神经纤维瘤病-努南综合征

有证据表明某些神经纤维瘤病-努南综合征病例是由染色体 17q11 上神经纤维蛋白基因（NF1; 613113 ）的杂合突变引起的。

等位基因疾病包括经典的 I 型神经纤维瘤病（ 162200 ） 和 Watson 综合征（ 193520 ）。

▼ 临床特点
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艾伦森等人（1985）报道了 4 名无关的神经纤维瘤病患者，他们有 Noonan 综合征（ 163950 ） 的表现，包括身材矮小、上睑下垂、面中部发育不全、蹼状颈、学习障碍和肌肉无力。每个病例的家族史均为阴性。患者出生时父亲和母亲的平均年龄分别为 37 岁和 28 ，表明存在新的显性突变。染色体，包括 4 个中 3 个中的前中期准备，是正常的。作者认为这是一个独特的实体。奥皮茨和韦弗（1985）同样支持他们所谓的神经纤维瘤病-努南综合征的独特性。他们认为，男性更可能出现神经束梭形肿胀，而女性更常出现冯雷克林豪森病（NF1） 中常见的典型神经纤维瘤。虹膜的 Lisch 结节不常见，但有发展为腹膜后或内脏（神经节）神经纤维瘤病的强烈倾向。

阿布埃洛和梅里亚什（1988）描述了一名患有神经纤维瘤病和 Noonan 综合征典型表现的 18 岁男性，包括继发孔型房间隔缺损以及瓣膜和瓣上肺动脉狭窄，为此进行了心脏手术。父亲也患有神经纤维瘤病，作者将其描述为“具有努南综合征的一些特征”，即“突出的鼻唇沟和明显的低位耳朵”。作者提出了几种可能来解释这些特征的组合：（1）与 17 号染色体上 NF1 基因座不同的基因座上的突变；（2） NF1 基因座的等位基因；（3） 2个比较频繁的情况的重合；或（4） 由于紧密连锁位点突变引起的相关疾病。关于最后一种可能性，值得注意的是Abuelo 和 Meryash（1988）发现前期染色体分析没有异常，特别注意他们的提议中的 17 号染色体。

Meinecke（1987）和Quattrin 等人（1987）得出结论，尚不确定具有 Noonan 综合征样特征的神经纤维瘤病是否是一个独特的实体。

阿尔博姆等人（1995）报道了一个家族，其中 4 个人跨越 2 代，患有 Noonan 综合征和咖啡牛奶点。畸形特征包括眼距过宽、内眦褶皱、下斜的睑裂、上朱红色边界的高峰和低位耳朵。他们还患有肺动脉狭窄、心脏传导缺陷、身材矮小、脖子短和乳头间距大。智力正常。尼斯特罗姆等人（2009）报告了Ahlbom 等人报告的家庭的后续行动（1995）并包括其他受影响的家庭成员。在几个家庭成员中发现了 Noonan 综合征面部表型，但在其他人中不那么明显。除 1 外，所有患者均符合 NF1 标准，有牛奶咖啡斑、Lisch 结节和腋窝雀斑。没有人有可见的​​丛状神经纤维瘤，但有 2 人有生长的下颌骨，提示巨细胞病变。经过重新评估，Nystrom 等人（2009）得出结论，该家族的表型与 NFNS 一致。

科利等人（1996）检查了 94 名神经纤维瘤病患者的 Noonan 综合征特征，发现 12 名，包括一些家族性病例，具有 Noonan 综合征的诊断标准。其中一个家族表现出NF1和Noonan综合征的孤立分离；在其他家庭中，有一半的 NF1 患者有努南综合征的表现。然而，Noonan 综合征基因与 12 号染色体的连锁（Jamieson 等，1994）表明 NF1 和 Noonan 综合征的基因既不是等位基因也不是连续的。科利等人（1996）表明 NF1 基因的某些改变可能易患 Noonan 综合征表型，但认为神经纤维瘤病 - Noonan 综合征表型不太可能是一种独特的疾病或作为经典 Noonan 综合征的一部分发生。

巴瓦乌等人（ 1996 , 1998 ）报道了一个4代家族，其中8名成员患有NF1/Noonan综合征，2名只有NF1，2名只有NS。连锁分析显示神经纤维瘤病表型与 NF1 基因紧密连锁，而 Noonan 表型与 NF1 基因无关。然而，2 种表型的共分离表明存在 2 个遗传相关但不同的基因座。分子分析在所有 10 名具有 NF1 特征的患者中发现了 NF1 基因的杂合截短突变，但仅在 2 名 Noonan 综合征患者中没有发现。研究结果表明，在 17q 上存在另一个与 NF1 基因不同的 Noonan 综合征基因座。

克洛普芬斯坦等（1999）报告了 2 名患有神经纤维瘤病 - 努南综合征的无关男孩，他们发展为急性淋巴细胞白血病。

史蒂文森等人（2006）提供了对Carey 等人报告的家庭的后续行动（1997）其中一位母亲和 5 个后代中有 4 个患有 NFNS。所有 5 名患者都有多个牛奶咖啡斑和与 NF1 一致的相对大头畸形。没有人患有神经纤维瘤。Noonan 综合征的可变特征包括身材矮小（5 名患者中的 3 名）、语言延迟（3）、上睑下垂（5）、下斜睑裂（2）、长睪（3）、颧骨发育不全（3）、后角耳朵（4） ）、宽颈（4）、阴茎异常（4） 和肺动脉狭窄（3）。

▼ 分子遗传学
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在患有 NFNS 的家庭的受影响成员中，Carey 等人（1997）在 NF1 基因（ 162200.0033 ） 的外显子 17 中发现了 3-bp 缺失。

巴拉勒等人（2003）使用比较序列分析来检查 6 名 NFNS 患者的 NF1 基因并确定了 2 中的突变：1 外显子 25（ 162200.0034 ） 中的 3-bp 缺失和外显子 23-2（ 162200.0035 ） 中的 2-bp 插入在另一个。PTPN11基因（176876）被认为是超过50%的Noonan综合征病例的病因，在4例NFNS中也进行了检测，未发现突变。

为了回答 NFNS 是代表 NF1 或 NS 的可变表现还是一个独特的临床实体的问题，De Luca 等人（2005）筛选了一个具有临床特征明确的 NFNS 的队列，以确定 NF1 和 PTPN11 基因的整个编码序列中的突变，这两个基因分别是经典神经纤维瘤病和 Noonan 综合征的原因。在所研究的 17 名无关受试者中，有 16 名发现了杂合 NF1 缺陷，从而证明 NF1 中的突变代表了这种情况下的主要分子事件。观察到影响外显子 24 和 25（编码蛋白质的 GAP 相关结构域的一部分）的框内缺陷的流行率特别高。另一方面，在 100 名 PTPN11 突变阴性的 NS 受试者中，没有观察到 PTPN11 的缺陷，也没有发现影响 NF1 基因外显子 11 到 27 的病变，这进一步证明了 NFNS 和 NS 是遗传上不同的疾病。

德卢卡等（2005）指出，在 NFNS 患者中鉴定出的一些突变也在 NF1 中报告，但没有任何提示 NS 的特征。从分子的角度来看，NFNS 和 NS 之间的临床重叠并不奇怪：NF1 和 PTPN11 基因产物，神经纤维蛋白和 SHP2，通过共同途径引发它们的调节作用。

尽管Ahlbom 等人（1995）排除了与 Noonan 综合征和咖啡牛奶斑家族中 NF1 基因座的联系，Nystrom 等人（2009）使用直接测序来鉴定该家族受影响成员中的杂合 NF1 突变（L1390F；613113.0045）。

NF1 和 PTPN11 突变同时发生

贝托拉等人（2005）报道了一名患有 I 型神经纤维瘤病和 Noonan 综合征的患者发生 NF1（ 162200.0043 ） 和 PTPN11（ 176876.0023 ）突变。这可能是少数情况下的罕见事件。

蒂尔等人（2009）报告了另一名具有神经纤维瘤病 I 和 Noonan 综合征特征的患者，他在 NF1（ 162200.0044 ） 和 PTPN11（ 176876.0027 ） 基因中都有突变。PTPN11 突变是从头发生的，NF1 突变是从患者的母亲那里遗传的，她有轻微的神经纤维瘤病 I 的特征，包括没有视神经胶质瘤。先证者在 2 岁之前出现双侧视神经胶质瘤，表明 2 种突变对 Ras 通路有累加作用。先证者也有身材矮小、发育迟缓、胸骨异常和瓣膜性肺动脉狭窄。