假性软骨增生症

有证据表明假性软骨发育不全（PSACH） 是由染色体 19p13 上编码软骨寡聚基质蛋白（COMP; 600310 ）的基因中的杂合突变引起的。

多发性骨骺发育不良-1（EDM1; 132400 ） 是一种等位基因疾病，具有相似但更温和的表型。

▼ 说明
------
假性软骨发育不全是一种常染色体显性遗传性骨软骨发育不良，其特征是不成比例的身材矮小、下肢畸形、短指、关节松弛和韧带松弛。存在于儿童时期的椎骨异常通常随着年龄的增长而消退，但骨关节炎是进行性和严重的。PSACH 和 EDM1 包括一个临床谱，在轻度形式的 PSACH 和 EDM1 之间具有表型重叠（Briggs 和 Chapman 的总结，2002 年）。

▼ 临床特点
------
Maroteaux 和 Lamy（1959）首先清楚地描述了这种疾病，命名为“假性软骨增生性脊椎骨骺发育不良”。

Hall 和 Dorst（1969）报道了一个患有严重假性软骨发育不全的家庭，具有明显的常染色体隐性遗传。一对兄弟姐妹的四肢明显缩短，但据报道，他们的父母没有受到影响。然而，这位兄弟后来生了一个患有轻度假性软骨发育不全的孩子，这表明常染色体显性遗传。霍尔等人（1987）得出结论，最初受影响的兄弟姐妹的父母之一有性腺嵌合。此外，霍尔等人（1987）指出他的父亲有一个肘部的先天性异常，显示不完全伸展，并且可能反映了携带者状态。

假性软骨发育不全是最常见的骨骼发育不良之一（ Kopits et al., 1974 ）。受影响的个体在出生时看起来很正常，直到生命的第二年或更晚才发现生长迟缓，此时身体比例类似于软骨发育不全患者（ACH; 100800）。然而，与软骨发育不全不同的是，头围和面部是正常的。下肢畸形的范围从膝内翻到膝外翻再到“风扫”畸形；韧带松弛导致腿部畸形。手指很短，没有典型的软骨发育不全的三叉戟结构。肘部伸展不完全，腕部尺骨偏斜。在放射学上，所有管状骨都很短，干骺端加宽，骨骺发育不规则。臀部和趾骨的骨骺很小。在儿童时期，扁平脊柱是特征性的，由于环状骨骺骨化延迟导致前舌。然而，青春期后椎骨的外观变得更加正常。科皮茨等人（1974） 描述了一名 12 岁的假性软骨发育不全患者，由于习惯性寰枢椎脱位，他患有颈髓慢性压迫性脊髓病。

Khungar 等人（1993）报道了一名患有 PSACH 的 7 岁女孩，她最初被诊断为维生素 D 依赖性佝偻病（参见，例如，264700）。她一直很好，直到 1 ，那时腿的轻微弯曲变得明显。3.5岁时，身材矮小，四肢短小，头面部正常，步态蹒跚，膝内翻，腰椎前凸，肘关节固定屈曲畸形。X线片显示广泛的骨骺和干骺端不规则，干骺端扩张和骨刺，以及椎体前部和中央喙部变平。骨盆骨的成熟也延迟。

里蒙等人（1994）报道了一个大家族，其中跨越 5 代的多个成员具有以常染色体显性模式遗传的软骨发育不良。受影响的个体在出生时似乎具有正常的体型和外观。出生后头几年发病，步态蹒跚，四肢短小，身材矮小。其他特征包括儿童早期的关节疼痛和严重的进行性骨关节病。许多受影响的人在第三和第四十年需要全髋关节置换术。放射学表现类似于儿童期的假性软骨发育不全和成人的多发性骨骺发育不良，表明同一家族内的一系列疾病。小骨骺和发育不全的髋臼在 2 岁时变得明显。受影响的成年人身材矮小，短指，骨骺和干骺端异常。脊椎异常在儿童时期更严重，但随着时间的推移似乎会消失。静息软骨的超微结构检查显示软骨细胞中显着扩张的内质网。遗传分析排除了 7 个软骨相关基因的突变。

为了描述所有年龄段 PSACH 的自然病程，McKeand 等人（1996）收集了 79 名受影响个人的问卷信息。与新突变病例相比，家族病例的表型不明显或更严重。此外，这两组在骨科并发症、手术或后代数量方面没有差异。不到一半的受影响成年人报告进行了全髋关节置换手术。骨骼外并发症通常不常见。过早的骨关节炎是一个主要的健康问题。

德洛等人（1999）报道了一个在 3 岁时被诊断出患有典型 PSACH 的女孩。她表现为上肢和下肢根状茎缩短，手、膝盖和脚踝的关节明显松弛，肘部活动范围略有减少，身高远低于第 5 个百分位数。她步态蹒跚，整个童年都经历过明显的关节疼痛，并因膝内翻和外翻畸形接受了多次截骨术。放射学发现是典型的。软骨的电子显微镜检查显示存在粗面内质网的层状内含物。这些内含物也存在于肌腱组织中，被认为与关节松动有关。

双杂合表型

兰格等人（1993）介绍了一名患有软骨发育不全和假性软骨发育不全的 7.5 岁女孩。她的母亲患有软骨发育不全，她的父亲患有假性软骨发育不全。兰格等人（1993）概述了这些疾病的放射学表现，并将该患者的发现与年龄相仿的软骨形成和假软骨形成患者的发现进行了比较。作者得出结论，费尔班克 MED（EDM1 的一种温和形式；参见132400）可能是假性软骨发育不全的最温和形式，连锁研究也提出了这一结论。

伍兹等人（1994）描述了一个父亲患有假性软骨发育不全而母亲患有软骨发育不全的家庭。两个女儿受到双重影响，一个儿子只有软骨发育不全。两个女儿出生时似乎患有软骨发育不全。后来，固定的腰椎发育不良、脊柱异常的影像学改变、手部关节松弛度增加以及特征性步态和手部姿势使假性软骨发育不全的出现明显。

Flynn 和 Pauli（2003）描述了另一例放射学发现与Langer 等人描述的几乎相同的病例（1993）和伍兹等人（1994）。他们评论说，所有先证者最初都被认为只有软骨发育不全这一事实并不奇怪，因为假性软骨发育特征通常要到 2 岁后才能识别。Langer 等人描述的患者（1993）在 7.5 岁时患上腰椎管狭窄症。Woods 等人的报告中的两个同胞（1994）有足够严重的枕骨大孔狭窄导致需要减压的高位脊髓型颈椎病。

昂格尔等人（2001）报道了一个患有假性软骨发育不全和先天性脊椎骨骺发育不良的双杂合子的孩子（SEDC; 183900 ）。孩子从母亲那里继承了假性软骨发育不全，从父亲那里继承了先天性脊椎骨骺发育不良。COMP 基因（ 600310.0014 ） 和 COL2A1 基因（ 120140.0035 ） 的突变通过分子分析得到证实。孩子的临床和影像学发现比单独的任何一种疾病都更严重。

▼ 遗传
------
由于遗传模式和在 COMP 基因中发现杂合突变，假性软骨发育不全被认为是一种常染色体显性遗传疾病（Hecht 等，1995）。

Wynne-Davies 等（1986）回顾了 10 个具有假性软骨发育不全显性遗传的家族和 6 个假定为隐性遗传的家族。他们得出的结论是，这两种形式之间没有明显区别的临床或放射学特征。

马赛克

Hall 和 Dorst（1969） 报道的家族中假定为常染色体隐性遗传的假软骨发育不全，后来被认为是由于生殖系嵌合现象造成的（ Hall 等人，1987 年；Ferguson 等人，1997 年）。此外，在这个家族中发现了一个杂合的 COMP 突变（ 600310.0004 ）（ Hecht et al., 1995 ）。霍尔等人（1987）回顾了先前报道的与常染色体隐性遗传相容的假性软骨发育不全谱系，并得出结论，大多数或全部是常染色体显性突变的性腺嵌合实例。弗格森等人（1997）得出了同样的结论。

Fryns 和 van den Berghe（1986）报告的一名 22 岁患者的研究结果被提议为早期体细胞突变的解释，该患者的软骨发育不良类似于假性软骨发育不全，几乎完全累及身体的右侧。作者指出，生发嵌合现象已被提议作为对发生在正常父母的 2 个或更多受影响儿童中的许多显性疾病的解释。例子包括软骨发育不全、分手畸形（ 183600 ） 和先天性成骨不全（OIC; 166210 ）。

斯普兰格等人（2005）描述了一个患有严重假性软骨发育不全的兄弟姐妹，他们的 COMP 基因没有发现突变。尽管父母的性腺嵌合是可能的，但作者认为这些同胞可能患有由 COMP 以外的细胞外基质蛋白缺陷引起的疾病。他们指出，对于异常严重的侏儒症、严重的干骺端异常和持续性扁平脊柱的患者，应怀疑这种疾病。

▼ 群体遗传学
------
每 20,000 个人中至少有 1 人患有假性软骨发育不全（ Tufan et al., 2007 ）。

▼ 诊断
------
Mabuchi 等人（2004）提出的证据表明，与对照组相比，COMP 突变患者的血浆 COMP 水平显着降低（P 小于 0.0001）。此外，与缺乏 COMP 突变的患者相比，携带 COMP 突变的多发性骨骺发育不良（MED） 患者的血浆 COMP 水平显着降低（P = 0.001）。这些结果表明，测量循环 COMP 水平可能是诊断假性软骨发育不全，尤其是诊断 MED 的一种更容易、更快速和成本效益高的方法。

图凡等人（2007）发现，与 21 名成年人的对照组相比，来自 1 个 PSACH 家庭的 3 名成年女性的血浆 COMP 水平显着降低，年龄分别为 80、60 和 36 岁。这位 36 岁女性的 X 光片显示短肢侏儒症，全身骨骺和干骺端受累，以及“不确定”的椎骨变化。PSACH的诊断通过基因分析得到证实。图凡等人（2007）得出结论，血浆 COMP 水平是诊断 PSACH 的可靠手段。

▼ 测绘
------
在Rimoin 等人报道的具有轻度假性软骨发育不全的大家族中（1994），布里格斯等（1993）发现与 19 号染色体上的标记连锁。单倍型分析在 19 号染色体的中心区域描绘了 D19S199 和 D19S222 之间的 6.3-cM 间隔。作者指出，由于 EDM1 已被定位到同一区域（Oehlmann 等人， 1994），这两种疾病可能是等位基因的。赫克特等人（1993）证明了典型的假性软骨发育不全与 9 个与 PSACH 无关的多代家庭中 19 号染色体上的 DNA 标记之间存在联系。正如Hecht 等人所指出的（1995）和Briggs 等人（1995），PSACH基因的位置是19p13.1-p12。

▼ 分子遗传学
------
在假性软骨发育不全患者中，Hecht 等人（1995）和Briggs 等人（1995）证明了 COMP 基因中的杂合突变（参见，例如，600310.0001 - 600310.0004和600310.0018）。布里格斯等人（1995）提出在 PSACH 和一些多发性骨骺发育不良的情况下，软骨细胞粗面内质网中物质的积累代表了结构异常的 COMP。由于 COMP 也在肌腱中表达，因此该组织中异常 COMP 的存在解释了作为假性软骨发育不全的一致特征的松散关节。

Ikegawa（1998）报道了一名患有 PSACH 的 15 岁男孩，他在 COMP 基因（ 600310.0010 ） 中有杂合的从头突变。在这个男孩中，池川等人（1998）首次观察到染色体 11q 中的从头间质缺失：del（11）（q21q22.2），表明该缺失可能包含候选 PSACH 基因；然而，该删除后来被认为不是该疾病的原因。

在一个具有典型 PSACH 的女孩中，Delot 等人（1999）确定了 COMP 基因（ 600310.0011 ） 中三核苷酸重复序列的杂合扩增。

评论

杰克逊等人（2012）对 130 名假性软骨发育不全或疑似多发性骨骺发育不良的患者进行了一项为期 7 年的研究（2003-2007），并详细回顾了这些患者与先前报道的患者相比的临床诊断和分子学发现。对于大多数被诊断为 PSACH 的患者，诊断得到证实，并且发现他们在 COMP 基因中有突变（28 名患者中的 27 名）。杰克逊等人（2012）得出的结论是，只要有足够的临床和影像学信息，PSACH 的经典形式诊断起来相对简单。

▼ 病机
------
梅纳德等人（1972）在从假性软骨发育不全患者中分离的软骨细胞的内质网中发现了独特的粗糙表面包涵体。

在 4 名 PSACH 患者的研究中，Stanescu 等人（1982）发现非胶原蛋白在软骨细胞的粗面内质网中积累，而软骨中没有蛋白聚糖。积累的材料被针对蛋白聚糖核心蛋白的抗体染色。作者认为，异常合成或加工的蛋白质核心没有正确转移到高尔基体系统。Byers（1989）将免疫组织化学研究解释为表明假性软骨发育不全细胞中储存的物质可能是蛋白多糖核心蛋白。作者认为，核心蛋白合成或分泌的异常是小鼠突变的缺陷，称为软骨基质缺乏症，符号为 cmd/cmd。Kimata 等人，1981 年），以及鸡的纳米粒（Stirpe 等人，1987 年）。

Maroteaux 等人（1991）指出包涵体是假性软骨发育不全的特征，但不是特异性的，因为在费尔班克型多发性骨骺发育不良中发现了相似但较小的包涵体（参见Stanescu 等，1993）。

马多克斯等人（2000）表明，与野生型相比，COMP 血小板反应蛋白 3 型重复结构域中的突变导致假性软骨发育不全，显着降低了钙结合亲和力，并导致蛋白质构象高度改变。

丁瑟等人（2002）通过在牛原代软骨细胞中表达突变体 COMP，开发了假性软骨发育不全的细胞培养模型。他们表明突变体 COMP 通过细胞内和细胞外的致病途径发挥其有害作用。突变体 COMP 的过度表达导致细胞活力的剂量依赖性降低。突变体 COMP 的分泌显着延迟，可能是由于与内质网中的分子伴侣的长期关联。细胞外基质缺乏有组织的胶原纤维，显示出由突变体 COMP 形成的无定形聚集体。因此，假性软骨发育不全似乎是一种内质网贮积病，很可能是由突变体 COMP 的不当折叠引起的。假性软骨发育不全患者的生长障碍可以用生长板软骨细胞的细胞死亡增加来解释。

▼ 命名法
------
Hall 和 Dorst（1969）最初建议将假性软骨增生性脊椎骨骺发育不良分为 4 种类型，2 种显性（以前称为 I 型和 III 型）和 2 种隐性（以前称为 II 型和 IV 型）。I 型和 II 型被认为比 III 型和 IV 型在表型上更温和（Khungar 等，1993）。然而，随后的报道和遗传阐明表明，该疾病是同质的常染色体显性遗传疾病，几乎完全由 COMP 基因突变引起（Briggs 和 Chapman，2002）。

Hall 和 Dorst（1969） 的常染色体显性 III 型可能是Maroteaux 和 Lamy（1959）在其原始描述中描述的形式，尽管他们提到了假性软骨发育不全的“形式”。

所谓的巴黎命名法（McKusick 和 Scott，1971 年）建议使用“假性软骨发育不良”这一名称。“假性软骨发育不全”已成为最常用的名称。

▼ 历史
------
在患有 PSACH 的家庭中，Hecht 等人（1992）排除了与软骨连接蛋白（HAPLN1; 115435 ） 和 II 型胶原蛋白（COL2A1; 120140 ）基因的联系。

▼ 动物模型
------
上升器等（1980）在小型贵宾犬中发现了假性软骨发育不全，这是一种常染色体隐性遗传疾病。

PSACH 和 EDM1 患者通常患有轻度肌病，其特征是血浆肌酸激酶水平轻度升高、肌纤维大小的变化和/或小的萎缩纤维。皮罗格等人（2010）在带有 T585M 突变的轻度 PSACH 小鼠模型中研究了骨骼肌、肌腱和韧带。T585M 突变小鼠表现出渐进性肌肉无力，与肌纤维数量增加有关，肌束周围和肌腱交界处的中央细胞核。突变体肌腱和韧带中的胶原原纤维直径更厚，并且在循环应变测试中肌腱变得更加松弛。皮罗格等人（2010） 假设 PSACH-MED 中的肌病可能源于潜在的肌腱和韧带病理学，这可能是胶原纤维结构异常的直接结果。

Suleman 等人使用同源重组（2012）生成了一个敲入小鼠模型，该模型携带 COMP 基因（ 600310.0004 ） 中常见的 D469del 突变，该突变在大约三分之一的 PSACH 患者中发现。微阵列分析确定了与氧化应激、细胞周期调节和细胞凋亡有关的基因组的表达变化，与软骨细胞病理学一致。苏莱曼等人（2012）表明，由突变 COMP 的表达引发的一种新形式的软骨细胞应激是 PSACH 发病机制的核心。