HOLT-ORAM 综合征

有证据表明 Holt-Oram 综合征（HOS） 是由染色体 12q24 上TBX5 基因（ 601620 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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Holt-Oram 综合征是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是上肢和肩带异常，并伴有先天性心脏病。典型的组合被认为是具有继发孔型房间隔缺损（ASD） 的三指骨拇指，但心脏和骨骼病变的严重程度差异很大（Hurst 等人总结，1991 年）。

▼ 临床特点
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虽然在某些情况下上肢异常更为广泛，但 Holt-Oram 综合征的特征性表现是拇指异常和房间隔缺损。拇指可能不存在，也可能是一个三指骨、不可对置的手指状手指。拇指掌骨具有近端和远端骨骺骨化中心（Temtamy 和 McKusick，1978 年）。

Holt 和 Oram（1960）首先清楚地描述了这种综合征，他们观察了一个家族 4 代成员的房间隔缺损，与“拇指的先天性异常有关，拇指与手指位于同一平面，它们的终指骨”向内弯曲。McKusick（1961）报告母女患有房间隔缺损，缺如或三指、指状拇指。1966年，女儿生下一名患有上肢软骨症和室间隔缺损（VSD）的男婴。Lewis 等人描述的家族中，手臂受累范围更广，心血管受累范围更广（1965）和Harris and Osborne（1966）比在家族霍尔特和奥拉姆（1960）。然而，不确定这些是否代表一个单独的突变（McKusick，1966）。Kuhn 等人报道的家庭（1963）可能是路易斯型心手综合征的一个例子。

Lenz（1968）指出 Holt-Oram 综合征中手臂的参与可能足以模拟沙利度胺胚胎病。

Boehme 和 Shotar（1989）描述了一个智力正常的约旦家族，其中 3 代成员患有复杂的手臂畸形，并伴有不同表现的先天性心脏病。由于谱系模式，其中包括 1 例男性到男性的遗传，他们提出常染色体显性遗传，但得出的结论是该疾病与居屋不同。

波兹南斯基等人（1970）指出腕骨异常，例如额外的腕骨，对于 Holt-Oram 综合征比拇指的变化更具有特异性。在几名患者的后部和侧面，可见突出的肱骨内侧上髁。在 39 例中的 27 例中，左侧受累更严重（Smith 等，1979）。四肢缺陷患者可能没有心脏受累；尽管有典型的肢体缺陷，但 39 人中有 5 人的临床和心电图表现正常（Smith 等，1979）。虽然继发孔型房间隔缺损最常见，但也会发生多种其他心脏缺陷，包括室间隔缺损和二尖瓣脱垂。仅有肢体缺陷的患者可能会生出患有完全综合征的后代。

格劳泽等人（1989）描述了一个家庭，其中父亲有房间隔缺损和拇指发育不全，儿子有三指骨拇指和左侧第 1 和 2 指并指伴右手拇指发育不全，以及左心发育不全综合征伴大心房。室间隔缺损、主动脉缩窄、动脉导管未闭（PDA）、严重主动脉瓣狭窄、左心室小和肺动脉高压。这个儿子的一个姐姐有房间隔缺损，但上肢没有临床或放射学上明显的异常。

摩恩斯等人（1993）报道了一个有居屋的 4 代家庭。除了拇指和房间隔缺损的典型变化外，一些家庭成员还存在轴后/中央多指畸形。

巴松等人（1994）报道了 2 个具有 HOS 与 12 号染色体连锁的广泛受影响的家族。Gall 等人先前报道了第一个家族（1966）. 在 5 代的 49 名有风险的家庭成员中，26 人（11 名男性和 15 名女性）受到影响。每个受影响的成员都是受影响父母的后代，从而证实了该疾病基因的高外显率。所有受影响的成员都有一些骨骼异常，尽管其中许多是微妙的，只能通过 X 光检查发现。骨骼畸形通常表现为鱼际和腕骨的畸形，偶尔伴有轻度发育不良的锁骨和半径缩短。鱼际异常包括在存在或不存在三指骨的情况下鱼际隆起的远端移位。只有一名受试者的一侧有再生障碍拇指；对侧拇指是三指骨。没有受试者患有 phocomelia 或严重的 ectromelia。所有受影响的成员都有心血管疾病。15 名幸存的家庭成员存在隔膜缺陷；4例有房间隔缺损，9例有室间隔缺损，2例同时存在。房间隔缺损均属于继发孔型，只有一个是原发孔缺损。四人需要手术矫正血流动力学显着缺陷。一名家庭成员死于与完全性房室管缺损相关的并发症。1 人因未矫正的室间隔缺损导致艾森曼格综合征。 11 名幸存的受影响家庭成员存在心脏传导疾病，包括心动过缓、房室传导阻滞、心房颤动和窦房结功能障碍，6 人需要永久起搏器. 研究的第二个家庭 4例有房间隔缺损，9例有室间隔缺损，2例同时存在。房间隔缺损均属于继发孔型，只有一个是原发孔缺损。四人需要手术矫正血流动力学显着缺陷。一名家庭成员死于与完全性房室管缺损相关的并发症。1 人因未矫正的室间隔缺损导致艾森曼格综合征。 11 名幸存的受影响家庭成员存在心脏传导疾病，包括心动过缓、房室传导阻滞、心房颤动和窦房结功能障碍，6 人需要永久起搏器. 研究的第二个家庭 4例有房间隔缺损，9例有室间隔缺损，2例同时存在。房间隔缺损均属于继发孔型，只有一个是原发孔缺损。四人需要手术矫正血流动力学显着缺陷。一名家庭成员死于与完全性房室管缺损相关的并发症。1 人因未矫正的室间隔缺损导致艾森曼格综合征。 11 名幸存的受影响家庭成员存在心脏传导疾病，包括心动过缓、房室传导阻滞、心房颤动和窦房结功能障碍，6 人需要永久起搏器. 研究的第二个家庭 除了涉及原始口缺陷的一个。四人需要手术矫正血流动力学显着缺陷。一名家庭成员死于与完全性房室管缺损相关的并发症。1 人因未矫正的室间隔缺损导致艾森曼格综合征。 11 名幸存的受影响家庭成员存在心脏传导疾病，包括心动过缓、房室传导阻滞、心房颤动和窦房结功能障碍，6 人需要永久起搏器. 研究的第二个家庭 除了涉及原始口缺陷的一个。四人需要手术矫正血流动力学显着缺陷。一名家庭成员死于与完全性房室管缺损相关的并发症。1 人因未矫正的室间隔缺损导致艾森曼格综合征。 11 名幸存的受影响家庭成员存在心脏传导疾病，包括心动过缓、房室传导阻滞、心房颤动和窦房结功能障碍，6 人需要永久起搏器. 研究的第二个家庭 11 例幸存的受累家庭成员存在心脏传导疾病，包括心动过缓、房室传导阻滞、心房颤动和窦房结功能障碍，其中 6 例需要永久起搏器。研究的第二个家庭 11 例幸存的受累家庭成员存在心脏传导疾病，包括心动过缓、房室传导阻滞、心房颤动和窦房结功能障碍，其中 6 例需要永久起搏器。研究的第二个家庭巴松等人（1994）有 18 名受影响的成员（10 名男性和 8 名女性）在居屋中幸存下来。所有人都有骨骼异常，通常比第一个家庭中发现的更严重。7 例出现双侧坦性 phocomelia 或严重 ectromelia，特征为肱骨、桡骨和锁骨发育不良，伴有鱼际发育不良和腕和指畸形。 另一方面，先天性心血管疾病在第二家族中较轻，发生率较低，其中 6患有心脏病，均由继发孔型房间隔缺损组成。其中 3 例需要对间隔缺损进行手术。家族中只有一个成员有传导疾病（不完全右束支传导阻滞），没有人有动脉导管未闭或上腔静脉异常，这些都是第一亲族成员存在的。

Newbury-Ecob 等（1996）报告了对包括 44 例家族性病例和 11 例散发病例在内的大量患者进行的详细研究。心脏和桡骨异常的关联是纳入家族性病例的标准。所有受影响的人都发现了肢体缺陷。拇指是最常受影响的结构，尽管在 44 例中有 7 例拇指正常。在大多数情况下，拇指缺损（19/44 缺如，17/44 发育不全，8/44 拇指三指畸形）与鱼际发育不全或前臂旋后受限有关。桡骨发育不全（18/44） 比没有桡骨（10/44） 更常见。尺骨发育不全仅发生在桡骨缺损的患者中。大多数患者的肩部狭窄、倾斜。四肢缺损总是双侧的，通常是不对称的，左侧受影响更严重。在 95% 的家族性病例中发现心脏受累；继发孔型房间隔缺损（15） 和室间隔缺损（11） 是最常见的缺陷。在17例家族性病例中，仅发现心电图异常。散发性组的心脏和肢体异常均更为严重。Newbury-Ecob 等（1996）发现肢体严重程度与心脏缺陷之间存在显着的正相关（r = 0.49）。房间隔缺损患者肢体畸形更为严重。同胞之间的相关性大于亲代与后代之间的相关性。

Sletten 和 Pierpont（1996）描述了先证者左拇指发育不全、左心室发育不全和心内膜垫缺损的家族。他的母亲、阿姨、叔叔、祖父和其他一些亲戚的居屋表现不那么明显。文献分析表明，189 例患者中有 125 例（66%）报告了 ASD、VSD 或 PDA 等单一心血管畸形（CVM），33 例患者（17.5%）有更复杂的心脏缺陷（左心发育不良、总异常肺静脉回流、动脉干）。Sletten 和 Pierpont（1996）强调，HOS 患者中严重 CVM 的比例被低估了，应该在咨询患有该疾病的家庭时考虑。

坎塔普特拉等人（2002）描述了一个泰国家庭，其中母亲和 3 个后代患有显性遗传的畸形综合征，包括身材矮小、上肢异常和轻微的颅面异常，提示居屋；然而，分子研究并未揭示 TBX5 基因的任何突变。其中一名 23 岁男性的后代没有心脏症状，但超声心动图显示他有四尖瓣主动脉瓣，伴有轻度主动脉瓣关闭不全。

曾等人（2007）报道了一名台湾男婴，经基因证实为居者有其屋，右肺发育不全。他出生时出现严重的呼吸窘迫、肩部倾斜以及双侧拇指和桡骨缺失。心脏超声显示心房和室间隔缺损、动脉导管未闭和心脏右位。胸部 CT 扫描显示右肺和支气管树缺失。他也没有右肺动脉和静脉。曾等人（2007）指出，肺异常在居屋中并不常见，但可能会扩大与该疾病相关的表型异常。

▼ 诊断
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布朗斯等人（1988）讨论了 2 次妊娠中居屋的产前诊断。在妊娠早期排除了更严重的疾病形式。第一个胎儿在22周时发现室间隔缺损、房间隔缺损和轻微骨骼缺损。在同一个同胞的第二个胎儿中，直到第 30 周才发现结构异常，当时检测到一个小的房间隔缺损。

▼ 细胞遗传学
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雷巴克等人（1971）描述了波兰家族 4 代的许多病例，并得出结论，B 组染色体长臂的部分缺失与异常有关。他们建议Ockey 等人的单一案例（1967）患有 Holt-Oram 综合征；存在 B 组染色体长臂的类似缺失。Rybak（1981）报告说，这个家庭拒绝用绑扎技术重新研究。

图尔洛等人（1984）描述了一个男孩 14 号染色体 q23-q24.2 区域的从头缺失，其手臂和心脏异常可能与 Holt-Oram 综合征一致。此外，他还有智力低下、斜视、斜视、上唇薄、双侧前皮赘和隐睾症。Ruiz 等人使用连锁研究（1994）排除了 14q23-q24 区域作为比利时家族中 HOS 基因的位点，该家族有 4 代中有几个受影响的人。

克里斯托弗森等人（1987）在 3 位患者中发现了正常的高分辨率核型：一位母亲、她的女儿和一位无关女性。杨等人（1990）描述了一个与 20 号染色体从头中心着丝点倒位相关的散发性居屋病例。20 号染色体的断点位于 p13 和 q13.2。他们认为 HOS 突变位于这些断点之一的位点。

巴松等人（1999）描述了一个 5 号染色体易位的儿童；12 易位导致严重的骨骼和复合心脏畸形。受影响的孩子有左臂 phocomelia、右桡骨发育不全和右手拇指发育不全。心脏血管造影显示一个共同的心房和一个完整的房室管缺损。

▼ 测绘
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特雷特等人（1994）研究了 7 个家族中微卫星 DNA 标记与居屋之间的联系。在 5 中，发现了居屋与 12q 上的标记之间的连锁，而其余的 2 个家庭，在表型上与其他家庭无法区分，没有显示出这种连锁。使用计算机程序 HOMOG 分析家庭数据表明 HOS 是一种异质性疾病。在五个 12q 连锁的家庭中，Terrett 等人（1994）将分配范围缩小到远端区域的 21-cM 间隔。

在 2 个受到广泛影响的亲缘关系中，Basson 等人（1994）证明了 HOS 与 12q2 区域中的标记的连锁；组合多点 lod 分数 = 16.8。从所用标记的位置来看，居屋可能在 q21.3-q22 区域。

弗林斯等人（1996）报道了一个家族，其中与 12q 的连锁被排除在外，从而证明了 Holt-Oram 综合征的遗传异质性。

▼ 遗传
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Holt-Oram 综合征作为常染色体显性遗传（Hurst 等，1991）。

布劳克等人（1991）报道了一个可能的生发嵌合体实例：一个未受影响的男人与 3 个不同的女人生了 4 个患有居屋的后代。

▼ 分子遗传学
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李等人（1997）和Basson 等人（1997）证明了 TBX5 基因中的突变是 Holt-Oram 综合征的基础（参见，例如，601620.0001 - 601620.0005）。HOS 的显性表型似乎是由 TBX5 的单倍剂量不足引起的。Basson 等人鉴定的 glu69-to-ter 突变（ 601620.0002 ）（1997）在一个亲属的受影响成员中预测编码一种明显截短的 TBX5 蛋白，该蛋白缺乏大多数 T框 残基。

巴松等人（1999）表明，TBX5 突变预测会产生无效等位基因，导致肢体和心脏出现严重异常。与此相反，TBX5基因的错义突变产生的不同的表型：gly80为ARG（601620.0004引起显著心脏畸形，但只有较小的骨骼异常），而2个突变的密码子237的，arg237至GLn（601620.0003）和arg237至TRP（601620.0005），导致广泛的上肢畸形，但不太明显的心脏异常。他们指出，残基 80 在与目标 DNA 大沟相互作用的 T框 序列中高度保守，而残基 237 位于 T框 结构域中，可选择性地与 DNA 小沟结合。

杨等人（2000）使用 TBX5 的 SSCP 分析分析了 11 名 Holt-Oram 综合征中国患者。作者确定了 3 个新突变，包括由 1 个碱基对缺失引起的移码突变（ 601620.0006 ） 和 2 个错义突变（ 601620.0007和601620.0008 ）。移码突变患者有更严重的上肢异常，包括手臂和拇指发育不全/发育不全，而错义突变患者的上肢异常较轻，例如拇指缺失或发育不良，没有手臂异常。

Gruenauer-Kloevekorn 和 Froster（2003）在 2 个不相关的居屋家庭成员中发现了相同的截断突变（ 601620.0009 ）。两个家族的表型相似，包括 ASD、三角肌发育不全和拇指发育不全或缺失，1 名患者延伸至桡骨缺损。

博罗兹丁等人（2006）报道了一位捷克母亲和 2 个被诊断患有 Holt-Oram 综合征的女儿，他们在其中发现了 2.19 至 2.27-Mb 的连续缺失，包括 TBX5 和 TBX3（ 601621 ） 基因。临床复查证实存在以前未被识别的尺乳腺综合征（UMS; 181450 ） 特征。博罗兹丁等人（2006）指出连续缺失还包括 RBM19 基因（ 616444 ），但评论说它不太可能促成或改变表型，因为受影响个体中存在的所有异常都可以用 TBX5 或 TBX3 单倍剂量不足来解释。

Patel 等人在一个 5 代家庭的受影响成员中分离出一种非典型的居屋，主要包括非室间隔心脏缺陷和轻度肢体异常（2012）鉴定了一个 48-kb 的重复，包括 TBX5 基因的外显子 2 到 9。通过阵列 CGH 和多重连接依赖性探针扩增鉴定的重复与家族中的疾病分离。

▼ 命名法
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McKusick（1961）提出了替代名称房指发育不良和 Holt-Oram 综合征；后者“流行起来”。

▼ 历史
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Samuel Oram（1913-1991） 的讣告由Davies（1992） 提供。