Rothmund-Thomson 综合征

有证据表明 Rothmund-Thomson 综合征 2（RTS2） 是由染色体 8q24 上DNA 解旋酶基因 RECQL4（ 603780 ）的复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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Rothmund-Thomson 综合征 2 型（RTS2） 是一种常染色体隐性遗传病，其特征是皮肤异色症、先天性骨缺损以及儿童时期骨肉瘤和晚年皮肤癌的风险增加。骨骼异常可能是明显的（额骨隆起、鞍状鼻和先天性桡骨缺陷）和/或微妙的（仅通过放射学分析可见）（Larizza 等人的总结，2010 年）。

Rothmund-Thomson 综合征的遗传异质性

Rothmund -汤姆逊综合症类型1（618625）是通过在ANAPC1基因（突变引起608473）在染色体2q13。

▼ 临床特点
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根据他们对 RTS 的临床和分子光谱的分析，Wang 等人（2003）提出可能至少有两种形式的疾病：一种最初由Rothmund（1868）描述的形式，与特征性皮肤异色病相关，但与骨肉瘤无关，他们将其命名为“1 型”；以及一种以异色皮病为特征的形式，其具有增加的骨肉瘤风险和 RECQL4 基因（ 603780 ）中的有害突变，他们将其命名为“2 型”。

Rothmund（1868）描述了奥地利小 Walser 山谷的 2 个相关近亲家庭，其中 4 个女孩和 1 个男孩患有皮肤病的晶状体混浊。根据Waardenburg 等人的说法（1961），西门子对该家族进行了进一步调查。瓦尔登堡等（1961）将这种疾病描述为一种遗传性皮肤病，其特征是萎缩、色素沉着和毛细血管扩张，并经常伴有青少年白内障、马鞍鼻、先天性骨缺损、毛发生长障碍和性腺机能减退。生存预后相当好。在Thomson（1936）描述的疾病中，没有出现马鞍鼻，也没有发生白内障。Thomson（1936）提供了一个出色的彩色插图。

Greaves 和 Inman（1969）将一对兄弟姐妹描述为患有Morquio综合征（ 253000 , 253010 ） ，他们的兄弟姐妹是健康的无关父母所生，但之前的皮肤表现却无法识别。然而，后来的特定酶分析排除了这一诊断。斯佩拉西等人（1981）报告了广泛的调查，似乎将这种情况描述为一种“新”疾病。除了严重的骨骼发育不良外，这些同胞还有皮肤萎缩，伴有明显的毛细血管扩张和浅层惰性皮肤溃疡、虹膜中胚层发育不全和关节异常。这位 15 岁的弟弟患有严重的脊柱后凸，部分关节活动过度，其他关节活动受限。他 17 岁的姐姐患有双侧先天性髋关节脱臼，受影响较轻。两名患者的毛细血管扩张都是全身性的，并且与对阳光的敏感性有关。齿突正常，无角膜混浊。莫斯（1990）回顾了这 2 名 25 岁和 27 岁的患者，得出的结论是“现在很清楚他们的疾病是 Rothmund-Thomson 综合征”。25 岁时，弟弟身高 97 厘米，照片显示马鞍鼻。面部和四肢伸肌表面的毛细血管扩张，最明显的是手和受影响的皮肤起皱，非常引人注目。除了先前描述的虹膜变化之外，还有双侧核和后皮质晶状体混浊，无法清楚地看到眼底。姐姐有虹膜萎缩，但没有白内障。

斯塔尔等人（1985）报道了 2 例病例并强调了鲜为人知的非皮肤病学特征，即牙齿发育不全、软组织挛缩、身材矮小、性腺机能减退、贫血和成骨肉瘤。2例出生体重分别为3公斤和2.83公斤。

Drouin 等人（1993）描述了一名患有 RTS 的 11 岁法裔加拿大男孩的股骨远端干骺端骨肉瘤。此前曾报道过几起此类案件。

普约尔等人（2000）报告了 2 名具有不同表现的 Rothmund-Thomson 综合征患者。最初出现的症状包括 1 名患者的生长缺陷和拇指缺失，另一名患者的骨源性肉瘤和异色皮病。发现生长缺陷患者有生长激素缺乏症，并且对生长激素补充剂的反应不正常。患有骨源性肉瘤的患者既没有畸形也没有生长缺陷，她唯一的 RTS 其他表现是皮肤异色病。普约尔等人（2000）建议所有骨源性肉瘤患者都应考虑 RTS，特别是如果与皮肤变化有关。作者指出，Lindor 等人（1996）曾报告有墨西哥血统的兄弟姐妹，身材矮小，皮肤异色，拇指缺失或发育不良，骨肉瘤，无白内障。他们说这些是Kitao 等人的同胞（1999）发现了 RECQL4 基因的突变。

王等人（2001）确定了一个由 41 名 RTS 患者组成的队列，以更好地定义该疾病的临床特征、诊断标准和管理。诊断为 RTS 的患者是通过皮肤科、眼科、遗传学和肿瘤科的转诊或通过与患者家属的直接联系来确定的。医疗信息是通过与医生、患者及其父母的访谈以及对医疗记录的审查获得的。确定时的年龄从 9 个月到 42 岁不等。其中男28人，女13人。所有受试者均表现出特征性皮疹。13 名受试者患有骨肉瘤（32%），8 名患有桡骨缺损（20%），7 名患有胃肠道检查结果（17%），2 名患有白内障（6%），1 名患有皮肤癌（2%）。胃肠道结果是婴儿时期的喂养问题，包括慢性呕吐或腹泻，一些患者需要管饲。一个人记录了十二指肠狭窄，但其他人对这些症状没有明确的解释。在没有骨肉瘤的患者中，28 人中有 22 人小于 15 ，因此仍处于患该肿瘤的显着风险中。与历史报告相比，这项研究显示了 RTS 的临床特征，包括骨肉瘤的患病率较高和白内障较少。

临床变异性

Hilhorst-Hofstee 等人（2000）描述了在 3 名孤立患者中观察到的综合征，其特征包括双侧桡骨发育不全、身材矮小、基于炎症的“弹性”幽门狭窄、似乎是由自身免疫过程引起的全肠炎性肠道疾病和异色病. 个别病例的其他特征包括腭裂、小颌畸形、肛门闭锁、髌骨发育不全/发育不全和感音神经性耳聋。Hilhorst-Hofstee 等人（2000）提出，这种组合可能代表了罗斯蒙德-汤姆森综合征的严重形式，或者可能是以前未被认识的病症。

▼ 遗传
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Rothmund-Thomson 综合征 2 型作为常染色体隐性疾病遗传（Kitao 等，1999）。

▼ 临床管理
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王等人（2001）建议所有 RTS 患者在 5 岁时进行长骨的基线骨骼 X 线检查，因为患者通常有潜在的骨骼发育不良，与基线结果相比，基于临床怀疑骨肉瘤的后续影像可以更容易地解释。他们表示，尚不清楚 RTS 患者是否对化疗和放疗的影响更敏感。尚无与接受癌症治疗的共济失调毛细血管扩张症（ 208900 ） 患者所经历的毒性相当的治疗毒性增加的报告。

▼ 细胞遗传学
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英等人（1990）描述了与 Rothmund-Thomson 综合征相关的 8 三体嵌合体。Der Kaloustian 等人（1990）在正常皮肤的成纤维细胞中发现了马赛克 8 三体和马赛克多余 i（2q）；然而，淋巴细胞具有正常的核型。奥尔斯塔维克等人（1994）同样发现了一个年轻女孩的淋巴细胞染色体不稳定，她有严重的上肢骨骼异常，没有两个桡骨，尺骨短畸形，右手拇指发育不良，左手拇指发育不全。她也有肛门闭锁和直肠阴道瘘。皮肤异色病从 3 个月大时开始出现在四肢的面部和伸肌表面。心理发育正常。

林多等人（1996）报道了一位具有典型 RTS 和胫骨肉瘤临床表现的兄弟姐妹。三个细胞系 [46,XY; 47,XY,+8; 在兄弟和 2 个细胞系的淋巴细胞培养物中发现了 47,XY,+i（8q）] [46,XX; 在姐妹中检测到 47,XX,+i（8q）]。使用对 8 号染色体着丝粒特异的探针进行的 FISH 研究显示，在这些患者的 4% 至 16% 的未培养淋巴细胞和口腔细胞中，有 3 个 8 号染色体信号，表明体内存在异常细胞系。RTS 可能与导致获得性体细胞嵌合体的克隆重排有关。

▼ 分子遗传学
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在一名患有 Rothmund-Thomson 综合征的墨西哥兄弟姐妹和一个孤立病例中，Kitao 等人（1999）在解旋酶基因 RECQL4（ 603780.0001 - 603780.0004 ） 中鉴定了复合杂合突变。在其他 4 名患者中，未发现突变，表明存在遗传异质性。

在 RTS 的 2 兄弟中，Lindor 等人（2000）确定了 RECQL4 基因突变的复合杂合性（603780.0005和603780.0006）。一位兄弟在 9 岁时死于右侧跟骨和右侧髂骨骨肉瘤，而另一位兄弟在 21 岁时被诊断出患有桡骨远端成骨细胞骨肉瘤。

在一名 19 岁的白人男性 RTS 患者中，Beghini 等人（2003）确定了 RECQL4 基因突变的复合杂合性（603780.0005和603780.0008）。

王等人（2003）分析了 33 名 RTS 患者的 RECQL4 基因并确定了 23 名患者，包括所有 11 名骨肉瘤患者，他们携带 19 个截断突变中的至少 1 个（参见，例如，603780.0002）。作者得出结论，RECQL4 功能丧失突变发生在大约三分之二的 RTS 患者中，并且与骨肉瘤的风险相关。

西蒙等人（2010）报道了一名 21 岁的 RTS 男性，他是 RECQL4 基因突变的复合杂合子（ 603780.0015和603780.0016 ），并发展出 4 种恶性疾病：具有合胞体变异组织学特征的大细胞间变性 T 细胞淋巴瘤9.3 岁时结节性硬化性霍奇金淋巴瘤；弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，中心母细胞变异，14.3 岁；14.6 岁时的骨肉瘤；和 21.6 岁的急性白血病。尽管前 3 种恶性肿瘤获得缓解，包括弥漫性大细胞淋巴瘤的自发缓解，但患者在 21.9 岁时死于白血病进展。

异质性

王等人（2003）分析了 33 名 RTS 患者的 RECQL4 基因，发现 10 名患者没有 RECQL4 突变。对具有受影响同胞对的家庭的分析排除了 RECQL4 作为家庭中 RTS 的隐性基因座，强烈主张 RTS 中的遗传异质性。

西蒙等人（2010）指出，只有 40% 到 66% 的 RTS 患者被发现在 RECQL4 基因中有突变，表明遗传异质性。

▼ 动物模型
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曼等人（2005）创建了一个可行的 Recql4 突变小鼠模型。突变小鼠表现出独特的皮肤异常、骨骼系统的先天缺陷、基因组不稳定以及在敏感遗传背景下增加的癌症易感性。来自 Recql4 突变小鼠的细胞具有高频率的过早着丝粒分离和非整倍性。作者提出 Recql4 在姐妹染色单体凝聚中的作用，并提出染色体不稳定性可能是这些突变小鼠易患癌症和出生缺陷的根本原因。