史密斯-马吉利综合征

Smith-Magenis 综合征（SMS） 在大多数情况下（90%） 是由染色体 17p11.2 中的 3.7-Mb 间质缺失引起的。该疾病也可能由 RAI1 基因（ 607642 ）中的突变引起，该基因位于 Smith-Magenis 染色体区域内。

另见 Potocki-Lupski 综合征（PTLS; 610883 ），它显示出重叠的临床特征并与 17p11.2 的同一区域的重复有关。

▼ 临床特点
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Patil 和 Bartley（1984）报道了一名 4 岁女孩的染色体 17p11.2 间质缺失。她有智力低下、肌张力减退、语言迟缓、小耳朵、传导性听力损失、内斜视、牙釉质发育不良和突出的前上颌骨。心脏检查正常。

史密斯等人（1986）详细描述了与 9 名无关患者的 17p11.2 间质缺失相关的表型。临床特征包括短头畸形、中面部发育不全、前突、声音嘶哑和言语延迟伴或不伴听力损失、精神运动和生长迟缓以及行为问题。8 名患者存在部分缺失；1 名 17p11.2 带完全缺失的患者面部畸形、腭裂以及心脏、骨骼和泌尿生殖系统的主要异常受到更严重的影响。斯特拉顿等人（1986）描述了另外 6 名患有这种染色体缺失综合征的患者。

格林伯格等人（1991）建议一些 SMS 患者可能患有周围神经病变，因为该疾病是由于 17 号染色体区域缺失所致，该区域是一种 Charcot-Marie-Tooth 病（CMT1A; 118220 ） 映射。然而，他们注意到 CMT1A 患者没有表现出 SMS 的迹象。在 32 个 SMS 案例中，所有不相关且都具有 17p11.2 间质缺失，Greenberg 等人（1991）观察到宽阔平坦的中面部，短头畸形，宽鼻梁，短指，言语延迟和嘶哑低沉的声音。55% 的患者有周围神经病变的迹象，包括深腱反射减弱或消失、pes planus 或 pes cavus、对疼痛的敏感性降低和腿部肌肉质量减少。然而，与 CMT1A 患者不同，SMS 患者的神经传导速度正常。三分之二的患者表现出自毁行为，包括撞头、拔甲癖（拔指甲和脚趾甲）和多栓塞症（将异物插入耳朵）。62% 的患者表现出明显的睡眠障碍症状，如入睡困难、入睡困难和夜间频繁醒来。2 名患者的多超声检查显示没有 REM 睡眠。先前曾报道过与 CMT1A 相关的 REM 睡眠缺失；与 REM 睡眠相关的基因位于 CMT1A 基因座附近的可能性已被提出坦丹等人（1990）。该缺失被确定为 9 名患者的父本和 6 名母本。明显的随机亲本来源表明基因组印记在 SMS 临床表型的表达中没有作用。格林伯格等人（1991）得出结论，SMS 是一种连续基因缺失综合征。

蒙克拉等人（1991）在先前报告的 21 名患者中增加了 3 名患者。20 例中有 10 例描述了听力损失。大多数人有言语迟缓、多动症和行为问题。描述和描绘了颅面变化。

佐里等人（1993）描述了一个患有 del（17）（p12p11.2） 并且表现与 SMS 一致的婴儿。母亲因相同的缺失而镶嵌，有轻微的颅面变化以及短指，与部分表现一致。

格林伯格等人（1996）报告了对 27 名 SMS 患者的多学科临床研究。重要发现包括 94% 的耳鼻喉科异常、85% 的眼睛异常、75% 的睡眠异常（尤其是 REM 睡眠减少）、68% 的听力障碍（大约 65% 的传导性和 35% 的感音神经性）、65% 的脊柱侧弯、脑异常52%（主要是脑室扩大），至少 37% 心脏异常，35% 肾脏异常（特别是集合系统重复），29% 甲状腺素水平低，23% 低免疫球蛋白水平，16% 前臂异常. 测得的智商在 20 到 78 之间，大多数患者在 40 到 54 之间属于中度智力低下范围，尽管一些患者的得分在轻度或临界范围内。格林伯格等人（1996）指出，在评估发育迟缓和/或先天性异常期间，通常通过细胞遗传学分析来确定 SMS 的诊断。然而，在老年个体中，表型足够独特，可以在细胞遗传学确认之前由有经验的临床医生做出诊断。

▼ 其他功能
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近藤等人（1991）评论了 4 名 SMS 患者指尖垫的存在。Fryns（2001）评论了这种疾病患者的手或手臂的特征性紧握。

巴尼科特等人（1996）报道了一名 17p11.2 缺失的 5 岁男孩，除了 Smith-Magenis 综合征的表现外，他还患有虹膜发育不全，其特征是虹膜基质萎缩，虹膜组织隆起覆盖瞳孔，双倍'瞳孔和微角膜。巴尼科特等人（1996）建议可能在 17p11.2 中发现前房发育的基因。

据报道，当夜间服用褪黑激素时，短信患者的睡眠障碍较少。Potocki 等人（2000）与 28 名 SMS 患者的 24 小时睡眠研究相结合，测量了 19 名 SMS 患者的 6-磺基褪黑激素（aMT6s）（褪黑激素的主要肝脏代谢物）的尿排泄量。在研究的 28 名患者中，5 名没有常见的 SMS 缺失。所有患者均表现出明显的睡眠障碍。除了 1 名没有缺失的患者外，其他所有人都观察到了 aMT6s 的昼夜节律异常。所有研究的患者都缺乏 COPS3（ 604665 ）。德莱尔斯奈德等人（2001）记录了 20 名患有 SMS 的儿童的睡眠障碍，其中 8 名的血浆褪黑激素、尿褪黑激素和尿 6-磺基褪黑激素的昼夜节律颠倒。作者认为可能是昼夜节律系统基因的单倍剂量不足造成的。他们表示，对 SMS 患者服用褪黑激素并不一定是必要的，因为分泌激素的量在很大程度上是正常的，但其动力学是不稳定的。

史密斯等人（2002）研究了 49 名 0.6 岁至 17.6 岁（平均 6.9 岁）Smith-Magenis 综合征儿童的空腹血脂谱。将血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的观察值与公布的标准进行比较。平均总胆固醇显着高于儿科标准（P 小于 0.0008）。总体而言，57% 的 Smith-Magenis 综合征受试者的总胆固醇、甘油三酯和/或低密度脂蛋白中至少有 1 个或更多的血脂值高于年龄和性别的第 95 个百分位。只有 16 名受试者（32%） 的所有 3 个变量都在正常范围内。这些值与体重指数无关。

▼ 临床管理
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德莱尔斯奈德等人（2001）用乙酰丁洛尔（一种选择性 β-1-肾上腺素能拮抗剂）治疗了 9 名患有 SMS 的儿童，这种药物在清晨给药。注意到随着注意力的增加、睡眠开始延迟、睡眠时间增加和醒来延迟，不当行为得到显着改善。

▼ 细胞遗传学
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Moncla 等人使用来自 17p 染色体近着丝粒区域的探针（1993）绘制了 Smith-Magenis 综合征患者的 3 个微缺失。使用Southern印迹分析，他们证明所有患者都有标记D17S29和D17S71的缺失。一个断点位于 D17S58 和 D17S29 之间，另一个断点位于 D17S71 的远端。似乎没有涉及印记；一个缺失是父本的，另一个是母本的。蒙克拉等人（1993）建议位于 SMS 和 CMT1A 之间的不稳定区域可能是重排的热点，导致近端 SMS 微缺失和远端 CMT1A 重复。

朱亚尔等人（1995）使用荧光原位杂交证明了 17p11.2 中的缺失，该缺失无法被流式细胞术检测到，并且被细胞遗传学所怀疑。

通过细胞遗传学分析，Park 等人（1998）检测到染色体 17 近端长臂的一段（q11.2-q21.3）在 p11.2 处插入短臂，导致染色体内的从头插入重排，导致染色体明显缺失SMS 临界区，证明了染色体 17p 的 SMS 区域的不稳定性。荧光原位杂交证明插入的片段包括 ERBB2（ 164870 ） 和 RARA（ 180240 ） 基因座，双色杂交将插入定义为直接插入，ERBB2 位于衍生染色体短臂的更近端。FLI1 基因座（ 600362） 和几个标记从 17p 中删除，而 CMT1A 保留在其在稳着丝粒 der（17） 染色体短臂上的直接位置。

▼ 分子遗传学
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谢维拉德等人（1993）描述了一个 5-Mb YAC 重叠群，跨越 CMT1A 重复片段和 4 个 SMS 微缺失的远端部分。他们确定了位于 SMS 关键区域的第一个表达序列：编码小核 RNA U3 的基因（ 180710 ）。

小山等人（1996）将鼠 Llglh 基因（LLGL1; 600966 ）的人类同源物定位到染色体 17p11.2。在 SMS 患者中，代表 LLGL1 的探针未能与 2 个染色体 17 同源物中的 1 个杂交，表明该基因可能在 SMS 的发病机制中起作用。

埃尔西等人（1999）评估了 SGN3（COPS3; 604665 ）单倍体不足的潜在影响，SGN3编码 COP9 信号小体的亚基 3 并对应到 SMS 关键区域的远端部分，在 SMS 患者淋巴母细胞系中。尽管 SMS 患者的 SGN3 单倍体不足，但分析表明 SGN3 蛋白在患者和亲本对照细胞中的水平相同，并且 COP9 信号小体复合物在患者转化的淋巴母细胞系中组装并以正常数量存在。作者得出结论，SGN3 可能在 SMS 方面没有发挥重要作用，尽管不能排除其参与，因为 COP9 信号小体在胚胎发生或分化中的重要性尚不清楚。

卢卡斯等人（2001）创建了 1.5-Mb SMS 临界间隔的连续物理和转录图。在此区间内，他们确定了 13 个已知基因、14 个 EST 和 6 个基因组标记。为了识别可能的候选基因，他们进行了序列分析并确定了对应到 SMS 临界区间的 10 种新型 EST 的组织表达模式。卢卡斯等人（2001）还详细介绍了 6 个 SMS 候选基因，其中 NT5M（ 605292 ） 被认为特别有趣，因为 NT5M 蛋白可能对线粒体中 dTTP 底物池的调节起作用。卢卡斯等人（2001）推测 SMS 的一些特征，包括张力减退、智力低下和行为异常，可能是 dTTP 过多和线粒体缺陷的影响。

斯莱格等人（2003）研究了 3 名具有与 SMS 一致的临床特征但没有通过标准荧光原位杂交技术检测到的 17p11.2 缺失的个体。他们发现 2 名患者在 RAI1 基因（ 607642.0001 , 607642.0002 ） 的一系列 Cs 中缺失单个胞嘧啶。他们将这 2 名患者的临床发现与具有典型缺失、小缺失和 29 bp 缺失的患者进行了比较（ 607642.0003 ）。这得出的结论是 SMS 可能类似于先前描述的微缺失综合征，其中单个基因与大多数特征有关，但其他缺失的基因可能会改变整体表型，例如 Williams 综合征（ 194050）） 和 Angelman 综合征（ 105830 ）。RAI1 的单倍剂量不足可能是造成该综合征的行为、神经、耳鼻喉科和颅面方面的原因，但更多可变特征（例如心脏和肾脏缺陷）可能是由于 17p11.2 区域中其他基因的半合子。

卡明斯基等人（2011）提出了当时最大的拷贝数变异病例对照研究，包括 15,749 个国际细胞基因组阵列病例标准和 10,118 个已发表的对照，重点关注涉及 14 个拷贝数变异区域的反复缺失和重复。与对照相比，病例中有 14 个缺失和 7 个重复明显过多，临床诊断为致病性。在 16 个病例中发现了 17p11.2 缺失，p 值为 0.00045，在 984 个病例中的频率为 1，没有对照。

删除和复制的分子机制

陈等人（1997）确定了 3 个低拷贝数重复的副本，位于 SMS 常见缺失区域内和两侧。他们表明，这个被他们称为 SMS-REP 的重复代表了一个重复的基因簇。他们分离了一个相应的 cDNA 克隆，该克隆从 29 名无关的 SMS 患者中识别出一个新的连接片段，并从一个具有 17p11.2 重复的患者中识别出一个不同大小的连接片段。他们的结果表明，侧翼重复基因簇的同源重组是这种常见微缺失综合征的一种机制。

已知人类基因组不同区域的重复序列之间的重组会引起与许多遗传疾病相关的 DNA 重排（ Lupski, 1998 ）。也许最广泛表征的易于重排的基因组区域是 17p12，它与周围神经病、易患压力性麻痹的遗传性神经病（HNPP；162500 ） 和 CMT1A 相关。24-kb 侧翼重复序列之间的同源重组，称为 CMT1A-REP，导致与 HNPP 相关的 1.5-Mb 缺失，并且相互复制产物与 CMT1A 相关。在 Smith-Magenis 综合征的情况下，超过 90% 的患者在 17p11.2 中携带相同遗传标记的缺失，定义了一个常见的缺失（Potocki 等，2000）。

肖等人（2002）使用直接位于 SMS 常见缺失断点两侧的微卫星标记分析了 14 个 SMS 患者家族和 6 个相同区域重复患者家族的单倍型。数据表明，染色体 17p11.2 的缺失及其相互重复是由通过近端和远端 SMS 重复之间的染色体间和染色体内交换事件发生的非等位基因同源重组（NAHR） 介导的不等减数分裂交叉引起的。似乎没有与常见 SMS 删除和相互重复相关的亲本来源偏见。

毕等人（2003）报告了一个与常见 SMS 删除和相互复制相关的重组热点，dup（17）（p11.2p11.2），证明了 HNPP 和 CMT1A 所证明的交叉事件的互惠性。

肖等人（2004）报告了 2 个大的低拷贝重复（LCR） 内的额外重组热点，它作为非等位基因同源重组的替代底物，导致 17p11.2 的大（约 5 Mb）缺失，其中包括 SMS 区域。

刘等人（2011）组装了 2 个具有相互基因组疾病、缺失相关 SMS 和重复相关 Potocki-Lupski 综合征的患者队列（ 610883 ）。通过评估来自 2 个队列的全谱重排类型，Liu 等人（2011）发现复杂重排（具有超过 1 个断点的那些）在拷贝数增加（17.7%） 中比在拷贝数丢失（2.3%） 中更普遍，这一观察结果支持复制机制在复杂重排中的作用形成。有趣的是，对于非等位基因同源重组介导的复发性重排，Liu 等人（2011）表明交叉频率与侧翼低拷贝重复（LCR） 长度呈正相关，并受 LCR 间距离的负向影响。为了解释这一点，他们提出异位染色体突触的概率随着 LCR 长度的增加而增加，并且异位突触是异位交叉的必要前兆。

在一个 11 岁的女孩中，Adams 等人出生于德系犹太人血统的非近亲父母，其体征和症状与 Smith-Magenis 综合征一致（2014）分析了 RAI1 基因并确定了一个 de novo nonsense 突变（W758X） 的杂合性，他们注意到Vilboux 等人之前曾在 SMS 中报道过这种突变（2011）。此外，患者和她的妹妹都经历了与疾病或禁食相关的多次低血糖和乳酸性酸中毒（PCKDC；261680），被发现是 PCK1 基因错义突变的纯合子（I45T；614168.0001）。杂在GRIN2B基因从头错义突变（E413G）（138252;）也在妹妹，谁表现出严重的神经和发育问题（MRD6检测613970）是来自那些她的大氏族不同。亚当斯等人（2014）得出的结论是，这个家族证明了复杂的医学疾病可以代表多种疾病的同时发生。

▼ 基因型/表型相关性
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纳塔奇等人（2000）报道了一名 17 号染色体短臂缺失的 22 岁女性，她表现出 Smith-Magenis 综合征和 Joubert 综合征的临床表现（JBTS; 213300）。面部异常、短指、严重智力低下和自伤行为归因于 SMS，而小脑蚓部发育不全、肌张力减退、步态失调、发育迟缓和呼吸模式异常表明 JBTS。通过荧光原位杂交分析，YAC 对应到 17p11.2 区域，以及通过新程序生成的位点特异性探针，他们确定缺失包含 4 Mb 间隔。这种缺失与 SMS 端粒边界中常见的缺失不同，并且比通常观察到的更远。该患者中 JBTS 表型的存在和异常 SMS 缺失的检测表明，在 SMS 基因座附近存在 JBTS 基因。尽管在某些家庭中 Joubert 综合征与 9q34.3 相关，

吉里拉詹等人（2005）报道了 4 个人的 SMS 是由 RAI1 基因突变引起的。作者指出，患者的临床特征与 17q11.2 缺失患者的临床特征不同，即普遍没有身材矮小和缺乏内脏异常。所有 4 名患者都有发育迟缓、运动和认知技能降低、颅面和行为异常以及睡眠障碍。癫痫发作，以前认为与 RAI1 突变无关，出现在 1 个个体中。一名 S1808N 突变患者（ 607642.0004） 曾有新生儿黄疸、睡眠障碍和轻度延迟的运动和认知里程碑作为儿童早期的主要特征。他有高度近视，声音大而沙哑，步态蹒跚，扁平足，皮肤干燥。异常行为包括睡眠障碍（婴儿期嗜睡、频繁早醒和白天小睡）、报告的双相发作、头部撞击、发脾气以及攻击性和侵入性行为。他也因为痴迷于采摘他的皮肤而留下了深深的疤痕。14岁时，发育年龄相当于9岁孩子，智商89。1bp缺失男孩（607642.0006）） 有严重的睡眠障碍，头部撞击，偶尔会自残。他毁了他卧室里的玩具和家具。他的智力在 9.5 岁时被评估为 73 的全面智商，85 的语言智商和 65 的行为智商。颅面特征包括短头畸形、中面部发育不全、上唇呈帐篷状和宽阔的方形脸。他的声音也很沙哑。一名 19 岁女性，缺失 19 bp（ 607642.0007） 被注意到作为新生儿有松弛的肌肉张力、上斜的睑裂和中面部发育不全。唐氏综合症最初被诊断出来。在 15 岁时，她的发育年龄为 8 至 10 ，智商为 67。她的面部和行为特征被认为与 SMS 一致。她步态蹒跚，声音响亮而嘶哑，对疼痛的敏感性降低，手指和手短。她还分享了严重的睡眠障碍和皮肤采摘。

埃德尔曼等（2007）回顾性分析了 105 名 SMS 患者的临床特征，其中 95 名（90.5%） 具有 17p11.2 缺失和 10 名（9.5%） 具有 RAI1 突变。具有 RAI1 突变的患者更有可能表现出暴饮暴食、肥胖、多栓塞症、自我拥抱、肌肉痉挛和皮肤干燥。那些有 17p11.2 缺失的人更有可能出现身材矮小、听力损失、耳部感染和心脏缺陷。与男性患者相比，无论基因型如何，女性短信患者更容易出现近视、饮食问题、手脚冰凉和沟通障碍。

吉里拉詹等人（2006）报道了分别携带 17p11.2 缺失或基因间突变的 31 名 SMS 患者的分子和基因型 - 表型分析，并通过 Fisher 精确检验比较了该疾病的 30 个特征特征。31 个个体中有 8 个携带常见的 3.5 Mb 缺失，而 31 个个体中有 10 个携带较小的缺失，2 个个体携带较大的缺失，1 个个体携带非典型的 17p11.2 缺失。10 名非缺失患者在 RAI1 中存在杂合突变。缺失患者和 RAI1 突变患者之间的表型比较表明，30 个 SMS 特征中有 21 个是 RAI1 单倍体不足的结果，而心脏异常、言语和运动延迟、肌张力减退、身材矮小和听力损失与 17p11.1 相关。2 缺失而不是 RAI1 突变（P 小于 0.05）。此外，具有较小缺失的患者表现出与 RAI1 突变相似的特征。吉里拉詹等人（2006）得出的结论是，虽然 RAI1 是负责大多数 SMS 特征的主要基因，但 17p11.2 中的其他基因有助于该综合征的可变特征和整体严重程度。

正如所指出的，RAI1 基因的突变似乎是造成 17p11.2 杂合缺失的主要特征的原因。安德里厄等人（2007）使用比较基因组杂交研究了 30 名 SMS 患者的 DNA。三名患者有大的缺失。3 人中有 2 人患有腭裂，其他任何 SMS 患者都没有发现这种情况。SMS 中与腭裂相关的最小额外删除区域为 1.4 Mb，包含少于 16 个基因，位于 17p12-p11.2。基因表达阵列数据显示，泛素B前体基因（UBB；191339）在人类发育的第四周和第五周的第一鳃弓中显着表达。总之，这些数据支持 UBB 作为孤立性腭裂的候选基因。

▼ 群体遗传学
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大约每 25,000 个新生儿中就有1 个发生 Smith-Magenis 综合征（Juyal 等，1996）。

▼ 动物模型
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沃尔兹等人（2003）通过改造携带缺失 Df（11）17 或重复 Dp（11）17 的染色体重排，构建了 Smith-Magenis 综合征和 dup（17）（p11.2p11.2） 的小鼠模型小鼠染色体 11 上的区域。缺失杂合子的小鼠表现出颅面异常、癫痫发作、肥胖和雄性特异性生育能力降低。重复杂合子的小鼠体重不足，没有表现出颅面异常、癫痫发作或生育能力下降。沃尔兹等人（2003）得出结论，表型差异是由于基因剂量效应。沃尔兹等人（2004）据报道，对于缺失或复制杂合的雄性小鼠分别是低活性或高活性的。此外，雄性 Dup 突变小鼠（而非 Del 突变小鼠）的情境恐惧条件反射受损。昼夜节律研究揭示了 Del 突变小鼠的周期长度差异，但没有 Dup 突变小鼠。沃尔兹等人（2004）得出结论，一些行为异常是基因剂量敏感的，而其他行为异常是携带缺失或重复的小鼠所特有的，可以以性别偏好的方式观察到。

严等人（2004）构建了 3 个具有 590-kb 或 595-kb 缺失的小鼠品系，Df（11）17-1、Df（11）17-2 和 Df（11）17-3。观察到颅面异常和肥胖，但与 Df（11）17 小鼠相比，颅面表型的外显率显着降低。作者提出，Rai1 基因的缺失可能是造成颅面异常和肥胖的原因。

毕等人（2005）在小鼠中产生了一个无效的 Rai1 等位基因。在 Rai1 +/- 小鼠中观察到肥胖和颅面异常，但与 Df（11）17-1 和 Df（11）17 小鼠相比，Rai1 +/- 小鼠中颅面异常的外显率进一步降低。大多数 Rai -/- 小鼠在原肠胚形成和器官形成过程中死亡，幸存者生长迟缓，颅面和中轴骨骼均出现畸形。使用 Rai1 融合构建体，作者表明 Rai1 易位至细胞核并具有反式激活活性。毕等人（2005）得出结论，Rai1 作为转录调节因子发挥作用，可能对胚胎和出生后发育很重要。

沃尔兹等人（2006）产生了具有 Dp（11）17 等位基因和无效 Rai1 等位基因的复合杂合小鼠，从而导致 Rai1 的正常二体基因剂量。正常的 Rai1 剂量挽救了在杂合 Dp（11）17 小鼠中观察到的许多表型，包括体重正常化和行为部分正常化。尽管该地区其他 18 个左右的基因的三体拷贝数发生了改变，但该表型得以挽救。沃尔兹等人（2006）得出结论，Rai1 的重复是导致 Dp（11）17 小鼠体重下降的原因，并且 Rai1 是一种剂量敏感基因，涉及体重控制和复杂的行为反应。

严等人（2007）生成了小鼠模型品系 Df（11）17-4，缺失 1 Mb，大小介于 Df（11）17 小鼠的 2-Mb 缺失和 Df（11）17- 的 590-kb 缺失之间1只老鼠。值得注意的是，在混合遗传背景下，其颅面异常的外显率介于前两个模型之间。他们进一步分析了纯 C57BL/6 背景上的缺失突变和 Rai1 -/+ 等位基因，以控制非连锁修饰基因位点。与混合背景相比，所有菌株的颅面异常的外显率显着增加。具有 Df（11）17 和 Df（11）17-1 缺失的小鼠具有相似的颅面表型外显率，表明外显率可能受缺失大小的影响较小，而 Rai1 -/+ 小鼠的外显率显着低于的缺失菌株。严等人（2007）假设位于 Rai1 周围 590-kb 基因组区间内的潜在跨调节序列或基因是影响颅面外显率的主要修饰遗传元件。此外，他们证实了遗传背景和不同缺失大小对表型的影响。Smith-Magenis 综合征小鼠模型中一种表型外显率的复杂控制为阐明外显率的分子机制提供了工具，并清楚地表明，由染色体缺失引起的无效等位基因与基因失活引起的等位基因可能具有不同的表型后果。