谢尔登霍尔综合征

有证据表明 2A 型远端关节弯曲症（DA2A） 是由染色体 17p13 上MYH3 基因（ 160720 ）的杂合突变引起的。

该基因的突变也可导致远侧关节弯曲2B型（DA2B; 601680），也被称为谢尔登霍尔综合征。

▼ 说明
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Freeman-Sheldon 综合征（FSS） 或 DA2A 在表型上与 DA1 相似。除了手脚挛缩外，FSS 的特征还包括口咽部异常、脊柱侧弯和独特的面部特征，包括非常小的口腔孔（出生时直径通常只有几毫米）、皱巴巴的嘴唇和 H 形下巴的酒窝；因此，FSS被称为“吹口哨综合症”。DA1 和 FSS 的肢体表型可能非常相似，以至于它们只能通过面部形态的差异来区分（Bamshad 等人的总结，2009 年）。

有关远端关节弯曲的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 DA1（ 108120 ）。

▼ 临床特点
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在Freeman 和 Sheldon（1938）首次描述的颅腕骨营养不良症中，某些骨骼畸形与面部特征有关。主要的骨骼畸形包括尺骨偏斜、马蹄内翻畸形和头颅前颅窝底的异常 X 线表现。面部特征包括深陷的眼睛有远距，人中长度增加，鼻子和鼻孔小，嘴巴小。Rintala（1968）描述了一个案例。他只接受了弗里曼和谢尔顿（1938）和奥托（1953）的案例作为“正品”。陡峭的大脑前窝在他的病人身上引人注目。他还在他和其他患者身上指出了垂直的“下颌皮肤皱褶”。在手部畸形遗传因素的研究中，Temtamy 和 McKusick（1978）注意到这种综合征在 3 个不同家族的 2 代中发生。

Jacquemain（1966）描述了手的先天性风车叶片位置：双侧尺骨偏斜和掌指关节处第 2-5 指挛缩，拇指内收。畸形类似于类风湿性关节炎。马蹄足也在场。4 代中有 7 名患者受到影响。文献中的 23 例病例中有 14 例为家族性病例，且病例为父传子传代。该缺陷被认为与掌筋膜有关。

瓦内克等人（1986）提出的证据表明 FSS 应被视为肌病性关节弯曲的一种形式。Weinstein 和 Gorlin（1969）给出了完整的临床描述，并提到了 Fraser 对受影响父亲和女儿的观察（个人交流）。他们还建议“发育不良”比“营养不良”更合适。切尔文卡等人（1969）提供了测量儿童口腔连合间距离的正常标准。弗雷泽等人（1970）报道了父子综合征；他们案件的戏剧性照片已经发表（Gellis 等人，1970 年）。

Aalam 和 Kuhhirt（1972）充分记录了常染色体显性遗传。Jorgenson（1974）报道了 2 个符合常染色体显性遗传和外显率降低的家族。Wettstein 等人报告的一些受影响的家庭成员存在严重的脊柱侧弯（1980）。霍尔等人（1982）审查了已发表的案例。马拉索维奇等人（1989）描述了受影响的母亲和女儿，他们分别被观察了 30 年和 17 年。

赞皮诺等人（1996）描述了一个男孩的吹口哨脸综合征的散发病例，他也有严重的高渗、吞咽问题以及小脑和脑干萎缩。作者认为原发性脑异常可以解释该综合征的许多表现。他们指出，由于临床表现范围广泛，谈论 Freeman-Sheldon 谱而不是综合征可能更合适。

大山等人（1997）描述了对 Freeman-Sheldon 综合征患者 10 年的护理。在积极正畸治疗之前，每天用扩口器治疗小口 2 至 3 小时。由于嘴的张开有限，因此需要在上下颌的每个象限中进行单独的印模。正畸治疗改善了患者的 II 级错牙合，伴随着拥挤和深咬合。上颚高度弓形，舌小，右上第二前磨牙和下切牙2颗先天性缺失，下牙弓拥挤。

托德米尔等人（1999）描述了一个有吹口哨脸表型但没有肢体异常的孩子。患者出生于正常的非血缘父母。似乎以前没有报道过没有肢体异常的吹口哨脸综合征。然而，Gorlin（2000）指出这种情况已经被Walbaum 等人报道过（1973）以及Patel 和 Mahmud（1983）。

列夫等人（2000）描述了一个由非血缘的摩洛哥犹太父母所生的孩子，他们有吹口哨的脸、小颌畸形、睑裂、发育迟缓、远端关节弯曲、肌张力减退和严重的智力低下。MRI 扫描显示 3 岁时出现全身性脑、小脑和脑干萎缩，6 个月时未出现。列夫等人（2000）提出有几种不同的综合征伴有吹口哨和关节挛缩：一种常染色体显性遗传，没有神经系统受累，另一种是隐性遗传，伴有不同程度的中枢神经系统受累。

Mueller 和 Meyer（2005）报道了一名 5 岁土耳其男孩，除了 Freeman-Sheldon 综合征的典型特征外，还患有双侧青少年青光眼。

史蒂文森等人（2006）分析了一系列初步诊断为 FSS 的 73 个人；只有 32 例（约 40%）符合经典 FSS 的诊断标准。除了挛缩，这 32 例患者的共同特征包括严重脊柱侧弯（85%）、斜视（42%） 和听力损失（30%）。大多数婴儿需要通过鼻胃管（45%） 或胃造口管（17%） 进行补充喂养。儿童的平均步行年龄为 19 个月，但大约 80% 需要行走辅助设备。每个孩子平均接受大约 10 次手术，据报道有 50% 的个体出现麻醉和/或手术并发症，包括恶性高热和高热。一切都在认知上正常。3 例母亲存在经典 FSS，4 例父亲存在经典 FSS。在 41 个非 FSS 病例中，诊断包括 DA2B、601680 ） 38 例，多发性翼状胬肉综合征（ 265000 ） 1 例，未知 2 例。与经典 FSS 患者相比，DA2B 患者的口腔开口较大，下巴没有 H 形凹陷。

塔杰沙吉等人（2008）报道了一个 4 岁男孩，通过基因分析证实了散发性 DA2A（ 160720.0003 ）。患者上睑下垂，身材非常矮小，嘴巴缩小，近端和远端关节挛缩。肌肉活检显示没有 MYH3 表达，与正常发育下调一致。塔杰沙吉等人（2008）得出结论，与 MYH3 突变相关的远端关节弯曲可能在胎儿发育过程中引起严重的肌病，导致先天性关节挛缩，残余肌肉缺陷表现为出生后胚胎肌球蛋白下调后的肌病。

▼ 分子遗传学
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托德米尔等人（2006）筛选了 28 个 FSS 先证者（7 个家族性和 21 个散发性）编码肌球蛋白重链的基因突变。他们在 28 例 FSS 病例中的 26 例中发现了 MYH3 基因突变，其中 12 例具有 R672H（ 160720.0001 ） 突变，8 例具有 R672C（ 160720.0002 ） 突变，3 例具有不涉及 arg672 和 T17I 的从头错义突变，以及（ 160720.0003 ） 突变也在 2 名 DA2B 患者中发现。

Ng 等人使用 Freeman-Sheldon 综合征作为概念证明（2009）表明，孟德尔疾病的候选基因可以通过对少数无关的受影响个体的外显子组测序来识别。根据这 4 名患者，他们能够将 MYH3 基因鉴定为唯一的候选基因。对于 3 个受影响的个体，他们将候选基因缩小到 2 个可能的基因。Ng 等人的结果（2009）建议外显子组的靶向捕获和大规模并行测序将成为识别罕见孟德尔疾病遗传原因的有力工具。

▼ 基因型/表型相关性
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贝克等人（2014）分析了 46 名 DA2A 先证者的基因型/表型相关性，包括Toydemir 等人先前报道的 30 个家族（2006）。在 43 个家族中发现了 MYH3 突变，其中 39 个（91%） 具有 3 个复发突变中的 1 个：T178I（ 160720.0003 ）、R672C（ 160720.0002 ） 和 R672H（ 160720.0001）。根据作者的表型特征评分系统，总体严重程度因基因型而异（p = 0.0055），其中 T178I 最严重，R672C 最轻。注意到患有 T178I 的个体有更严重的足部和面部挛缩以及通常是先天性的脊柱侧弯。T178I 突变仅在单纯性病例中发现，R672C 突变主要在家族性病例中发现。

▼ 命名法
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巴姆沙德等人（1996）建议 FSS 应该被认为是远端关节弯曲的一种形式，并指出它与远端关节弯曲 1 型的关系最密切。 DA1 和 FSS 的个体可能具有如此相似的肢体表型，以至于只能通过面部形态的差异来区分. 已经报告了不同个体被诊断为 DA1 或 FSS 的家庭（Klemp 和 Hall，1995）。巴姆沙德等人（1996）提出了远端关节姿势的修订和扩展分类，并将 Freeman-Sheldon 综合征称为 DA2（后来的 DA2A）。

DA2A 不同于 DAIIA（ 114300 ），后者也称为戈登综合征。