局灶性真皮发育不全

有证据表明局灶性真皮发育不全是由染色体 Xp11 上PORCN 基因（ 300651 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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局灶性真皮发育不全作为 X 连锁显性遗传，在男性中具有宫内致死率。特征包括皮肤的萎缩和线性色素沉着，脂肪通过皮肤缺损突出，以及粘膜或皮肤的多发性乳头状瘤。此外，指趾异常包括并指畸形、多指畸形、弯曲畸形和缺失畸形。除唇乳头状瘤外，口腔异常还包括发育不全的牙齿。在某些情况下也存在眼部异常（虹膜和脉络膜缺损、斜视、小眼症）。一些患者会出现精神发育迟滞。横纹骨可能是一个几乎不变的特征（Larregue 和 Duterque，1975 年；Happle 和 Lenz，1977 年）。

2013年Goltz综合征国际研究研讨会报告发表在《美国医学遗传学杂志》上；报告的作者和主题在Fete 和 Fete（2016）的介绍中列出。

▼ 临床特点
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戈尔茨等人（1962）报道了 3 名女性患有一种她们称之为局灶性真皮发育不全的疾病。他们将缺陷描述为皮肤变薄的先天性线性区域和呈黄色丘疹形式的脂肪组织突出。他们确定了 2 名类似的先前报道的女性患者。一些患者的其他特征包括腭裂、并指、多指、指甲和牙齿畸形、眼部异常和头发稀疏。

Wodniansky（1957）报道的一位女性患者的母亲有皮肤变化，一位姐妹的第三和第四指和脚趾有双侧并指。Warburg（1970）在 FDH 患者中观察到双侧虹膜缺损和晶状体异位的小眼球。Ferguson-Smith（1981）观察到一个典型的受累患者，他的特征是虹膜缺损。

戈尔茨（1992）回顾了以他的名字命名的疾病。据报道，出生时皮肤完全没有区域的患者。已在 FDH 患者中描述了眼睛附近的大汗腺异常和水囊肿。纤维血管乳头状瘤，特别是在会阴、外阴和肛周区域，被误认为是疣，并引发了有关性活动或性虐待的问题。它们可能会变得很大，它们的表面可能会被侵蚀，并且可能会发生出血。已经描述了 1 例需要气管切开术的喉乳头状瘤和与狭窄相关的食管乳头状瘤。长骨的纵向条纹，跨越骨骺（纹状骨病），是一个常见的发现。裂手与并指和无射线的结合，即所谓的龙虾爪手，已被公认为 FDH 的显着特征。类似的畸形可能会影响足部。尽管“局灶性真皮发育不全”并未描述该疾病的所有多变表现，但很难设计一个更好的名称，并且在许多遗传和其他临床疾病的情况下，该部位的名称被用作全称。

Buchner 和 Itin（1992）描述了一名 68 岁男性的典型 FDH。从出生起，他的右手无名指和无名指之间就有完全并指畸形。除了皮肤上的发现，Buchner 和 Itin（1992）指出“其余体格检查的结果并不显着”。没有描述与 Klinefelter 综合征一致的特征，也没有进行核型分析。

兰达等人（1993）描述了一个不寻常的患者，他在 39 岁时首次被诊断为 FDH。她在 Blaschko 线后出现萎缩性红斑和色素沉着的线状条纹，其中一些呈网状或筛状排列。由脂肪突出引起的黄色软结节主要在皮肤皱襞处可见。该患者有多处骨骼异常，包括长骨的纵向条纹（纹状骨病）。身体左侧普遍不发达，左侧皮肤比右侧出现更广泛的变化。左侧虹膜缺损，左侧晶状体半脱位，双侧晶状体混浊。并指影响右手的第二和第三个手指以及左脚的第一和第二个脚趾。

Wellenreuther 等人（1994）报道了一名 40 岁女性的病例，她被认为患有典型的 Goltz 综合征，只是没有观察到脂肪组织的突出。其他人则认为这种疝气不是这种疾病的必要特征。患者还患有溃疡性结肠炎和闭塞性胆管炎，与皮肤病的关系未知。

Lueder 和 Steiner（1995）在一个 14 岁的黑人女孩和她的母亲身上发现了FDH 和并指的皮肤表现，在双侧发现了几个离散的血管化外周上皮下角膜混浊，没有其他眼部异常。他们将这些角膜病变解释为 FDH 的不寻常表现。

尔文等人（1996）报道了一个具有典型的 FDH 皮肤、眼部和骨骼表现的儿童，他还有耳前窦、脐膨出、十二指肠闭锁、纵隔右位、动脉导管未闭（见607411）、食管反流和肾积水。X 失活模式在先证者中明显偏斜，但在她母亲中是随机的。

贝洛斯塔等人（1996）报道了一个有 3 代受影响女性的家庭。祖母，72 ，具有典型的 FDH 表现，包括腿部多发性毛细血管扩张、线状色素沉着斑、皮肤萎缩伴皮下组织局灶性突出、指甲营养不良、右腿和手臂红斑病变以及大的乳头状瘤。舌头。X 光检查显示纹状体骨病、脊柱侧弯和一些食管乳头状瘤。核型分析显示 5% 的中期染色体异常。该谱系与雄性致死率的 X 连锁显性遗传一致。

Gorlin（1998）指出在这种疾病中会发生骨巨细胞瘤。

Traupe（1999）在一位患有 FDH 的女性身上展示了 Blaschko 的线条，暗示了电离化的视觉后果。

帕特尔等人（1997）报道了一个异常严重的胎儿 FDH 表现，具有典型的手脚缺陷、无眼症、完全异常肺静脉回流和膈疝，但皮肤缺陷极小。韩等人（2000）描述了一名 36 周胎龄的女婴，除了 FDH 的特征性外部异常外，还有心血管和其他致命的内部异常。内部异常包括动脉干II型伴发育不良肺动脉干源、心室间隔缺损、肺和肺静脉严重发育不良、大量膈疝和右肾缺如。婴儿表现出斜面裂。

汉考克等人（2002）描述了一个女孩在 8 个月大时被诊断出患有严重的 Goltz 综合征，当时注意到脂肪疝或脂肪乳头瘤。这个孩子出生时被认为与Van Allen 和 Myhre（1991）描述的孩子有相同的情况，尽管后者患有心外翻并在新生儿期死亡。汉考克等人报道的孩子（2002）有宫内发育迟缓、双侧裂足裂手畸形、广泛的、皮肤覆盖的脐周腹壁疝、先天性皮肤发育不全和大疱、小眼和虹膜、视网膜和视神经缺损区双侧神经。在 Xp22 区域未发现染色体缺失。汉考克等人（2002）表明Van Allen 和 Myhre（1991）描述的孩子也患有严重的戈尔茨综合征。

戈贾尼等人（1999）描述了一名患有 FDH 的 14 岁女孩，她患有下咽部和喉部广泛的乳头状瘤病。这些肿块通过内窥镜激光治疗基本切除。残留的乳头状瘤留在声门下空间，但避免了气管切开术。随后完全临床康复。组织学检查未显示作为病原体的人乳头瘤病毒的形态学迹象。

罗迪尼等人（2006）报道了一名患有严重 Goltz 综合征的新生儿，伴有非典型和广泛的面部裂隙。口腔异常包括牙齿发育不全、唇乳头状瘤和涉及上颌骨、口腔、鼻腔和眼部结构的右侧复杂面部裂隙。

马斯等人（2009）描述了 17 名 Goltz-Gorlin 综合征患者的临床和分子特征。13 名经典受累女性的 PORCN 基因发生突变，其中包括 2 名患有生殖系嵌合体的姐妹。在一名男性患者中，除了相对轻微的四肢异常外，在典型的受累男性患者中，在来自受累和未受累区域的成纤维细胞样本中发现了突变，未受累的成纤维细胞突变位点的信号强度较低，表明存在体细胞嵌合现象。在其余 3 名女性患者中未发现突变，她们受到轻度影响，特征仅限于 Blaschko 线后的局灶性真皮发育不全和色素沉着过度。两名突变阳性女性分别有 1 个和 2 个女性胎儿，其表型类似于肢体 - 体壁复合体（217100 ） 或 Cantrell 的五部曲（见313850 ）。马斯等人（2009）提出，一些携带后一种诊断的病例实际上可能会严重影响患有 Goltz-Gorlin 综合征的胎儿。

格纳米等人（2010）报道了一名患有局灶性真皮发育不全的男婴，他的头皮顶点也有大面积的先天性皮肤发育不全（ACC; 107600 ），通过缺损可以看到大脑结构。他有皮肤萎缩，右腿色素沉着过度，右脚第一脚趾发育不全，左脚第五脚趾缺失，双指完整组织并趾融合。放射学检查显示下颌骨发育不全，左侧第一和第二跖骨缺失，右侧第一跖骨缺失，股骨和胫骨营养不良，骨干变平。由于神经系统并发症，该患者在 23 天时死亡。格纳米等人（2010） 回顾了之前报告的 18 例 FDH 病例，并指出这是第一例与先天性皮肤发育不全相关的病例。

斯米吉尔等人（2011）报道了一个 PORCN 基因无义突变的女婴，她的发现符合 Goltz-Gorlin 综合征，包括头发稀疏、临床无眼症、裂开、鼻裂、双唇不规则朱红色、不对称肢体畸形、尾附属器、线性再生障碍性皮肤缺损和单侧听力损失，以及 Cantrell 五联症，包括胸骨下部缺如、前膈疝、心外翻和脐膨出。斯米吉尔等人（2011）指出，这是第三位报告有这种特征组合的患者。

▼ 遗传
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90% 的 FDH 患者是女性，在 PORCN 基因中有杂合或镶嵌突变。男性（马赛克突变）占受影响个体的 10%；杂合的非镶嵌突变被认为对男性是致命的。大约 5% 的受影响女性从父母那里继承了基因缺陷；95% 的受影响女性有新的突变（Deidrick 等人的总结，2016 年）。

戈尔茨等人（1962）指出，他们所有的 5 个病例都是女性，这种疾病仅发生在女性祖先和其他亲属中，并且这些家庭中经常流产。它们影响了 1 个家族的 4 代和另一个家族的 2 代的雌性。

Toro-Sola 等人（1975）报道了他们声称的第八例男性病例。从对已发表病例的回顾中，他们得出结论，多因素遗传是可能的。

Wettke-Schafer 和 Kantner（1983）指出 FDH 作为 X 连锁显性致死性在半合子雄性中的遗传未被证实。据报道，至少有 2 例父女遗传（Larregue 和 Duterque，1975；Burgdorf 等，1981）。在对 FDH 的评论中，Temple 等人（1990）建议男性的疾病可能是半染色单体突变的结果。如果突变在发育中的胚胎中发生得足够早，性腺也会受到影响，这可能解释了父女遗传的报道。根据这一假设，报告的受影响男性一直是其家庭中第一个受影响的人。

Gorski（1991）在父亲和女儿身上观察到 FDH。通过将 HPRT 缺陷的啮齿动物成纤维细胞与患者皮肤成纤维细胞或外周血白细胞融合构建的体细胞杂交体的研究表明，虽然由皮肤成纤维细胞构建的杂交体含有从患者父母任一方遗传的活性 X 染色体，但由白细胞构建的杂交体显示出X 失活的倾斜模式；11 个杂种中的 11 个包含活跃的母体 X 染色体（p = 0.001）。这些发现被解释为表明 FDH 与符合 X 连锁遗传的非随机 X 失活相关，并且患者的父亲是突变 FDH 等位基因的嵌合体。

▼ 细胞遗传学
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弗里德曼等人（1988）描述了一个 FDH 儿童，他发现 X 染色体短臂末端缺失，断点在 Xp22.31。他们认为这是基因的位置。祖法迪等人（1989）观察到一个儿童的某些 FDH 表现与 9q32-qter 的缺失有关。他们质疑 FDH 是否实际上可能是常染色体的，而不是 X 连锁的，或者是否可能存在常染色体形式。

成见等人（1992）描述了 2 名不相关的女孩在 X 染色体短臂末端部分缺失。他们的特征被解释为结合了 Goltz 和 Aicardi 综合征的特征。从这和类似病例的临床和细胞遗传学结果来看，Naritomi 等人（1992）得出的结论是，这些可能是 Xp22.31 区域中的连续基因综合征（或者，由彼此靠近的不同基因中的突变引起）。Gorlin（1998）指出Naritomi 等人描述的情况（1992）是“明显的 MIDAS 综合征”（MLS; 309801 ），已对应到 Xp22.31。

王等人（2007） 将FDH 女孩的基因组 DNA 与参考女性 DNA 共杂交到全基因组寡核苷酸比较基因组杂交（CGH） 阵列上，并在来自 2 个受影响个体的 DNA 的 11p11.23 中鉴定了一个 219 kb 的拷贝数丢失区域。这个区域包含 5 个基因，包括 PORCN，在她未受影响的父母中没有被删除。另一个受影响的女孩被发现具有几乎相同的突变。在这两种情况下，外周血白细胞（PBL） DNA 中父系遗传的 X 染色体 100% 失活。发现 2 个几乎相同的杂合基因组缺失可能表明这是 FDH 的常见突变机制，可能由低拷贝重复序列介导。

Grzeschik 等（2007）使用 CGH 研究了 1 个家庭隔离 FDH 的 6 名受影响成员和 10 名无关受影响的个人。在其中 2 个受影响的人中，他们发现 Xp11.23 中的缺失重叠约 80 kb，包括 4 个基因，包括 PORCN。Grzeschik 等（2007）得出结论，FDH 可以是连续基因综合征的一个组成部分。他们还注意到倾斜的 X 染色体激活。

▼ 分子遗传学
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王等人（2007）使用 15 名确诊或疑似 FDH 的女孩的基因组 DNA 扩增并测序了 PORCN 基因的所有编码外显子，并鉴定了其中 10 名的杂合突变（例如，300651.0001 - 300651.0002）。除了 1 个个体（ 300651.0001 ）外显子 12 中的重复突变外，在现有的亲本 DNA 样本中未检测到任何突变。她父亲 DNA 的测序图谱显示，叠加在野生型序列上的突变序列的信号非常低，表明存在体细胞嵌合现象。

在 8 个 FDH 个体中，Grzeschik 等人（2007）鉴定了几个杂合无义突变和 1 个剪接位点突变（例如，300651.0003 - 300651.0004）。

Leoyklang 等（2008）报道了 3 名具有散发性 FDH 的无关泰国女孩，她们在其中发现了 PORCN 基因的突变（参见，例如，300651.0005），证实 PORCN 是负责不同人群 FDH 的基因。其中一名女孩表现出单侧动脉粥样硬化，作者表示，此前在这种疾病中没有报道过这种情况。

在来自不同种族背景的 24 名无关 FDH 患者中，Bornholdt 等人（2009）鉴定了 23 个不同的 PORCN 突变，包括 3 个包含 PORCN 和邻近基因的微缺失、12 个导致功能丧失的无义突变、1 个剪接位点突变和 8 个高度保守氨基酸的错义突变（参见，例如，300651.0005） . FDH 患者通过女性 X 染色体失活的极端倾斜，使性状在家庭中遗传，或通过男性和女性个体的合子后嵌合体，克服了潜在致命 X 染色体突变的后果。博恩霍尔特等人（2009）注意到在诊断为 Goltz 综合征的病例中 PORCN 突变的分子特征与患者及其家属的遗传咨询特别相关，因为没有可用的功能诊断测试，并且由于与镶嵌相关的相当大的表型变异性，否则可能会忽略突变的携带者地位。

弗罗伊恩等人（2009）分析了 6 名芬兰和 2 名比利时 FDH 患者的 PORCN 基因，并确定了 150 kb 缺失，包括 PORCN 和一名 13 岁芬兰女孩的至少 5 个其他基因。此外，他们还发现了 2 种不同的错义突变，一种发生在 6 岁比利时女孩身上，另一种发生在 16 岁芬兰女孩身上；后一种突变（R365Q; 300651.0005 ） 先前已被Leoyklang 等人在一名患有严重 FDH 的泰国女孩身上发现（2008）和Bornholdt 等人的轻度 FDH 表型女孩（2009）。弗罗伊恩等人（2009）指出，这是在芬兰和比利时 FDH 人群中发现的第一个因果 PORCN 突变。