房间隔缺损。典型的面部特征是前额高，双颞部收缩，眶上嵴发育不全，睑裂呈反蒙古样倾斜，鼻梁凹陷，耳后成角且螺旋突出。头发通常稀疏且易碎。皮肤变化从斑片状角化过度到严重的全身性鱼鳞病样病症不等。没有近亲史。内里等人（1987）报告了2例；再一次，没有观察到父母的血缘关系。罗伯茨等人（2006）对Reynolds 等人最初报告的 6 名患者进行了随访（1986）。3人失访，1人与家人孤立生活，1人在集体家庭，1人死于心力衰竭。

Verloes 等人（1988）报道了 2 例并指出与 Noonan 综合征的相似性。他们还提出，由Baraitser 和 Patton（1986）描述的头发稀疏的 Noonan 样身材矮小综合征是相同的疾病。他们的第一个患者有与足底角化病和眼球震颤相关的 Noonan 综合征的习惯；第二个有一张有点像努南的脸，大头畸形，毛发角化病和肥厚性心肌病。

Chrzanowska 等（1989）描述了一个受影响的女孩，她的孪生兄弟在出生后不久就去世了，并且可能患有相同的畸形综合征。父亲和母亲年龄分别为 35 岁和 36 ，身体健康，非近亲。Mucklow（1989）描述了 1 个案例，Sorge 等人（1989）描述了 3 个案例。除了高颅顶之外，还注意到双颞叶收缩。

Gross-Tsur 等人（1990）描述了他们声称的第 16 起 CFC 报告案例。罗伯茨等人（2006）指出这个孩子患有 Lennox-Gastaut 脑病。

弗莱尔等人（1991）还强调了 CFC 综合征和 Noonan 综合征之间的表型重叠。他们展示了Navaratnam 和 Hodgson（1973）报告的患者的发现，发表了从婴儿到 21 岁的照片，并显示了鸡胸/漏斗胸和角化皮肤病变的外观。松田等人（1991）描述了 2 名患有 CFC 综合征但没有皮肤角化过度的日本男孩。内里等人（1991）得出结论，Noonan 和 CFC 综合征确实是不同且孤立的病症，两者都属于 Noonan/先天性淋巴水肿表型的广泛和因果异质范围；集群的其他成员被列出。

Turnpenny 等人（1992）描述了一个 7 岁女孩，其特征被认为满足 CFC 综合征的诊断。外胚层特征包括细而稀疏的头发、薄而乳白色的指甲、指尖垫、全身皮肤色素沉着，但没有角化过度。

尽管 CFC 综合征与 Noonan 综合征的区别在于异常毛发和角化过度病变的存在及其通常的散发性，但Ward 等人（1994）支持Fryer 等人的建议（1991）它属于“在 Noonan 表型的临床范围内”。他们描述的母女具有与 CFC 综合征一致的特征，但具有在 Noonan 综合征中报道但在 CFC 综合征中没有报道的其他特征，即出血素质和眼部异常。他们被描述为患有 ulerythema ophryogenes（毛发角化病影响眉毛的毛囊，与红斑、疤痕和萎缩有关）。Krajewska-Walasek 等（1996）报告了 2 名患有 CFC 综合征的无关儿童（一个男孩和一个女孩），他们有“努南样”的脸，稀疏、稀疏、卷曲的头发和严重的智力障碍。该女孩的四肢远端的感觉也发生了改变，这在 Noonan 综合征患者中有所描述，但在 CFC 综合征患者中没有。Leichtman（1996）描述了一个家族，表明 CFC 综合征是 Noonan 综合征的可变表达。他报告了一名 4 岁女孩，其特征足以满足 CFC 的标准，包括发育迟缓、毛发稀少、湿疹、特征性面部和心脏异常，其母亲表现出 Noonan 综合征的典型表现。

马努基安等人（1996）报道了一名 25 岁女性的案例，该女性具有 CFC 综合征的典型特征，但没有精神发育迟滞。她有瓣膜和漏斗部肺动脉狭窄，头发脆弱，毛茸茸，斑片状脱发，体毛稀少，皮肤干燥少汗，面部特征特征。在 3 岁时，患者表现出眶周组织丰满、下睑裂外翻、颧骨发育不全、球鼻以及耳轮和耳垂增生。在 25 岁时，她表现出下斜睑裂，眉毛稀疏，鼻侧没有睫毛，眼睑水肿，下眼睑外翻，耳朵向后倾斜，螺旋和裂片增生，颈部有蹼。

Wieczorek 等（1997）描述了 3 名诊断为 CFC 综合征的患者。他们详细回顾了先前报告的病例，并讨论了与 Noonan 和 Costello（ 218040 ） 综合征的差异。

McGaughran（2003）报告了一名 52 岁女性身材矮小、头围低于 50 百分位、双侧上睑下垂、头发细而薄、额部秃顶、耳朵向后成角、耳朵翘起的 CFC 综合征的诊断报告裂片、高而窄的上颚、松弛的皮肤和深的掌纹。从小就存在上睑下垂和皮肤松弛。McGaughran（2003）指出，这是被描述为患有 CFC 综合征的最年长的人。

Armor 和 Allanson（2008）报告了 38 名基因确诊 CFC 综合征患者的临床特征。羊水过多（77%） 和早产（49%） 是常见的围产期问题。71% 的个体存在心脏异常，最常见的是肺动脉瓣狭窄（42%）、肥厚性心肌病（39%） 和房间隔缺损（28%）。头发异常也很典型：卷发（92%）、稀疏的头发（84%） 和没有或稀疏的眉毛（86%）。最常见的皮肤特征是毛发角化病（73%）、角化过度（61%） 和痣（76%）。显着且长期存在的胃肠道动力障碍（71%）、癫痫发作（49%）、视神经发育不全（30%） 和肾脏异常，主要是肾积水（20%），这些都是鲜为人知的问题。

在 33 名临床诊断为 CFCS 的无关患者中，有 17 名（52%），Sarkozy 等人（2009）鉴定了 BRAF 基因中的杂合从头突变。最常见的面部特征包括突出的前额、双颞部变窄、眼距过宽、下斜的睑裂、内眦褶皱、厚唇和带有厚螺旋的低位耳朵。肺动脉狭窄和肥厚型心肌病是最常见的心脏缺陷，分别发生在 90% 和 55% 的患者中。外胚层异常包括眉毛缺失或发育不良、头发卷曲、稀疏、角化过度和毛发角化症；多汗症是一个共同特征（78%）。大约一半的患者身材矮小，大多数有一定程度的新生儿生长障碍，喂养不当。大多数人还患有中度至重度智力低下，尽管 2 人认知正常。许多人有张力减退或癫痫发作。17 名患者中有 9 名有色素性皮肤改变，

古德温等人（2013）评估了 32 名年龄从 2 到 27 岁且临床诊断为 CFC 的个体的颅面特征，这些个体是从关于该疾病的大型会议中确定的。最常见的特征包括相对大头畸形（97%）、前额高（84%）、双颞部变窄（84%）、面部轮廓凸出（74%） 和远距（65%）/棘突（100%）。大约一半（52%） 有眶上嵴发育不全，只有少数（10%） 有小颌骨或小下颌骨。其他常见特征是短鼻子（71%） 和低位（90%）、后旋（84%） 耳朵，耳垂上翘（52%）。患者还具有可识别的牙齿表型，特征是咬合不正，开合时前牙不接触，后牙咬合（37%）。许多人（19%） 有后牙反合，其中上颌后牙位于下颌牙的舌侧而不是颊侧。大多数患者（80%） 的上颚高拱收缩，许多患者出现舌刺。然而，牙齿发育、萌出模式和牙釉质与一般人群相似。与 MEK1 或 MEK2 阳性个体相比，具有 BRAF 突变的个体具有显着更高的高拱形腭发生率（92%）。

▼ 遗传
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博塔尼等人（1991）报告了一名患者并审查了迄今为止报告的所有零星病例。在可获得信息的 20 个案例中，孩子出生时父亲的平均年龄为 39 岁。这一父亲年龄效应的证据显着支持常染色体显性遗传。Corsello 和 Giuffre（1991）报告了 2 名与 CFC 综合征无关的男孩。父母是非血缘关系，但父亲分别是 45 岁和 50 岁。莱科拉等人（1996）报道了最初由Ghezzi 等人描述的 CFC 患者的母亲和妹妹（1992）也具有与 CFC 综合征一致的可变表型，从而表明常染色体显性遗传。

▼ 诊断
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Grebe 和 Clericuzio（2000）描述了 2 名有严重心面皮肤综合征表现的患者。基于这些患者，提出了严重 CFC 综合征表型的诊断标准。这些标准包括巨头畸形；特征性的面部特征；生长迟缓；心脏缺陷；稀疏的卷发；神经功能障碍/发育迟缓；胃肠功能障碍; 眼部异常/功能障碍；羊水过多的历史; 和角化过度的皮肤病变。作者建议在未来的研究中使用这些严格的诊断标准，旨在确定这种情况的分子基础。

卡瓦穆拉等人（2002）创建了一种临床和客观的方法，称为 CFC 指数，用于诊断 CFC 综合征。该方法还将 CFC 与 Noonan 和 Costello（ 218040 ） 综合征区分开来。

▼ 其他功能
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Van Den Berg 和 Hennekam（1999）报道了一个患有 CFC 的儿童，后来发展为急性淋巴细胞白血病（ALL）。作者指出，先前未在 CFC 患者中描述恶性肿瘤，但在 Noonan 综合征患者中描述过恶性肿瘤，并且在该组中 ALL 是最常描述的恶性肿瘤。Van Den Berg 和 Hennekam（1999）引用了Legius 等人的报告（1998）并指出，基于这个单一案例，仍然不确定恶性肿瘤是 CFC 的表现还是这个孩子的巧合。Niihori 等人发现该患者在 BRAF 基因（ 164757.0014 ） 中携带 G469E 突变（2006）。

▼ 分子遗传学
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Niihori 等人建议CFC 综合征、Noonan 综合征和 Costello 综合征之间的表型重叠，以及 PTPN11 和 HRAS（ 190020 ） 基因中后一种综合征的致病突变的发现（2006）认为 RAS-MAPK 通路的作用是 Noonan 综合征和 Costello 综合征的共同潜在机制，因此可能是 CFC 综合征。为了阐明 CFC 综合征的分子基础，Niihori 等人（2006）检查了信号通路中 RAS 的下游分子，并对 40 名 CFC 患者的 BRAF 的全部 18 个密码子进行了测序。他们在 16 个个体中鉴定了 8 个突变（例如，164757.0012）。新堀等（2006）还对来自 43 名 CFC 综合征患者的基因组 DNA 中的 3 个 Ras 基因 HRAS、KRAS 和 NRAS（ 164790 ）的整个编码区进行了测序，并鉴定了 2 个 KRAS 突变：G60R（ 190070.0009 ） 和 D153V（ 190070.0010 ）。

罗德里格斯-维西亚纳等人（2006）筛选了 23 名 CFC 患者的 BRAF 突变。23 人中有 18 人，即 78% 的人，有 BRAF 突变；11 个不同的错义突变聚集在 2 个区域。五个个体在保守区域 1（CR1） 的富含半胱氨酸结构域中具有 gln257 到 arg 错义突变（ 164757.0013 ）。另一组突变位于蛋白激酶结构域，涉及外显子 11、12、14 和 15。5 名患者在外显子 12 中具有异质错义突变。所有父母和对照，总共 40 名表型未受影响的个体，都没有这些突变，支持 CFC 的发生是零星的假设。罗德里格斯-维西亚纳等人（2006）表明虽然 BRAF 的致病突变是异质的，但突变的分布是特定的和非随机的。在患者队列中未检测到移码、无义或剪接位点突变；因此，BRAF 单倍剂量不足不是 CFC 的可能致病机制。

在 2 名最初诊断为 Costello 综合征但特征与 CFC 重叠的患者中，未发现 HRAS 突变（Estep 等人，2006 年），Rauen（2006 年）在 BRAF 基因中发现了错义突变（分别为164757.0020和164757.0021） . Rauen（2006）指出，可以通过对 RAS/MAPK 通路中的基因进行突变分析来区分 Costello 综合征和 CFC。

在 33 名临床诊断为 CFCS 的无关患者中，有 17 名（52%），Sarkozy 等人（2009）确定了 BRAF 基因中的杂合子 de novo 突变。突变聚集在外显子 6 中，编码富含半胱氨酸的结构域，外显子 11 到 17 中，编码激酶结构域。所选变体的体外功能表达研究显示功能获得可变，但转化能力很小；所有突变的激活潜力都低于常见的 V600E 突变（ 164757.0001 ）。

排除研究

因为 CFC 综合征被认为是 Noonan 综合征的一种更严重的变异，Ion 等人（2002）使用变性高效液相色谱（DHPLC） 在一系列 28 名 CFC 患者中筛选了 PTPN11 突变，但没有发现基因编码区的异常。在对 96 名 Noonan 综合征患者的 PTPN11 基因进行分析时，Musante 等人（2003）还筛选了 5 名散发性 CFC 综合征患者，未发现 PTPN11 基因突变。

▼ 基因型/表型相关性
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新堀等（2006）比较了 KRAS 阳性和 BRAF 阳性个体的表现，发现生长和智力低下、颅面外观、头发异常和心脏缺陷的频率相似。然而，他们观察到两组在皮肤异常表现方面存在差异，包括鱼鳞病、角化过度和血管瘤，这些在 13 名 BRAF 阳性个体中观察到，但在 KRAS 阳性个体中没有观察到（P 小于 0.05）。Niihori 等人建议，在 60% 的恶性黑色素瘤或痣中发现了 BRAF 的体细胞突变（Garnett 和 Marais，2004 年）（2006）认为 BRAF 在皮肤中具有重要作用。

格里普等人（2007）报告了 13 名无关患者，年龄 7 周至 8 ，临床诊断为 Costello 综合征（ 218040 ）、Costello 样综合征或重叠 CFC/Costello 综合征，HRAS 基因突变为阴性。分别在 8 名和 5 名患者中发现了新发杂合 BRAF 或 MEK1 突变。在与一组先前发表的 HRAS 突变患者进行比较时，Gripp 等人（2007）发现两组之间有几个显着的临床差异。HRAS 突变和 Costello 综合征患者比 BRAF 或 MEK1 突变患者更容易出现羊水过多、尺骨偏斜、生长激素缺乏和心动过速。那些有 BRAF 或 MEK1 突变的人有更多的心血管畸形。尽管存在超过 1 个乳头状瘤强烈提示 Costello 综合征而不是 CFC，但作者指出，这些病变通常随着时间的推移而发展，因此可能对年幼儿童的鉴别诊断没有很大帮助。格里普等人（2007）根据临床和分子学发现，他们得出结论，他们研究中的 13 名患者患有 CFC 综合征而不是 Costello 综合征。作者注意到这两种疾病之间的表型重叠，但建议将 Costello 综合征保留给 HRAS 突变的患者。

在 51 名 CFC 患者中，Schulz 等人（2008）确定了 BRAF（47%）、MAP2K1（9.8%）、MAP2K2（5.9%） 和 KRAS（5.9%） 基因的突变。对面部特征的仔细评估表明，MAP2K1 突变患者表现为大口和睑裂的水平形状，而 MAP2K2 突变患者面部狭长、前额高、耳朵低、下垂严重、内眦褶皱和突出眶上脊。

在 6 名临床诊断为 CFC 的患者中，Nystrom 等人（2008）确定了 BRAF（2）、KRAS（1）、MEK1（1） 和 MEK2（2） 基因的突变。第七名被诊断为 CFC 的患者在 SOS1 基因（ 182530 ） 中有突变，这通常与 Noonan 综合征 4（NS4; 610733 ） 相关。发现第 8 名诊断为 Noonan 综合征的患者在 BRAF 基因中存在突变，该基因通常与 CFC 相关。尼斯特罗姆等人（2008）得出结论，CFC 和 Noonan 综合征之间的分子和临床重叠是复杂的，并表明它们甚至可能代表等位基因疾病。然而，Neri 等人（2008）对 2 名患者的诊断提出异议尼斯特罗姆等人（2008）。内里等人（2008）得出结论，携带 SOS1 突变的 CFC 患者实际上具有典型的 Noonan 综合征，而携带 BRAF 的 NS 患者实际上具有典型的 CFC。内里等人（2008）指出 NS 可由 PTPN11（ 176876 ）、SOS1 和 RAF1 基因突变引起，CFC 可由 BRAF、MEK1 和 MEK2 基因突变引起，Costello 综合征的诊断应为仅限于 HRAS 突变的患者。

▼ 历史
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劳恩等人（2000）报道了一个 19 个月大的女孩的病例，她表现出 CFC 综合征的表型，包括特征性的轻微面部异常、心脏缺陷、外胚层异常（毛发角化病）和发育迟缓。该患者被发现在 12q21.2-q22 处有间质缺失，靠近 Noonan 综合征的关键区域，表明该患者的 CFC 在遗传上与 Noonan 综合征不同。劳恩等人（2002）报道了另一例与Rauen 等人报道的细胞遗传学相同的间质缺失患者（2000）. 患者为XYY性染色体体质。基于微阵列的比较基因组杂交证实了缺失和第二条 Y 染色体。12q 上的缺失跨越至少 14 Mb，如缺失中包含的 4 个 BAC 克隆的基因组位置所示。虽然先证者没有 CFC 的典型特征，但他有一些畸形的颅面特征、外胚层异常和中度发育迟缓，这些都提示 CFC 综合征。Zollino 和 Neri（2000）使用 FISH 和Rauen 等人使用的相同探针在 7 名经典 CFC 综合征患者中寻找 12q21-q22 缺失（2000）并没有发现删除。基于表型特征，Zollino 和 Neri（2000）以及Neri 等人（2003）认为 Rauen 等人提出的患者（2000 年，2002 年）没有 CFC。Rauen 和 Cotter（2003）指出，“关于 CFC 是否代表一个单独的实体，或者 CFC 是否属于 Noonan 综合征（NS） 谱系的一部分，存在争议”。他们指出在 Noonan 综合征患者中发现了染色体 12q24.1 上 PTPN11 基因的突变，该基因与 CFC 具有相同的表型特征。在编者按中，Carey（2003）指出 12q21.2-q22 是 CFC 候选区域的想法不是结论，而是假设。

▼ 动物模型
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阿纳斯塔萨基等人（2009）在斑马鱼胚胎中表达了一组 28 个 BRAF 和 MEK 等位基因，以评估人类疾病等位基因的功能和该途径的可用化学抑制剂。当在早期发育过程中表达时，激酶激活和激酶受损的 CFC 突变等位基因都促进了等效的发育结果。用 FGF-MAPK 通路抑制剂处理 CFC-斑马鱼胚胎可以恢复正常的早期发育。有一个发育窗口，其中用 MEK 抑制剂治疗可以恢复胚胎的正常早期发育，而不会产生 MEK 抑制剂的额外不良发育影响。

井上等人（2014）创建了表达带有 gln241 到 arg（Q241R） 突变的 Braf 的杂合敲入小鼠，这对应于 CFC 综合征中最常见的突变，gln257 到 arg（Q257R；164757.0013）。Braf Q241R/+ 小鼠表现出胚胎或新生儿致死率，伴有肝坏死、水肿、颅面异常和心脏缺陷，包括心脏肥大、心脏瓣膜扩大、心室致密化不全和室间隔缺损。Braf Q241R/+ 胚胎还显示出大量扩张的颈静脉淋巴囊和皮下淋巴管。使用 Mek 抑制剂的产前治疗部分挽救了 Braf Q241R/+ 胚胎的胚胎致死率，改善了颅面畸形和水肿。在用组蛋白 3 脱甲基酶抑制剂处理后获得了一只存活的幼崽。Mek 和组蛋白 3 去甲基化酶抑制剂的联合治疗进一步提高了 Braf Q241R/+ 胚胎的存活率并改善了扩大的心脏瓣膜。