卟啉症

先天性红细胞生成性卟啉症（CEP） 是由染色体 10q26 上尿卟啉原 III 合酶基因（UROS; 606938 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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卟啉症是由血红素合成缺陷引起的疾病，导致卟啉或卟啉前体的积累和排泄增加。它们被归类为红细胞生成性或肝脏性，这取决于酶缺乏是发生在红细胞中还是发生在肝脏中（Gross 等，2000）。

Desnick 和 Astrin（2002）对先天性红细胞生成性卟啉症的发病机制和治疗进行了全面回顾。

先天性红细胞生成性贫血的表型，暗示一名患者被发现有在GATA1基因（突变305371.0010），受影响UROS表达（见XLTT，314050）。

▼ 临床特点
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遗传性卟啉症最引人注目的形式是早期被冈瑟（ Dean, 1972 ）认为是先天性代谢错误的那种。它与 I 系列卟啉的终生过量生产有关，这些卟啉循环并沉积在许多组织中，从儿童时期开始引起光敏性和对皮肤的严重损害。暴露区域的起泡和疤痕可能导致残缺性畸形。多毛症有时很严重。尿卟啉 I 和粪卟啉 I 存在于血浆、红细胞、尿液和粪便中。从婴儿期开始可能会观察到红色尿液，牙齿会被染成红色。脾切除术可能有助于溶血性贫血，这是一种额外的并发症（Meyer 和 Schmid，1978 年）。冈瑟称这种情况为先天性血卟啉症。沃森等人（1958）将其更名为红细胞生成性卟啉症。

诺德曼等人（1990）描述了一个从父母双方那里继承了冈瑟病和粪卟啉症的女婴（ 121300）） 来自她的母亲。在新生儿期，患者出现强烈的黄疸伴肝脾肿大，伴有弥漫性出血和血小板减少症。出生第十天，婴儿出现皮疹，手背上有水泡，尿液呈红色。卟啉症是由尿液、粪便和血液中的高水平卟啉引起的。在接下来的 2 年中，由于溶血需要输血。皮肤光敏性出现起泡、脆弱、面部多毛症和红齿症。躯体和精神发育不良。2 种形式的卟啉症中的每一种都是通过酶学研究确定的。粪卟啉症的生物学特征在生命的最初几天占主导地位。

成人发病形式

戴巴赫等人（1981）描述了一种在成年期发病的轻度先天性红细胞生成性卟啉症。兰克等人（1990）报道了他们所说的成人先天性红细胞生成性卟啉症的第六次报告。观察到血红素治疗的有益效果。墨菲等人（1995）描述了一名在 65 岁时出现先天性红细胞生成性卟啉症的皮肤体征的男性，即在症状性血小板减少症发作 5 年后。对皮质类固醇和免疫球蛋白无反应的持续性血小板减少症需要脾切除术。光敏性、溶血性贫血和脾功能亢进是成人发病的冈瑟病的突出特征，并且在一些病例中记录了血小板减少症。在患者报告的墨菲等人（1995），血小板隔离研究表明脾脏是血小板消耗的主要部位；然而，血小板相关的 IgG 抗体也存在。脾切除术后 4 周，血小板计数上升并稳定，并在 1 年后保持稳定。

▼ 遗传
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先天性红细胞生成性卟啉症是一种常染色体隐性遗传病。大多数其他形式的遗传性卟啉是显性遗传（121300，176000，176100，176200）。急性肝卟啉症显然是隐性的（见125270）。

正如对酶缺乏症所预期的那样，先天性红细胞生成性卟啉症的常染色体隐性遗传被充分证明，有多个同胞病例和父母的血缘关系增加；专性杂合子具有中等水平的尿卟啉原 III 共合成酶活性（Romeo 等，1970）。Nordmann 等人描述的患者（1990）是一个阿尔及利亚女孩，由表亲父母所生。Pollack 和 Rosenthal（1994）描述的患者是表亲父母的后代，表现出器官肿大、溶血性贫血、血小板减少和皮肤水疱。

▼ 诊断
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蔡等人（1987）描述了一种用于诊断杂合子和纯合子的酶学方法。Pollack 和 Rosenthal（1994）通过在 Wood 灯下检查浸透尿液的尿布，说明了对新生儿这种疾病的诊断。患者的尿液和粪便中尿卟啉原 I 和粪卟啉原 I 水平升高（Gross 等，2000）。

产前诊断

尿卟啉原 III 共合成酶在培养的羊膜细胞中表达，因此可以进行产前诊断（Deybach 等，1980）。由于先天性红细胞生成性卟啉症的染色体分配和分子遗传学已经确定，因此可以通过遗传分析进行产前诊断（Lim and Cohen，1999）。

▼ 临床管理
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皮奥梅利等人（1986）表明，通过高水平输血抑制红细胞生成，可以预防这种疾病的症状。随着患者年龄的增长，将血细胞比容保持在所需的 39% 以上的输血需求增加，但脾切除术降低了需求，这表明脾脏是溶血性贫血的一个因素。缓慢输注去铁胺可减轻铁过载。

皮姆斯通等人（1987）回顾了用于这种疾病的各种治疗形式：脾切除术、过度输血和口服吸附剂，如木炭和消胆胺，这些吸附剂与卟啉结合并阻止肠道吸收内源性卟啉排泄到肠腔中。在一个五十多岁的男人身上，Pimstone 等人（1987）发现木炭比消胆胺更有效，木炭治疗 9 个月可降低血浆和皮肤中的卟啉水平，并导致临床完全缓解。该患者及其 7 个孩子的红细胞尿卟啉原脱羧酶活性低于正常值的测量值以及尿、粪便和血浆卟啉分析表明家族性迟发性皮肤卟啉症的典型特征（ 176100））。他们得出结论，他们的患者患有与Eriksen 和 Eriksen（1977）所描述的相似的非典型先天性红细胞生成性卟啉症。作者指出，木炭疗法对除此形式以外的皮肤光卟啉症以及逆转原卟啉性肝病患者的肝脏病变的有用性仍有待探索。长期摄入木炭的微妙并发症，如营养吸收不良或木炭的全身吸收，需要进一步评估。

特斯坎等人（1998）指出，3 名 CEP 患者进行了同种异体骨髓移植（BMT）。他们证明了在患有 CEP 的严重受影响、依赖输血的 18 个月大女性中进行 BMT 的长期生化和临床有效性。BMT 术后三年，受者的血红蛋白正常，尿中尿卟啉排泄显着减少，尽管无限制地暴露在阳光下，但没有皮肤病变。该患者是新型 UROS 错义突变 G188R（ 606938.0010 ） 的同源基因，该突变在大肠杆菌中的表达低于该酶平均正常活性的 5%，与她的输血依赖性一致。特斯坎等人（1998）强调，因为 CEP 的临床严重程度是高度可变的，从非免疫性胎儿水肿到较轻的、仅具有皮肤病变的晚发形式，对新诊断的婴儿进行基因分型以选择严重受影响的患者进行 BMT 是很重要的。BMT 在他们的患者中的长期有效性为未来在严重受影响的患者中进行造血干细胞基因治疗提供了基本原理。

▼ 病机
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外周血（Levin，1968；Romeo and Levin，1969）和培养的成纤维细胞（Romeo 等，1970）中证实了尿卟啉原 III 共合成酶缺乏。卡帕斯等人（1983）指出 CEP 中溶血性贫血的机制知之甚少；它显然会导致过度的红细胞生成，从而造成恶性循环。Petry 是 Gunther 和 Hans Fischer 研究的著名 CEP 患者（由Kappas 等人拍摄，1983 年），被认为死于恶性贫血和脾肿大，但据说公布的尸检结果更能暗示溶血性贫血。

▼ 分子遗传学
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在患有 Gunther 病的患者中，Deybach 等人（1990）和Warner 等人（1990）在尿卟啉原 III 合酶基因（ 606938.0001 ） 的密码子 73 中发现了突变。徐等人（1996）指出 UROS 基因中的 17 个突变已被报告为 CEP 的基础：11 个错义、1 个无义、2 个 mRNA 剪接缺陷、1 个缺失和 2 个编码区插入。

▼ 群体遗传学
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先天性红细胞生成性卟啉症极为罕见；到 1997 年为止，已经报告了大约 130 例（Fritsch 等，1997）。

▼ 动物模型
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已经在几种动物物种中描述了一种类似的疾病。描绘得最好的动物模型是牛，其中常染色体隐性遗传得到了很好的证明（Watson 等，1958；Levin，1968），但据说先天性红细胞生成性卟啉症在猪和猫中占优势（Glenn 等，1968）。 ，1968 年）。

所有狐狸松鼠（Sciurus niger） 都表现出类似于人类先天性红细胞生成卟啉症的物种特征（Levin and Flyger（ 1971 , 1973 ））。Flyger 和 Levin（1977）指出，这似乎是唯一具有这种特征的哺乳动物物种，除非是一种罕见的病理状况。然而，狐狸松鼠的病情既没有皮肤损伤也没有溶血性贫血。

主教等（2006）在 Uros 基因中产生了 3 个错义突变的敲入小鼠。除了那些自发重组等位基因纯合子的小鼠外，所有 3 种突变的纯合子小鼠都是胎儿致死的。重组等位基因纯合的小鼠在红细胞中具有 20% 的野生型 URO 合酶活性，显然足以维持胎儿的发育和存活。小鼠在红细胞、骨骼、组织和排泄物中显示出显着的卟啉 I 异构体积累，并有荧光性红细胞增多症、溶血性贫血伴网织红细胞增多症和髓外红细胞生成，尤其是特征性的光诱导皮肤受累。这些小鼠提供了对为什么先天性红细胞生成性卟啉症是一种红系卟啉症的见解，并且应该有助于疾病发病机制和治疗努力的研究。

罗伯特-理查德等人（2008）研究了基因治疗在先天性红细胞生成性卟啉症小鼠模型中的可行性。慢病毒介导的人类 UROS cDNA 向来自小鼠模型 Uros（mut248） 的造血干细胞（HSC） 的转移导致了该疾病的完整和长期的酶促、代谢和表型校正，受校正的生存优势的青睐红细胞。结果证明了这种 CEP 小鼠模型在中等转导水平上的治愈，从而提供了通过移植转基因造血干细胞来治疗这种疾病的基因治疗概念的证据。