CHEDIAK-HIGASHI综合征

Chediak-Higashi 综合征（CHS） 是由染色体 1q42 上溶酶体转移调节基因（LYST; 606897 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 临床特点
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Chediak-Higashi 综合征的特征是头发和眼睛的色素沉着减少（部分白化病）、畏光、眼球震颤、骨髓的成髓细胞和早幼粒细胞中大的嗜酸性粒细胞、过氧化物酶阳性包涵体、中性粒细胞减少、对感染的异常易感性和特殊的恶性淋巴瘤。死亡通常发生在 7 岁之前（参见 Hermansky-Pudlak 综合征（ 203300 ），一个相似但不同的实体。）Kritzler 等（1964）在一名 16 岁的患者中发现核型正常。在组织细胞、肾小管上皮和神经元中描述了糖脂内含物。杂合子可通过淋巴细胞颗粒异常的存在来识别。患者死于消化道大出血。已经观察到白血病和淋巴瘤（Efrati 和 Jonas，1958 年）。

温德霍斯特等人（1966）在白细胞中发现了大的溶酶体颗粒，在黑素细胞中发现了巨大的黑素体。为此，Leader 等人（1966）将这种情况称为“遗传性白质黑色素病”。Hargis 和 Prieur（1985）研究了猫的 CHS，引用White（1966）作为证据表明 CHS 细胞中的许多增大的颗粒来自溶酶体。谢拉玛塔等人（1971）描述了 3 个兄弟，年龄分别为 31、34 和 38 ，他们患有这种疾病，并且神经系统表现类似于脊髓小脑变性。中性粒细胞缺乏趋化和杀菌活性。已证实微管异常（Oliver 和 Zurier，1976） 和抗坏血酸纠正细胞的某些功能异常（ Boxer et al., 1976 ）。

西卡迪等人（1978）描述了一个反复感染的 4 岁意大利男孩。他和他健康的父亲在循环中性粒细胞的杀菌活性方面都有严重的孤立缺陷。先证者的父母是被移走后的表亲。先证者有银色金色头发，个别头发显示银色和金色条纹，以及石板灰色全身性皮肤色素沉着过度。存在全身淋巴结肿大和肝脾肿大。男孩在 4 岁零 9 个月时死于脑出血（可能继发于脾功能亢进引起的血小板减少症）。没有进行尸检。显然，与 Chediak-Higashi 综合征有相似之处和不同之处。井上等人（1991）报道了一名患有 CHS 的 13 岁女孩发生卵巢硬化性间质瘤。

Spritz（1999）指出，大约 85% 至 90% 的 CHS 患者最终会出现一种奇怪的淋巴组织增生综合征，即所谓的“加速期”，其特征是全身淋巴组织细胞浸润、发热、黄疸、肝脾肿大、淋巴结病、全血细胞减少症和流血的。这个阶段的管理非常困难（Bejaoui 等，1989）。大多数患者最终需要骨髓移植，否则平均生存期仅为 3.1 年左右，死亡通常由化脓性感染或出血引起（Blume 和 Wolff，1972 年）。未出现加速期的患者往往感染较少或没有感染，但通常会出现逐渐衰弱的神经系统表现（Misra et al., 1991; Uyama 等人，1994 年）。

Spritz（1999）提供了一个全面的评论。

塔迪厄等人（2005）报道了 3 名 CHS 患者，他们在儿童时期成功接受了骨髓移植（BMT），具有持续的混合嵌合体，并且没有随后的复发性感染或噬血细胞综合征。在 20 至 24 岁时，每位患者都出现了神经系统症状，包括行走困难、失去平衡和震颤。检查显示小脑共济失调和周围神经病变的迹象。电生理学研究显示运动感觉轴突神经病变，周围神经活检显示轴突丢失，脑部 MRI 检测到小脑萎缩。塔迪厄等人（2005）回顾了 4 名接受 BMT 的其他 CHS 患者的神经系统状态：1 名在 21 岁时开始出现步态异常、行走时跌倒和认知能力下降；其他 3 名患者，年龄分别为 17、14 和 2 ，IQ 评分接近低，但神经系统检查正常。塔迪厄等人（2005）指出观察到的神经系统症状与未接受 BMT 的轻度 CHS 成人相同，并得出结论认为这些症状最有可能是由于神经元和神经胶质溶酶体缺陷的长期稳定进展，尽管 BMT细胞。

临床变异性

岛崎等人（2014）报道了由日本近亲父母所生的 2 个兄弟，他们分别在 48 岁和 58 岁因痉挛性截瘫、小脑共济失调和周围神经病变而出现步态异常。脑部MRI显示小脑萎缩。两名患者都没有皮肤或眼睛的色素异常、免疫缺陷的临床特征或出血倾向。外周血显示粒细胞中有巨大颗粒，NK细胞活性降低。连锁分析结合外显子组测序确定了 LYST 基因中的纯合错义突变（c.4189T-G，F1397V）；没有进行变体的功能研究。该报告扩大了 CHS 的表型范围，包括迟发性、缓慢进展、主要是神经系统疾病。

▼ 临床管理
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在患有 Chediak-Higashi 综合征的女孩中，Aslan 等人（1996）报道了在使用长春新碱、泼尼松龙、抗坏血酸和抗生素（头孢曲松、奈替米星和复方新诺明）治疗失败后，在她病情的“加速期”期间，大剂量甲泼尼龙暂时成功（11 个月）。在第二次大剂量甲基强的松龙试验失败后，脾切除术使孩子的生存期又延长了 29 个月。患者死于中性粒细胞减少性败血症。非典型地，这个孩子有肺部受累，直肠和乙状结肠没有淋巴组织细胞浸润的证据，活检证实为肠息肉。

▼ 生化特征
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甘茨等人（1988）证明他们研究的所有 3 名 CHS 患者都缺乏组织蛋白酶 G（ 116830 ） 和弹性蛋白酶（ 130130 ）。组织蛋白酶 G 是天蓝色颗粒的一种成分；防御素也是成分，在 CHS 患者中正常或仅轻度降低。弹性蛋白酶具有辅助杀微生物/细胞毒作用。在另一种具有频繁和严重细菌感染的疾病中，即特定颗粒缺乏症（SGD; 245480 ），Ganz 等人（1988）发现防御素几乎完全缺乏。

在 Chediak-Higashi 综合征患者的细胞中，Faigle等人（1998）发现肽加载到主要组织相容性复合体 II 类分子和抗原呈递被强烈延迟。其他研究结果表明 LYST 基因（ 606897 ）的产物是通过涉及微管的机制将内体驻留蛋白分选到晚期多泡内体中所必需的。

细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA4; 123890 ） 在 T 细胞活化的调节中起主要作用。其膜表达受到内吞作用和通过分泌溶酶体途径转移的高度调节。Chediak-Higashi 综合征是由溶酶体转移调节基因 LYST 的突变引起的。它导致分泌性溶酶体中存在的蛋白质的膜靶向缺陷，并且它与多种特征相关，包括人类中具有噬血作用的淋巴组织增生综合征。“米色”小鼠，相当于 CHS 的鼠类，表现出相似的特征，但不会出现淋巴增生综合征。巴拉特等人（1999）表明 CTLA4 的细胞内转移在 CHS 患者的 T 细胞中受损，并导致该分子的细胞表面表达缺陷。相比之下，“米色”小鼠 T 细胞中 CTLA4 的转移几乎没有缺陷，并且 CTLA4 的膜表达是正常的。他们提出 CHS T 细胞 CTLA4 表面表达缺陷与淋巴组织增生性疾病的发生有关。

▼ 遗传
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Dufourcq-Lagelouse 等人（1999）报道了一个独特的 CHS 患者的案例，他是 LYST 基因终止密码子的纯合子，并且具有正常的 46,XY 核型。发现母亲是突变的携带者，而父亲有 2 个正常的 LYST 等位基因。通过分析来自不同染色体的微卫星标记排除了非亲子关系。跨越整个 1 号染色体的 13 个信息丰富的微卫星标记的结果显示，先证者具有包含 LYST 突变的 1 号染色体的母体同二体。先证者的临床表现也证实了 1 号染色体上没有印迹基因。除了与 LYST 突变相关的那些以外，没有发现其他临床异常。

马诺利等人（2010）报道了一名患有严重 Chediak-Higashi 综合征和早期发育迟缓的 8 个月大男孩，他是 LYST 基因截断突变的纯合子，由 1 号染色体的父本同二体引起。患者的成纤维细胞没有表达可检测的蛋白质。除了 CHS 的典型特征外，患者还有肌张力减退和发育迟缓。然而，父母双方也有认知延迟，比较基因组杂交显示患者遗传自父亲的染色体 6q14 间质重复，这可能导致额外的特征和/或更严重的表型。

▼ 其他功能
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Penner 和 Prieur（1987）发现来自人类、猫、水貂和牛的 CHS 成纤维细胞在形态学上非常相似。“米色”（bg） 基因纯合子小鼠选择性缺乏 NK（自然杀伤）淋巴细胞，对移植肿瘤的易感性增加。具有同源 Chediak-Higashi 综合征的患者似乎具有相同的 NK 细胞缺陷（Roder 等，1980）。佩鲁等人（1997）表明 bg 等位基因中的突变是 LINE-1（见151626）逆转录转座的结果。彭纳和普里厄（1987）发现当人类 CHS 成纤维细胞与猫 CHS 成纤维细胞融合时，以及当人类 CHS 成纤维细胞与水貂 CHS 成纤维细胞融合时，缺乏互补性。这表明该疾病在这 3 个物种中具有相同的原因。NK 细胞被认为在监视肿瘤发展方面具有重要作用。Virelizier 和 Griscelli（1980）同时证明了 NK 细胞的缺陷。他们不能通过与干扰素在体外延长孵育时间或通过干扰素的体内给药来改变 CHS 白细胞的 NK 活性。然而，骨髓移植恢复了 NK 活性。NK 活性的自发水平和干扰素在体外的激活都得到了恢复。中性粒细胞通过两类不同的效应物质杀死它们的目标：活性氧中间体（ROI） 和杀微生物/细胞毒性蛋白。髓过氧化物酶缺乏症（ 254600 ） 和慢性肉芽肿病（ 306400 ） 是多形核白细胞产生的 ROI 不足的例子。

▼ 测绘
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在小鼠中，CHS 的类似物（米色）与小鼠 13 号染色体上的TCRG基因座（见186970）相连（Holcombe 等，1987）。2 个基因座显示 0.025 的重组频率。然而，霍尔科姆等人（1987）发现 TCRG 和 Chediak-Higashi 综合征之间在人类中没有关联；在整个重组值范围内，lod 得分为负，并且在 theta = 0.20 和更低时小于 -2.0。詹金斯等人（1991）预测 CHS1 基因可能位于远端 1q，因为在小鼠中，与 Chediak-Higashi 综合征的同源条件显示与位于人类 1q 上的nidogen基因（ 131390 ）连锁。

富凯等人（1996）使用源自人类染色体片段 1q42-q44 的标记在 4 个患有经典儿童 CHS 的近交先证者中进行了纯合子作图。该区域的标记（例如，D1S235、D1S1594 和 D1S204）与近交系中的 CHS 之间的 lod 得分为 4.82。富凯等人（1996）还研究了几个非典型成年型 CHS 的近交患者。这些个体中没有一个是远端 1q 标记的纯合子。这一发现向作者表明，至少某些 CHS 病例可能代表具有不同地图位置的遗传实体。

巴拉特等人（1996）通过连锁分析将 CHS 基因座定位到染色体 1q42.1-q42.2 上的 5-cM 间隔。使用标记 D1S235 获得最高 lod 分数（在 theta = 0 时为 5.38）。他们使用单倍型分析将 D1S2680 定义为端粒侧翼标记，将 D1S163 定义为着丝粒侧翼标记。本研究中使用的 9 个家庭来自 7 个不同的国家。其中 5 个家庭有血缘关系。巴拉特等人（1996）鉴定了 3 个 YAC 克隆，它们在重叠群中覆盖了整个区域。

国枝等（2000）证明了 CHS 基因座和牛 28 号染色体近端标记基因座之间的连锁。

▼ 分子遗传学
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巴博萨等人（1997）在 3 名 CHS 患者（ 606897.0006 - 606897.0007 ）中发现了 LYST 基因编码区的新突变。卡里姆等人（1997）报告了 2 名受影响患者（ 606897.0004 - 606897.0005 ）中的 2 个纯合 LYST 突变。

▼ 基因型/表型相关性
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卡里姆等人（2002）对 21 名不相关的儿童、青少年和成人型 CHS 患者进行了突变分析。在患有严重儿童 CHS 的患者中，他们仅发现了功能无效的突变 LYST 等位基因，而在患有青少年和成人型 CHS 的患者中，他们还发现了可能编码具有部分功能的 LYST 多肽的错义突变等位基因。

▼ 动物模型
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众所周知，人、老鼠、牛、貂和虎鲸都会受到影响。Kahraman 和 Prieur（1990）指出，已经在 10 个物种中发现了这种疾病，包括人类。Kahraman 和 Prieur（1990）通过证明培养的羊水细胞中有异常大的溶酶体（酸性磷酸酶染色），成功地对猫的疾病进行了产前诊断。在水貂和牛中，这种疾病是常染色体隐性遗传（Padgett 等，1964）。

日本黑牛的 Chediak-Higashi 综合征是一种出血时间延长和部分白化病的遗传性疾病。国枝等（2000）证明了 CHS 基因座和牛 28 号染色体近端的标记基因座之间的连锁。他们还使用牛/鼠体细胞杂交面板表明牛 LYST 基因位于 28 号染色体上。

▼ 历史
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这种疾病首先由古巴儿科医生Beguez-Cesar（1943）报道。Chediak（1952）和Higashi（1954）给出了进一步的描述。Sato（1955）报道了“Chediak 和 Higashi 病”、“一种新的白细胞异常（Chediak）”和“过氧化物酶颗粒的先天性巨人症（Higashi）”的可能身份。Donohue 和 Bain（1957）使用特定名称 Chediak-Higashi 综合征。