脑下颌综合征

有证据表明脑肋下颌综合征（CCMS） 是由染色体 20p13 上SNRPB 基因（ 182282 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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脑肋下颌综合征（CCMS）的主要特征是严重的小颌畸形、肋骨缺损和智力低下。已经报道了一系列肋骨间隙缺陷，范围从几个背侧肋骨段到完全没有骨化。迄今为止，在报告的 65 例病例中，约有一半存在脑部受累，包括智力低下、小头畸形和组织学异常。该疾病的常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传形式均已被描述（Zeevaert 等，2009）。

有关脑肋下颌样综合征，请参见 CDG2G（ 611209 ）。

▼ 临床特点
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在一个女性和 2 个男性同胞中，McNicholl 等人（1970）描述了一种智力低下、腭部缺陷（短硬腭中央孔、软腭缺失、悬雍垂缺失）、小颌畸形、舌下垂和严重的肋椎异常的综合征。一个人的吠叫声提示气管软骨异常，如Smith 等人的案例（1966）有其他相似之处。

在McNicholl 等人报道的家庭中（1970），第一个受影响的孩子出生时，正常的父亲和母亲分别为 40 岁和 33 岁。这种情况也被指定为“小颌骨肋间隙缺陷”（Miller et al., 1972）。“缝隙”出现在肋骨的后部，可能导致“连枷胸”。

西尔弗曼等人（1980）对 22 个案例进行了广泛的审查。他们指出，家族性病例似乎不寻常，并表示“自 1963 年以来，某些致畸剂可能在病例聚集中发挥了作用……”腭裂和舌下垂常导致新生儿呼吸窘迫。宫内和出生后发育迟缓很常见。X线照相术显示受累肋骨后部缺损是诊断的必要条件。

勒罗伊等人（1981）提供了显性遗传的第一个证据；一位母亲和她的儿子和女儿（来自不同的父亲）受到影响。3例患者智力正常，但言语不清。作者认为精神缺陷可能不是 CCMS 固有的，而是新生儿呼吸窘迫的常见后果。

Schroer 和 Meyer（1985）报道了一个 15 岁女孩的孤立病例。亨内卡姆等人（1985）报道了 2 名同样患有脊柱裂的受影响兄弟。

特劳特曼等人（1985）报道了Silverman 等人报道的患者同胞中的 CCMS（1980）。这一观察结果支持常染色体隐性遗传。

Drossou-Agakidou 等（1991）描述了具有 CCMS 的 2 组异卵双胞胎的同胞关系。所有 4 人都有 Pierre-Robin 异常和肋骨发育不良。有 2 名围产期窒息患者明显有脑受累。

普洛茨等人（1996）在男性中描述了另外 2 例这种综合征的散发病例，其中一个在 12 小时时死亡，另一个在 10 个月时死亡。对先前报告的 48 例病例的详细审查表明，呼吸窘迫、后肋骨间隙和小颌骨实际上是持续的表现。47 例病例中有 28 例为男性。大约三分之二的患者有腭裂和舌下垂。28 例中有 11 例发现小头畸形。心脏和肾脏的缺陷并不常见。

梅洛布等人（1987）描述了受影响的父亲和女儿。女儿的产前诊断是通过超声检查做出的。最突出的超声标志是肋骨的不寻常形状，非常短且有缺陷。通过胎儿下颌骨和头部的超声检查可以在子宫内确认诊断。

Hennekam 和 Goldschmeding（1998）描述了一个完全没有肋骨骨化、极度小颌畸形、没有外耳道和内耳以及上肢活动能力减弱的新生儿。他们认为这代表了 CCM 综合征异常严重的表现。Myogenic factor-5（MYF5; 159990 ）, goosecoid（GSC; 138890 ）, 和 CBFA1（RUNX2; 600211 ） 作为候选基因被讨论为候选基因，基于它们在骨形成中的作用和基因敲除小鼠的表型。

柯克等人（1999）描述了一个家庭，其中 2 名同胞在产前超声检查中明显没有肋骨和严重的小颌畸形。分别在妊娠 19 周和 12 周时终止妊娠。尸检时，第一个胎儿显示严重的小颌畸形，软腭 U 形缺损，明显的颈后水肿，嗅球消失，筛板和肋骨异常。肋骨由前面的软骨组成，只有少量的纤维组织存在于侧面和后面。第二个胎儿在妊娠 12 周时出现无颌，软腭有一个大的 U 形缺损。有中度的颈后水肿。肋骨未骨化，软骨有间隙，后部和侧面存在原始间充质。这些发现与严重形式的脑肋下颌综合征一致。两种情况下的早期胎儿组织病理学表明，脑肋下颌综合征的特征性“肋骨间隙”可能发展的可能机制，有证据表明参与肋骨软骨形成调节的基因功能异常。

James 和 Aftimos（2003）报道了一个婴儿和她的父亲具有典型的 CCMS 特征。孩子在产前超声检查中被诊断出来，并被发现有先前未报告的脐膨出的产前发现。James 和 Aftimos（2003）回顾了 28 例家族性 CCMS，并确定根据临床表现无法区分常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传的家族。

图利等人（2016）列出了 16 名 CCMS 患者的临床和放射学结果，其中 8 名以前曾报道过，其中 6 名由Lynch 等人报道（2014） , 1 由Watson 等人撰写（2014）和 1 由Ramaswamy 等人撰写（2016）. 严重的小颌畸形和有间隙的肋骨数量减少是一致的发现。腭裂、喂养困难、呼吸窘迫、气管切开术要求和脊柱侧弯很常见。观察到其他畸形，如马蹄肾、尿道下裂和室间隔心脏缺陷。少数患者存在小头畸形和明显的发育迟缓。主要的放射学发现包括胸腔狭窄、多处后肋间隙和肋横突关节异常。2 名患者的新发现是来自舌骨的双侧副听小骨。

▼ 分子遗传学
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Lynch 等人在 10 个不相关的家族中使用全外显子组和 Sanger 测序的组合与 CCMS（2014）在 10 个先证者中的 9 个中鉴定了 SNRPB 基因中 6 个不同调节突变的杂合性（参见，例如，182282.0001 - 182282.0004）。所有患者均有小颌骨和后肋骨间隙。作者指出，尽管智力障碍被报告为 CCMS 的一个共同特征，但在该队列中并不普遍：提供此信息的 14 名患者中有 2 名患有轻度学习障碍，据报道另一名患者患有轻度神经认知延迟. 一名患有“经典 CCMS”的患者在 SNRPB 基因的编码区和 UTR 中的序列或拷贝数变异呈阴性。

在 5 名不相关的法国 CCMS 患者中，他们的 NABP1（OBFC2A；612103）和 NABP2（OBFC2B；612104）基因突变为阴性，Bacrot等人（2015）鉴定了 SNRPB 基因中4 个错义突变（参见，例如，182282.0001和182282.0002）和 1 个剪接位点突变（182282.0004）的杂合性。所有患者均有 Pierre-Robin 序列和后肋骨间隙，但无智力障碍。

图利等人（2016）研究了 16 名 CCMS 患者，其中 8 名先前报告过（Lynch 等人，2014 年；Watson 等人，2014 年；Ramaswamy 等人，2016 年）。在 9 名可获得 DNA 且之前未报告过突变的患者中，有 8 名发现了 SNRPB 突变；这些患者中有 7 名的突变先前已被描述过（参见，例如，182282.0001和182282.0002）。作者得出结论，在绝大多数情况下，CCMS 是由特定的 SNRPB 突变引起的。

排除研究

在一名具有 CCMS 特征的台湾男性婴儿中，非近亲父母的后代，Su 等人（2010）筛选了Hennekam 和 Goldschmeding（1998）（MYF5、GSC 和 RUNX2）鉴定的 3 个候选基因，以及 TCOF1（ 606847 ） 基因的突变。4个基因的编码外显子或剪接位点均未发现突变。