系统性红斑狼疮

有证据表明多个基因与系统性红斑狼疮的病因有关。

▼ 说明
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系统性红斑狼疮（SLE） 是一种复杂的自身免疫性疾病，其特征是产生超越器官特异性边界的针对细胞核、细胞质和细胞表面分子的自身抗体。抗体或免疫复合物的组织沉积引起炎症和随后的多器官损伤，最终导致SLE的临床表现，包括肾小球肾炎、皮炎、血栓形成、血管炎、癫痫和关节炎。证据强烈表明遗传成分与 SLE 易感性有关（Oishi 等人的总结，2008 年）。

系统性红斑狼疮的遗传异质性

系统性红斑狼疮（SLEB16; 614420 ）的常染色体隐性遗传形式是由染色体 3p14.3 上的 DNASE1L3 基因（ 602244 ）突变引起的。

有关 SLE 易感性遗传异质性的讨论，请参见 MAPPING 和 MOLECULAR GENETICS 部分。

▼ 临床特点
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Lappat 和 Cawein（1968）提出药物诱导的，特别是普鲁卡因胺诱导的系统性红斑狼疮是药物遗传多态性的一种表达。在普鲁卡因胺 SLE 先证者的近亲中，他们在 3 人的血清中发现了抗核抗体，在所有 5 人中，“显着”病史或实验室检查结果表明存在免疫系统疾病。三有凝血异常。狼疮病例中补体缺乏（见120900）的发现以及与特定 HLA 类型的关联指出了导致这种疾病家族聚集的遗传因素。另一方面，病毒病因的证据表明非遗传解释。狼疮样疾病（Schaller，1972 年）发生在慢性肉芽肿病的携带者中（306400）。

莱萨德等人（1997）证明 CYP2D6（ 124030 ） 是参与 N-羟基普鲁卡因胺形成的主要同工酶，N-羟基普鲁卡因胺是一种可能与普鲁卡因胺观察到的药物诱导的狼疮综合征有关的代谢物。莱萨德等人（1999）指出，需要进一步的研究来证明基因决定的或药理学调节的低 CYP2D6 活性是否可以在普鲁卡因胺治疗期间预防药物诱导的狼疮。

里德等人（1972）描述了在 2 代成员中具有持续结节的炎性血管炎。上一代的三名女性患有类风湿性关节炎。他们注意到暴露在阳光下会加重病情，并用氯喹治疗抑制病变。他们认为这与深部红斑狼疮（Tuffanelli，1971）有关，后者具有家族性，可能与SLE有关。

布鲁斯坦等人（1977）描述了一名患有盘状狼疮的妇女，她有一个孩子，在 2 个月大时开始出现盘状狼疮，第二个孩子在 1 周大时出现了可能是红斑狼疮的皮疹。西布利等人（1993）描述了一个家庭，其中他们的兄弟姐妹和侄女患有 SLE，并发缺血性血管病。展示了 1 名患者的手和脚的照片，显示了几个手指和所有脚趾的坏疽。侄女发生大面积骨坏死。

Elcioglu 和 Hall（1998）报告了 2 位患有点状软骨发育不良的同胞，其母亲患有系统性红斑狼疮。一个孩子在妊娠 36 周时死产，另一个在母亲的 SLE 恶化后在妊娠 24 周时流产。奥斯汀-沃德等人（1998）还报道了一名患有新生儿狼疮和点状软骨发育不良的婴儿，其母亲患有 SLE。该婴儿还具有与暴露于口服抗凝剂的儿童相似的特征，尽管没有这方面的病史。Elcioglu 和 Hall（1998）以及Austin-Ward 等（1998） , 与Toriello（1998） 一起在对这两篇论文的评论中，建议有证据表明母亲 SLE 与胎儿软骨发育不良之间存在关联。然而，这种关联的发病机制仍不清楚。凯利等人（1999）报道了一名患有新生儿红斑狼疮的男婴表现为该疾病的典型皮疹，他也有面中部发育不全和多处斑点状骨骺。正是婴儿的皮肤异常导致其母亲被诊断为 SLE。在 3 年的随访中，孩子表现出惊人的身材矮小、面部中部发育不全、指趾发育异常、点状骨骺分辨率缓慢，以及接近正常的认知发育。科兹洛夫斯基等人（2004）描述了 2 个患有点状软骨发育不良的兄弟，他们的母亲长期患有红斑狼疮和癫痫，在两次怀孕期间她都接受了氯喹和其他治疗剂的治疗。科兹洛夫斯基等人（2004）指出了 7 个报告的点状软骨发育不良与母体 SLE 之间的关联实例。

卡马特等人（2003）描述了第一个报告的发生 SLE 的相同三胞胎的发病率。SLE 的诊断是在 8、9 和 11 岁时（出生顺序相反，最后一个出生的孩子在 8 岁时出现该疾病）。光敏性和皮肤病变都是早期表现。3名女孩表现出不同的临床体征和症状；然而，所有 3 人都有皮疹、疲劳和活检证实的肾小球肾炎。实验室研究的结果相似，包括抗核抗体、抗天然 DNA 和抗双链 DNA（dsDNA） 呈阳性，以及补体水平低。

SLE和肾炎

斯坦等人（2002）分析了来自 160 个多重 SLE 家族的 372 名受影响的个体，其中 25 个包含至少 1 名受影响的男性亲属。与男性亲属没有患病的女性家庭成员相比，男性亲属患病的女性家庭成员肾脏疾病的发生率显着增加（p = 0.002）；这种趋势在按种族分层后仍然存在，在欧洲裔美国人中最为明显。斯坦等人（2002）得出的结论是，先前报道的 SLE 男性肾病患病率增加在很大程度上是家族差异而不是性别差异，至少在多重 SLE 家族中是这样。

邢等人（2005）将来自 181 个新的多重 SLE 家族的 392 个个体添加到Stein 等人先前研究的样本中（2002）并重复了这一发现，即与没有患病男性亲属的家庭相比，有男性亲属患病的家庭肾脏疾病的患病率有所增加。邢等人（2005）得出的结论是，至少有 1 名男性亲属患病的多重 SLE 家族构成多重 SLE 家族的一个独特亚群。

▼ 其他功能
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德霍拉修斯等（1975）在 82% 的 SLE 病例和 16% 的亲属中发现了抗 RNA 抗体，而在对照病例中这一比例为 5%。显示抗体的亲属完全是 SLE 病例的密切家庭接触者。在 SLE 病例的无关家庭接触者中未发现抗 RNA 抗体。这些发现支持了以下假设，即环境因素（可能是病毒）和遗传反应都参与了 SLE 的发病机制。有关 Ro 核糖核蛋白的信息，请参阅601821。

比彻等人（1977）在 2 个家庭的家犬中发现了多例临床和血清学 SLE 以及其他自身免疫性疾病的临床和血清学异常。由于自发性 SLE 发生在狗身上，可能涉及传染性病原体。

霍恩等人（1978）描述了来自 8 兄弟姐妹的混合性结缔组织病（MCTD）。他们是 HLA 相同的（A11B12; A2B12）。MCTD 具有与 SLE、硬皮病和多发性肌炎重叠的特征。血清对具有特征性粗糙斑点图案的抗核抗体进行间接免疫荧光检测呈阳性。通过发现针对核糖核蛋白的抗体来确认诊断。

巴彻勒等人（1980）发现肼苯哒嗪诱导的 SLE 与 HLA-DR4 之间存在关联。没有 SLE 的慢乙酰化者和非药物诱导的 SLE 病例没有显示出相关性。因此，自发性 SLE 可能是一个根本不同的实体。在椭圆细胞增多症和脂肪瘤增多症（ 151900 ） 分离为孤立显性的一个广泛的亲属中，温伯格等人（1980）发现梅毒的生物假阳性血清学检测（BFP STS） 的频率很高。后一个特征似乎也是显性的，孤立于其他两个特征。两名患有 BFP STS 的女性血统成员发展了 SLE。

雷登伯格等人（1980）发现 SLE 中存在过量的慢乙酰化表型。另一方面，Baer 等人（1986）发现乙酰化表型和 SLE 之间没有关联，并且从文献回顾中得出结论，大多数工人都有类似的结果。有关SLE 相关多态性的信息，请参阅 C3b 受体（ 120620 ）。

Sakane 等人（1989）分别使用 IL-2 活性测定和自发性斑块形成细胞测定在 6 名 SLE 患者的 34 名家庭成员中研究了 T 细胞和 B 细胞功能。在 29 名亲属中有 15 名发现 IL2 活性受损，但在与先证者共享家庭的 5 名无关人员中没有发现 IL2 活性受损。29 名亲属中有 22 名 B 细胞检测异常，但 5 名不相关的家庭成员中有 4 名也异常。作者得出结论，SLE 患者亲属的 IL2 活性受损与强烈的遗传因素有关。证据表明 B 细胞异常的遗传基础，但环境影响也可能起作用。本克等人（1989）观察到来自系统性红斑狼疮患者亚组的 PHA 刺激淋巴细胞的氧化代谢增加。作者认为，增加的氧化活性可能会在体内产生内源性 DNA 的化学变化，因此可能是某些 SLE 患者自身免疫发病机制中的主要事件。

Solomou 等人使用 EMSA 分析（2001）表明，虽然来自正常个体的刺激 T 细胞增加了磷酸化 CREB ​​（ 123810 ） 与 IL2 启动子的 -180 位点的结合，但几乎所有来自 SLE 患者的刺激 T 细胞都增加了主要与磷酸化 CREM（ 123812 ） 的结合。该位点以及转录共激活因子 CREBBP（ 600140 ） 和 EP300（ 602700 ）。磷酸化 CREM 的表达增加与 IL2 的产生减少相关。索洛穆等人（2001）得出结论，转录抑制是导致 SLE T 细胞中 IL2 产生减少和无反应性的原因。

徐等人（2004）证明，狼疮患者的活化 T 细胞通过显着上调和维持环氧合酶-2（COX2，或 PTGS2；600262）表达来抵抗无反应性和细胞凋亡。抑制 COX2 通过增强 FAS（ 134637 ） 信号并显着减少存活分子 FLIP（ 603599 ）导致抗抗性狼疮 T 细胞凋亡，并且发现这种机制选择性地涉及抗抗性狼疮 T 细胞。徐等人（2004）注意到编码 COX2 的基因位于 1 号染色体上的狼疮易感区。他们还发现，只有一些 COX2 抑制剂能够通过引起自身免疫性 T 细胞凋亡来抑制致病性自身抗体的产生，这种作用孤立于PGE2。徐等人（2004）建议这些发现可能有助于狼疮治疗的设计。

张等人（2001）确定 SLE 患者的 B 淋巴细胞刺激物（BLYS 或TNFSF13B；603969）的血清水平升高） 与正常对照相比。免疫沉淀和蛋白质印迹分析揭示了 17 kD 可溶性 BLYS 形式在患者中的表达，但在对照组中没有。功能分析表明，大多数患者血清来源的 BLYS 在体外对 B 细胞增殖的共刺激活性增加。与 BLYS 水平较低的患者相比，BLYS 水平较高的患者在 IgG、IgM 和 IgA 类别中的抗 dsDNA 水平也显着较高。虽然 BLYS 水平升高与临床 SLE 活动性之间没有相关性，但抗核抗体（ANA） 患者的 BLYS 水平略高，而 ANA 和 SLE 临床印象患者的 BLYS 水平显着升高，表明 BLYS 升高先于正式满足 SLE 的标准。张等人（2001）建议 BLYS 可能在 B 细胞耐受性丧失中发挥抗细胞凋亡作用，并且抗 BLYS 可能是 SLE 和其他自身免疫性疾病的潜在疗法。

贝克勒等人（2003）使用外周血单核细胞的全局基因表达谱来识别基因表达的不同模式，这些模式将大多数 SLE 患者与健康对照区分开来。引人注目的是，大约一半的研究患者显示干扰素途径中基因的表达失调。此外，这种干扰素基因表达“特征”可作为涉及肾脏、造血细胞和/或中枢神经系统的更严重疾病的标志物。这些结果提供了对 SLE 潜在遗传途径的深入了解，并确定了可能受益于针对干扰素途径的治疗的患者亚组。

使用 ELISA，Balada 等人（2008）确定，SLE 患者的纯化 CD4（ 186940 ） 阳性 T 细胞的 DNA 脱氧甲基胞嘧啶含量低于对照组。RT-PCR分析检测到没有在DNMT1（差异126375）（，DNMT3A 602769），或DNMT3B（602900）SLE患者和对照之间的转录水平。然而，低补体计数与淋巴细胞减少、高滴度抗 dsDNA 或高 SLE 疾病活动指数的同时关联导致至少 1 种 DNMT 增加。巴拉达等人（2008）提出活动性 SLE 和 DNA 低甲基化患者的 DNMT mRNA 水平增加。

▼ 群体遗传学
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凯利等人（2002）指出，SLE 主要影响育龄妇女（F:M 比，9:1），患病率约为 1 例/2,500。在非裔美国人人群中，SLE 的患病率是欧洲裔美国人的 3 倍，发病年龄更小，并且比其他美国人群更严重。

▼ 临床管理
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糖皮质激素广泛用于治疗 SLE 等自身免疫性疾病患者。然而，在大多数 SLE 患者中，此类治疗方案无法维持疾病控制，而使用更积极的方法，如大剂量甲泼尼龙冲击疗法，可暂时降低疾病活动度。Guiducci 等（2010）证明，在体外和体内，通过 TLR7（ 300365 ） 和 TLR9（ 605474 ）刺激浆细胞样树突细胞（PDC ） 可以解释糖皮质激素抑制 SLE 患者和 2 狼疮中干扰素途径的活性降低- 易患小鼠品系。含核酸的免疫复合物或合成配体通过 TLR7 和 TLR9 触发 PDC 激活 NF-κ-B（见164011 ） 通路对 PDC 存活至关重要。糖皮质激素不影响 PDC 中的 NF-kappa-B 激活，防止糖皮质激素诱导 PDC 死亡和随之而来的全身性 IFN-α（ 147660 ） 水平降低。Guiducci 等（2010）得出的结论是，他们的发现揭示了 TLR 识别自身核酸的新作用，并表明 TLR7 和 TLR9 信号传导抑制剂可以证明是有效的皮质类固醇保留药物。

▼ 遗传
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块等（1975）全面审查了双胞胎研究的证据。单卵双胞胎的临床和血清学异常的更高一致性支持了显着的遗传因素。

拉希塔等人（1983）观察到父子遗传，并注意到男性家族性 SLE 青春期前发病。

菲尔德等人（1983）在 SLE 患者的 C4A（ 120810 ）、C4B（ 120820 ） 和 C2（ 613927 ） 基因座上发现了意外高频率的无效（沉默）等位基因。HLA-DR3 在这些患者中显示出很高的频率，并且发现 DR3 与 C4A 和 C4B 的无效等位基因之间存在强烈的连锁不平衡。根据Fielder 等人报告的数据（1983），格林等人（1986）得出结论，与 C4 基因座上的无效等位基因的关联是主要的，而 DR3 关联是次要的。除了 SLE 与 MHC 抗原 DR2 和 DR3 以及早期补体成分纯合子缺乏相关之外，SLE 在黑人中的发生频率是白人的 3 至 4 倍（Siegel 等人，1970 年；Fessel，1974 年）指向遗传因素。

▼ 基因型/表型相关性
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斯特费尔特等人（1990）发现 80 名患者中有 13 名（16%） 存在纯合 C4A 缺乏症。与其他狼疮患者相比，这些纯合子的光敏性是一个更令人印象深刻的特征。T4/Leu-3 分子（ 186940 ） 是一种 T 细胞分化抗原，表达于 T 辅助细胞/诱导细胞表面。可以识别该分子的单克隆抗体包括 OKT4 和抗 Leu-3a，它们与 T4/Leu-3 分子上的不同决定簇（表位）结合。该分子在 T 细胞识别 II 类 MHC 抗原方面具有重要作用。到Stohl 等人的报告时，T4 表位的多态性已经存在（1985），仅在黑人中被发现。确定了三种表型，对应于 3 种基因型：最常见的 T4 表位完整表型在 T 细胞染色时的荧光强度与 OKT4 和抗 Leu-3a 一样大时表现出来。T4 表位缺陷表型显示没有 OKT4 染色，代表缺陷的杂合性的中间表型显示 OKT4 的荧光强度是抗 Leu-3a 的一半。

▼ 测绘
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全基因组连锁研究

Lee 和 Nath（2005）对 9 项孤立研究产生的 12 次基因组扫描进行了荟萃分析，这些研究涉及 605 个 SLE 家族和 1,355 名受影响个体。他们确定了 2 个基因座，6p22.3-6p21.1 和 16p12.3-16q12.2，符合全基因组显着性（p 小于 0.000417）。Lee 和 Nath（2005）指出 6p22.3-6p21.1 包含 HLA 区域。

加夫尼等人（1998）报道了在 105 个 SLE 同胞对家族中进行全基因组微卫星标记筛选的结果。其中 80 个家庭是白人；5 人是非裔美国人。通过使用多点非参数方法，在 HLA 基因座附近发现了连锁的最强证据；D6S257 的 lod 得分为 3.90。D16S415 在 16q13 的 lod 得分为 3.64；D14S276 在 14q21-q23 的 lod 得分为 2.81；和 D20S186 在 20p12 的 lod 得分为 2.62。另外 9 个区域被确定为 lod 分数等于或大于 1.00。数据支持多个基因（包括 HLA 区域的 1 个）影响人类 SLE 易感性的假设。

加夫尼等人（2000）在 82 个 SLE 同胞对家族的“新”队列中进行了第二次全基因组筛选。在 4 个区间发现了连锁的最高证据：10p13、7p22、7q21 和 7q36；所有 4 个的 lod 得分都大于 2.0，7p22 上的基因座的 lod 得分为 2.87。对队列 1 和队列 2（总共 187 个同胞对家族）的综合分析表明，6p21-p11（D6S426，lod 得分为 4.19）和 16q13（D16S415，lod 得分为 3.85）中的标记符合显着连锁的标准。

使用 ABI Prism 连锁映射集，其中包括 350 个多态性标记，平均间距为 12 cM，Shai 等人（1999）筛选了属于 80 个狼疮家族的 188 名狼疮患者样本中的人类基因组，每个家族有 2 个或更多受影响的亲属，以定位可能包含狼疮易感位点的遗传区间。非参数多点连锁分析提出了 1 号和 18 号染色体易感基因座的证据。然而，没有发现具有压倒性连锁证据的单一基因座，这表明在 SLE 家族中没有分离的“主要”易感基因，遗传病因是更可能是由几个具有中等效应的基因的作用引起的。此外，仅在患有 SLE 的墨西哥裔美国家庭中清楚地发现了对 1q44 区域基因以及 1p36 区域基因的支持，但在白种人家庭中没有发现，

林德奎斯特等（2000）对来自冰岛和瑞典的多位 SLE 患者的家庭进行了基因组扫描。许多地区的 lod 得分大于 2：在冰岛家庭中，4p15-p13，Z = 3.20；9p22，Z = 2.27；和 19q13，Z = 2.06，它们分别与包含 lmb2、sle2 和 sle3 基因座的鼠区域同源。冰岛家族中的第四个区域位于 19p13（D19S247，Z = 2.58），第五个区域位于 2q37（D2S125，Z = 2.06）。在瑞典家庭中，只有 2 个地区的 lod 得分高于 2.0：2q11（D2S436，Z = 2.13）和 2q37（D2S125，Z = 2.18）。两个家族集的组合在 D2S125 上给出了非常显着的 lod 分数，Z 为 4.24，有利于 2q37 的连锁（参见605218）。

Gray-McGuire 等人（2000）展示了 126 个有 2 个或更多 SLE 病例的谱系的基因组扫描结果，包括 469 个同胞对（受影响和未受影响）和 175 个受影响的亲属对。他们对一致和不一致同胞对使用修订的多点 Haseman-Elston 回归技术，对受影响的亲属对使用条件逻辑回归技术，他们确定了与染色体 4p16-p15.2 的连锁（P = 0.0003，lod = 3.84），并提供了证据表明欧美家庭中 4p16-p15.2 和染色体 5p15 之间的上位相互作用。他们使用来自孤立谱系集合的数据，证实了与欧洲美国家庭中 4p16-p15.2 的联系。他们在非裔美国人子集中发现的最重要的联系是与先前确定的 1q 区域（601744）。

约翰内森等人（2002）对来自不同欧洲国家和最近混合的墨西哥、哥伦比亚和美国的 1 号染色体上的 62 个微卫星标记的一组 87 个患有 SLE 的多病例家族进行基因分型。通过参数 2 点连锁分析，6 个区域先前被描述为与 SLE 相关的基因（1p36、1p21、1q23、1q25、1q31 和 1q43）被确定为 lod 分数大于或等于 1.50。CD45（ 151460 ） 被认为是一个强有力的候选基因，因为它位于 1q31-q32 中，并且因为它参与了原始 B 和 T 细胞的抗原诱导信号传导的调节。约翰内森等人（2002）发现 77C-G（ 151460.0001） 他们研究的家族中 CD45 基因和 SLE 的突变。位于 1q31 的基因座显示出显着的 3.79 3 点 lod 分数，由来自所有种群的家族贡献，具有多个标记，并在相同的参数模型下。他们得出结论，1q31 上的一个基因座包含一个主要的易感基因，这对“一般人群”中的 SLE 很重要。

斯科菲尔德等人（2003）从 184 个患有多例 SLE 的家系的集合中选择了 38 个患有血小板减少症的 SLE 患者的家系。他们在所有 38 个谱系的染色体 1q22-q23（最大 lod = 3.71）和 13 个非裔美国人谱系的 11p13（最大 lod = 5.72）建立连锁。肾炎、浆膜炎、神经精神受累、自身免疫性溶血性贫血、抗双链 DNA 和抗磷脂抗体与血小板减少症有关。结果显示，无论是否考虑个别患者的血小板减少症，SLE 在有血小板减少症 SLE 患者的家庭中更为严重。

通过连锁研究绘制的 SLE 易感位点

有关染色体 1q41 上 SLE 易感性基因座的讨论，请参阅 SLEB1（ 601744 ）。TLR5 基因（ 603031 ） 的变异与该基因座的 SLE 相关；见分子遗传学。

有关染色体 2q37 上 SLE 易感性基因座的讨论，请参阅 SLEB2（ 605218 ）。PDCD1 基因（ 605218 ） 的变异与该基因座的 SLE 相关；见分子遗传学。

参见 SLEB3（ 605480 ） 讨论染色体 4p 上的 SLE 易感基因座。

有关染色体 12q24 上 SLE 易感基因座的讨论，请参阅 SLEB4（ 608437 ）。

有关染色体 13q32 上 SLE 易感性基因座的讨论，请参阅 SLEB5（ 609903 ）。

有关染色体 16q12-q13 上 SLE 易感基因座的讨论，请参阅 SLEB6（ 609939 ）。

有关染色体 20p12 上 SLE 易感性基因座的讨论，请参阅 SLEB7（ 610065 ）。

有关染色体 20q13.1 上 SLE 易感基因座的讨论，请参阅 SLEB8（ 610066 ）。

有关染色体 1q32 上 SLE 易感性基因座的讨论，请参阅 SLEB9（ 610927 ）。

参见 SLEB10（ 612251 ） 讨论染色体7q32上的 SLE 易感基因座。IRF5 基因（ 607218 ） 的变异与该基因座的 SLE 相关；见分子遗传学。

有关染色体 2q32.2-q32.3 上 SLE 易感性基因座的讨论，请参阅 SLEB11（ 612253 ）。STAT4 基因（ 600558 ） 的变异与该基因座的 SLE 相关；见分子遗传学。

有关染色体 8p23.1 上 SLE 易感基因座的讨论，请参阅 SLEB12（ 612254 ）。

参见 SLEB13（ 612378 ） 讨论染色体 6p23 上的 SLE 易感基因座。TNFAIP3 基因（ 191163 ） 的变异与该基因座的 SLE 相关；见分子遗传学。

有关染色体 1q21-q23 上 SLE 易感基因座的讨论，请参阅 SLEB14（ 613145 ）。CRP 基因（ 123260 ） 的变异与该基因座的 SLE 相关；见分子遗传学。

有关染色体 Xq28 上 SLE 易感性基因座的讨论，请参见 SLEB15（ 300809 ）。

SLE伴肾炎的易感位点

肾脏疾病发生在 40% 到 75% 的 SLE 患者中，并且显着增加了发病率和死亡率（Garcia 等，1996）。Quintero-Del-Rio 等人（2002）使用 2 种谱系分层策略来探讨美国风湿病学会的 SLE 分类肾脏标准对与 SLE 遗传连锁的影响。他们在染色体 10q22.3（SLEN1; 607965 ）、2q34 -q35（SLEN2; 607966 ） 和 11p15.6（SLEN3; 607967 ）上鉴定了与肾炎相关的 SLE 易感基因座。

SLE伴溶血性贫血的易感位点

以溶血性贫血为早期或突出临床表现的 SLE 易感基因座显示与 11q14（SLEH1; 607279 ） 相关。

SLE 白癜风的易感位点

与白斑病相关的 SLE 易感基因座已被定位到 17p13（SLEV1; 606579 ）。

与 HLA-DRB1 基因座的关联

Graham 等人 在大量 SLE 家族中使用了 HLA 区域的多态微卫星密集图（2002）确定了 3 个不同的单倍型，它们包含 II 类区域并表现出传输失真。通过可视化祖先重组体，他们将包含 DRB1*1501 和 DRB1*0801 的疾病相关单倍型缩小到大约 500 kb 的区域。他们得出结论，包含 DRB1 和 DQB1 等位基因的 HLA II 类单倍型是人类 SLE 的强危险因素。

为了确定 SLE 易感性的风险位点，Gateva 等人（2009）在一项全基因组研究中从 2,466 个显示与 SLE 关联的名义证据（P 小于 0.05）的区域中选择 SNP，并在 1,963 个病例和 4,329 个对照的孤立样本中对它们进行基因分型。这个新队列在rs3135394处复制了与 HLA-DRB1 的关联（优势比 = 1.98，95% 置信区间 = 1.84-2.14；合并 P = 2.0 x 10（-60））。

与染色体 5q32 上的 TNIP1 基因的关联

在一项对来自美国和瑞典的 1,963 名 SLE 患者与 4,329 名对照组进行比较的研究中，Gateva 等人（2009）确定与染色体 5q32 处的 TNIP1 基因（ 607714 ） 相关（rs7708392，组合 P 值 = 3.8 x 10（-13）；优势比 = 1.27，95 % 置信区间 = 1.10-1.35）。

韩等人（2009）通过使用 Illumina-Human610-Quad BeadChip 对 1,047 个病例和 1,205 个对照进行基因分型，并在另外 2 个队列（3,152 个病例和 7,050 个对照）中复制 78 个 SNP，对中国汉族人群的 SLE 进行了全基因组关联研究。韩等人（2009）发现与 TNIP1 基因rs10036748 中的 SNP 相关（组合 P = 1.67 x 10（-9）；优势比 = 0.81，95 % 置信区间 = 0.75-0.87）。

▼ 分子遗传学
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与染色体 1p13 上的 PTPN22 基因的关联

在对 525 名与 SLE 无关的北美白人进行的研究中，Kyogoku 等人（2004）发现与 PTPN22 基因（ 600716.0001 ） 中的 R620W 多态性相关，估计次要（T） 等位基因频率在 SLE 病例中为 12.67%，在对照中为 8.64%。T 等位基因（W620） 的单个副本增加了 SLE 的风险（优势比 = 1.37），而等位基因的 2 个副本使该风险增加了一倍以上（优势比 = 4.37）。

奥鲁等人（2009）报道了 788G-A 变体，导致PTPN22 基因催化域内的 arg263 到 gln（R263Q；rs33996649）取代，导致磷酸酶活性降低。他们对来自西班牙的 881 名 SLE 患者和 1,133 名健康对照者进行基因分型，并观察到显着的保护作用（p = 0.006；OR，0.58）。意大利、阿根廷和高加索北美人群的三个复制队列未能达到显着性；然而，对 2,093 名 SLE 患者和 2,348 名对照者的综合分析证实了保护作用（p = 0.0017；OR，0.63）。

为了确认 SLE 易感性的额外风险位点，Gateva 等人（2009）在一项全基因组研究中从 2,466 个区域中选择了与 SLE 有明显关联（P 小于 0.05）的 SNP，并在 1,963 个病例和 4,329 个对照的孤立样本中对它们进行基因分型。盖特瓦等人（2009）在rs2476601显示与 PTPN22 相关（组合 P 值 = 3.4 x 10（-12），优势比 = 1.35，95% 置信区间 = 1.24-1.47）。

与染色体 1q21-q23 上 CRP 基因的关联

五聚环蛋白的相对缺乏与 SLE 的发病机制有关。C反应蛋白（CRP；123260）反应在疾病急性发作的患者中是有缺陷的，APCS（104770）基因靶向缺失的小鼠会出现狼疮样疾病。在人类中，CRP 和 APCS 基因都在与 SLE 相关的 1q23-q24 区间内。在 586 个单纯性 SLE 家族中，Russell 等人（2004）发现 CRP 的基础水平孤立地受 2 个 CRP 多态性影响，他们将其命名为 CRP2（ rs1800947 ） 和 CRP4（ rs1205 ），后者与 SLE 和抗核自身抗体的产生有关。拉塞尔等人（2004） 假设潜在免疫原性物质的处理缺陷可能是狼疮发病机制的一个促成因素。

与染色体 1q22 上 FCGR2B 基因的关联

在 193 名日本 SLE 患者和 303 名健康对照者中，Kyogoku 等人（2002）发现，与对照组相比，SLE 患者FCGR2B 基因（I232T; 604590.0002 ） 中ile232-to-thr 多态性的纯合度显着增加。

在使用人类单核细胞系的膜分离研究中，Floto 等人（2005）证明，虽然野生型 FCGR2B 很容易分成富含筏的梯度部分，但 FCGR2B-232T 被排除在外。弗洛托等人（2005）得出结论，FCGR2B-232T 不能抑制激活受体，因为它被排除在鞘脂筏之外，导致被认为促进 SLE 的无对抗促炎信号传导。

苏等人（2004）在 66 名 SLE 患者和 66 名对照者的第一个 FCGR2B 启动子中鉴定了 10 个 SNP。他们确定近端启动子包含 2 个功能不同的单倍型。荧光素酶启动子分析表明，频率为 9% 的频率较低的单倍型与基因表达增加有关。一项对 243 名 SLE 患者和 366 名匹配对照的病例对照研究表明，频率较低的单倍型与 SLE 表型显着相关，并且与 FCGR2A 和 FCGR3A（ 146740 ） 多态性不存在连锁不平衡。苏等人（2004）得出结论，FCGR2B 的表达变异是 SLE 的危险因素。

在 190 名欧洲裔美国 SLE 患者和 130 名欧洲裔美国人对照中，Blank 等人（2005）发现 FCGR2B 基因（ 604590.0001 ）启动子区域中 -343C 多态性的纯合性与 SLE之间存在显着关联。FCGR2B 受体的表面表达在-343C/C SLE 患者的活化 B 细胞中显着降低。空白等（2005）表明突变 FCGR2B 基因的表达失调可能在人类 SLE 的发病机制中发挥作用。

Willcocks 等人通过比较来自香港和英国的 SLE 患者与种族匹配的对照组的基因型，然后使用其他对东南亚和高加索 SLE 患者的研究进行荟萃分析（2010）发现 I232T FCGR2B 多态性的 T232 纯合性与两个种族的 SLE 密切相关。当对白种人和东南亚人的研究相结合时，T232 纯合子与 SLE 相关，优势比为 1.73（P = 8.0 x 10（-6））。威尔科克斯等人（2010）指出，SNP 的 T232 等位基因在东南亚和非洲人群中更常见，这些人群中疟疾流行（见611162） 是地方性的，而不是白种人。T232 的纯合性与肯尼亚儿童免受严重疟疾的保护显着相关（比值比 = 0.56；P = 7.1 x 10（-5）），但未发现与细菌感染易感性相关。威尔科克斯等人（2010）提出，疟疾可能驱动了易患多基因自身免疫病的多态性的保留，因此可能开始解释 SLE 频率中的种族差异。

与染色体 1q23 上 FCGR3B 基因的关联

艾特曼等人（2006）表明直系同源大鼠和人 Fcgr3 基因的拷贝数变异（CNV） 是免疫介导的肾小球肾炎易感性的决定因素。定位克隆发现大鼠特异性 Fcgr3 旁系同源物“Fcgr3 相关序列”（Fcgr3rs）的缺失是 Wistar Kyoto 大鼠巨噬细胞过度活跃和肾小球肾炎的决定因素。在人类中，FCGR3B（ 610665 ）（大鼠 Fcgr3 的直向同源物）的低拷贝数与 SLE 中的肾小球肾炎有关。

跟进Aitman 等人的研究（2006）在更大的样本中，Fanciulli 等人（2007）证实并加强了他们之前的发现，即低 FCGR3B 拷贝数与 SLE 患者对肾小球肾炎的易感性之间存在关联。在英国，低拷贝数还与没有已知肾脏受累的全身性 SLE 风险以及显微镜下多血管炎和肉芽肿性多血管炎（ 608710 ） 相关，但与器官特异性 Graves 病（ 275000 ） 或 Addison 病（ 240200 ）无关和法国队。范丘利等人（2007） 得出的结论是低 FCGR3B 拷贝数或完全 FCGR3B 缺陷在特定自身免疫的发展中具有关键作用。

威尔科克斯等人（2008）证实 FCGR3B 的低拷贝数与英国白人人群中的 SLE 相关，但他们无法在中国人群中找到关联。对 FCGR3B CNV 功能影响的研究表明，FCGR3B CNV 与患者家族和一般人群中的细胞表面表达、可溶性 FCGR3B 产生以及中性粒细胞对免疫复合物的粘附和摄取相关。威尔科克斯等人（2008）发现来自 3 个英国队列的抗中性粒细胞胞浆抗体相关系统性血管炎（AASV） 的个体更可能具有高 FCGR3B CNV。他们提出 FCGR3B CNV 参与免疫复合物清除，这可能解释了低 CNV 与 SLE 和高 CNV 与 AASV 的关联。

尼德勒等人（2010）注意到多等位基因 FCGR3B CNV 和 FCGR 基因座中 SLE 相关 SNP 之间的连锁不平衡（LD）。尽管 FCGR3B CNV 和 FCGR2B（I232T; 604590.0002 ） 中一个消除抑制功能的变体之间存在 LD，但 FCGR3B 的CN 减少和 FCGR2B-232T 等位基因的纯合性分别与 SLE 风险密切相关。因此，控制免疫复合物反应和嗜中性粒细胞摄取的 FCGR3B 的拷贝数，以及控制抗体产生和巨噬细胞活化等因素的 FCGR2B 的变异在 SLE 发病机制中很重要。

穆勒等人（2013）发现与 FCGR3B 拷贝数减少相关的 SLE 风险增加可以通过嵌合基因 FCGR2B-prime 的存在来解释，这是由于 FCGR3B 零拷贝单倍型上的 FCGR3B 缺失而发生的。FCGR2B-prime 基因由上游元件和源自 FCGR2C 的 5-prime 编码区和源自 FCGR2B（ 604590 ）的 3-prime 编码区组成。FCGR2B-prime 的编码序列与 FCGR2B 的编码序列相同，但 FCGR2B-prime 预计受源自 FCGR2C 的 5-prime 侧翼序列的控制。穆勒等人（2013）通过流式细胞术、免疫印迹和 cDNA 测序发现，嵌合 FCGR2B-prime 基因的存在导致 Fc-γ-RIIb 在自然杀伤细胞上异位存在，从而解释了与 FCGR3B 拷贝数减少相关的 SLE 风险。5 个 FCGR2/FCGR3 基因分布在染色体 1q23 上的 2 个高度旁系同源的基因组片段中。为了探究 SLE 疾病与 FCGR3B 拷贝数变异相关的潜在机制，Mueller 等人（2013）将 FCGR 基因座（chr1:161,480,906-161,564,008） 的近端块的参考序列（GRCh37） 与远端块（chr1:161,562,570-161,645,839） 的参考序列（GRCh37 ）对齐。识别信息丰富的旁系同源序列变体（PSV） 使Mueller 等人成为可能（2013）将潜在断点区域缩小到 24.5 kb 的并行区域，然后 2 个祖先重复块之间。24.5-kb 区域中完全没有非多态性 PSV 阻止了 FCGR3B 删除或 FCGR3B 重复单倍型中断点的更精确定位。

与染色体 1q23 上 TNFSF6 基因的关联

凋亡基因 FAS（TNFRSF6; 134637 ） 和 FASL（TNFSF6; 134638 ） 是人类 SLE 中的候选促成基因，因为这些基因中的突变会导致该疾病的几种小鼠模型中的自身免疫。在人类中，FAS 突变导致家族性自身免疫性淋巴组织增生综合征（例如，134637.0001）。吴等人（1996）使用 SSCP 分析研究了 75 名 SLE 患者的 DNA，以分析 FASL 细胞外结构域的潜在突变。在 1 名表现出淋巴结病的 SLE 患者中，他们发现 FASL 基因的外显子 4 内有 84 bp 的缺失，导致预测的 28 个氨基酸的框内缺失（参见134638.0001）。

与染色体 1q25 上 TNFSF4 基因的关联

Cunninghame Graham 等人通过 在英国和明尼苏达州人群中使用基于家族的研究和病例对照研究来筛选 TNFRSF4（ 600315 ） 和 TNFSF4（ 603594 ） 基因（2008）发现 TNFSF4 的上游区域包含 SLE 的单一风险单倍型（GCTAATCATTTGA），这与增加的细胞表面 TNFSF4 表达和 TNFSF4 转录物相关。作者认为，TNFSF4 表达的增加通过定量增强 T 细胞/抗原呈递细胞（APC） 相互作用或通过 TNFRSF4 影响 T 细胞活化的功能后果而易患 SLE。

韩等人（2009）通过使用 Illumina-Human610-Quad BeadChip 对 1,047 个病例和 1,205 个对照进行基因分型，并在另外 2 个队列（3,152 个病例和 7,050 个对照）中复制 78 个 SNP，对中国汉族人群的 SLE 进行了全基因组关联研究。韩等人（2009）发现与 TNFSF4 基因在 2 个 SNP、rs1234315（组合 P 值 = 2.34 x 10（-26）、优势比 = 1.37、95 % 置信区间 1.29-1.45）和rs2205960（组合 P 值 = 21.5 x3（-32），优势比 = 1.46，95% 置信区间 1.37-1.56）。

与染色体 1q32 上 CR2 基因的关联

吴等人（2007）分析了位于 SLEB9（ 610927 ） 基因座区域的 CR2 基因，来自 258 个高加索人和 142 个中国 SLE 单纯性家族的 1,416 个人，并证明常见的 3-SNP 单倍型（ 120650.0001 ） 与 SLE 易感性（ 120650.0001 ） 相关= 0.00001），疾病发展风险增加 1.54 倍。吴等人（2007）得出结论，CR2 基因可能是 SLE 的易感基因。

与染色体 1q41-q42 上 TLR5 基因的关联

对应到 SLEB1（ 601744 ） 基因座 的 TLR5 基因（R392X; 603031.0001 ） 中的多态性与 SLE 发展的抗性相关。

与染色体 2q32 上 STAT4 基因的关联

在 1,039 名 SLE 患者和 1,248 名对照者中，Remmers 等人（2007）确定了 SLE（SLEB11; 612253 ） 与STAT4 基因（ 600558.0001 ）内含子 3 中rs7574865的次要 T 等位基因之间的关联。31% 的 SLE 患者染色体中存在风险等位基因，而对照组为 22%（p = 1.87 x 10（-9））。与等位基因缺失相比，风险等位基因（TT） 的纯合性与狼疮风险增加一倍以上有关。风险等位基因也与类风湿性关节炎的易感性相关（RA；180300）。

与染色体 2q33 上 CTLA4 基因的关联

在对 7 项已发表研究和他们自己的研究进行的荟萃分析中，Barreto 等人（2004）检查了 CTLA4 基因（ 123890.0001 ） 中的 49A-G 多态性与 SLE之间的关联。作者发现具有 GG 基因型的个体患 SLE 的风险明显更高；A 等位基因携带者患该病的风险显着降低，而 AA 基因型可作为 SLE 的保护基因型。

在对 14 项测试 CTLA4 多态性与 SLE 之间关联的孤立研究进行的荟萃分析中，Lee 等人（2005）证实 49A-G 多态性与 SLE 易感性显着相关，尤其是在亚洲人中。

与染色体 2q37 上的 PDCD1 基因的关联

普罗库尼娜等人（2002）分析了 2,510 名个体，包括 5 个孤立家族的成员以及受 SLE 影响的无关个体，他们在 PDCD1 基因中鉴定的 SNP，该基因定位在 SLEB2 基因座内（ 605218 ）。他们表明，一个内含子 SNP（ 600244.0001 ） 与欧洲人和墨西哥人的 SLE 发展有关。该 SNP 的相关等位基因改变了位于内含子增强子中的 RUNT 相关转录因子-1（RUNX1; 151385 ）的结合位点，表明它可能有助于人类 SLE 的发展。

与染色体 3p21 上的 TREX1 基因的关联

Lee-Kirsch 等人（2007）分析了417 名 SLE 患者和 1,712 名对照中的 3-prime 修复外切核酸酶基因 TREX1（ 606609 ），并确定了 3-prime UTR 变体的杂合性和 12 名患者的 11 个非同义变化（参见，例如，6060609）。他们仅在 2 个对照中发现了 2 个非同义变化（p = 1.7 X 10（-7），相对风险 = 25.3）。2 个移码突变的体外研究表明，两者都导致亚细胞分布的改变。作者得出结论，TREX1 与 SLE 的发病机制有关。

与染色体 4q22-q24 上的 BANK1 基因的关联

科济列夫等人（2008）确定了 SLE 与 BANK1 基因中的非同义 G 到 A 转换之间的关联，该转换导致密码子 61（ 610292.0001 ）处的 arg 被 his 取代，G 等位基因赋予风险。

与染色体 5q34 上 NKX2-5 基因的关联

大石等人（2008）对 178 名日本 SLE 患者和 1,425 名对照的 NKX2-5 基因（ 600584 ） 中的3 个 SNP 进行基因分型，并发现与NKX2-5的 5-主要侧翼区域中的 rs3095870 相关（p = 0.0031.7s）。具有 NKX2-5 和3748079的 ITPR3 基因（ 147267 ）风险基因型的个体患 SLE 的风险较高（优势比，5.77）。

与染色体 6p21 上的 ITPR3 基因的关联

大石等人（2008）在总共543名日本SLE患者和2596点的控制进行使用超过50,000的全基因组基因为基础的SNP的情况下-对照关联研究并鉴定与-1009C-T过渡（显著关联rs3748079位于的启动子区） ITPR3 基因（p = 1.78 x 10（-8）；优势比，1.88）。在 HEK293T 细胞中的研究表明，NKX2-5 的结合对非易感性 -1009T 等位基因具有特异性，同时具有 ITPR3 和 NKX2-5（ rs3095870 ）风险基因型的个体患 SLE 的风险更高（优势比，5.77）。大石等人（2008）得出结论，ITPR3 和 NKX2-5 的遗传和功能相互作用在 SLE 的发病机制中起着至关重要的作用。

与染色体 6p21.3 上的 TNFA 基因的关联

在对 19 项研究的荟萃分析中，Lee 等人（2006）发现 SLE 与 TNFA 基因中的 -308A/G 启动子多态性之间存在关联（ 191160.0004 ）。这些发现在欧洲来源的​​人群中具有显着意义（A/A 的优势比为 4.0，A 等位基因的优势比为 2.1），但在亚洲人群中则不然。

与染色体 6p21.3 上 C4A 和 C4B 基因的关联

杨等人（2007）研究了补体成分 C4 的个体间基因拷贝数变异（CNV） 与 SLE 易感性的关系。他们发现长 C4 基因与 C4A 有很强的相关性（ 120810 ）；短 C4 基因与 C4B 相关（ 120820）。与健康受试者相比，SLE 患者的总 C4 和 C4A 的基因拷贝数（GCN） 明显偏低。SLE 疾病易感性的风险在只有 2 个总 C4 拷贝的受试者（患者 9.3%；无关对照 1.5%）中显着增加，但在具有 5 个或更多 C4 拷贝的受试者（患者 5.79%；对照 12%）中降低。C4A 的零拷贝和 1 拷贝是 SLE 的危险因素，而 C4A 的 3 个或更多拷贝似乎具有保护作用。基于家族的关联测试表明，与 TNFA（ 191160.0004 ）的 -308A 等位基因紧密连锁不平衡的具有单个短 C4B 的特定单体型更有可能遗传给 SLE 患者。

博特瓦等人（2012） 对1,028 例 SLE 病例进行基因分型，包括来自英国的 501 名患者和来自西班牙的 537 名患者，以及 1,179 名对照基因拷贝数的总 C4、C4A、C4B 和 2-bp 插入 SNP（C4AQ0；120810.0001）导致无效等位基因。在任一人群中，C4A 中的功能丧失 SNP 均与 SLE 无关。博特瓦等人（2012）使用多元逻辑回归来确定 C4 CNV 与已知 SNP 和 HLA-DRB1 关联的孤立性。总体而言，研究结果表明，在英国和西班牙人群中，部分 C4 缺乏状态不是 SLE 的孤立危险因素。尽管补体 C4 的完全纯合缺乏是 SLE 最强的遗传风险因素之一，但部分 C4 缺乏状态并不孤立地易患该疾病。

Kamitaki 等人（2020）指出，SLE 和 Sjogren 综合征（见270150 ） 对女性的影响是男性的9 倍，而精神分裂症（ 181500 ） 对男性的影响频率和严重程度高于女性。Kamitaki 等人（2020）表明 C4A 和 C4B 基因的变异在具有常见 C4 基因型的个体中产生 7 倍的 SLE 风险变异和 16 倍的干燥综合征风险变异，在这两种疾病中，C4A 比 C4B 提供更强的保护。增加精神分裂症风险的 C4 等位基因大大降低了 SLE 和干燥综合征的风险。在所有 3 种疾病中，C4 等位基因在男性中的作用强于女性，C4A 和 C4B 的常见组合导致 SLE 风险的 14 倍变异、Sjogren 综合征风险的 31 倍变异和精神分裂症的 1.7 倍变异男性风险与女性风险差异分别为 6 倍、15 倍和 1.26 倍。在 20 至 50 岁的成年人中，男性脑脊液和血浆中 C4 及其效应物 C3 的蛋白质水平高于女性，Kamitaki 等人（2020）得出的结论是，补体蛋白水平的性别差异可能解释了 C4 等位基因对男性更有效的影响，女性患 SLE 和 Sjogren 综合征的风险更大，以及男性更容易患精神分裂症。

与染色体 6p21.3 上 TNXB 基因的关联

在对 178 名日本 SLE 患者和 899 名对照的全基因组病例对照关联研究中，Kamatani 等人（2008）发现 SLE 与染色体 6p21.3 上TNXB 基因（ 600985 ）的 5-prime 侧翼区域的SNP（ rs3130342 ）之间存在显着关联（p = 9.3 x 10（-7）；优势比，3.11）。该关联在 203 个病例和 294 个对照中孤立复制（p = 0.04；优势比，1.52）。对日本 SLE 患者的分析表明，与rs3130342的关联与C4 拷贝数无关，这表明先前报道的 SLE 与 C4A 基因 CNV 之间的关联（参见Yang 等，2007）可能反映了 C4A CNV 与 CNV 之间的连锁不平衡。rs3130342. 分层分析还表明，rs3130342和 SLE之间的关联孤立于 HLA-DRB1*1501 等位基因与 SLE 的关联。镰谷等人（2008）得出结论，TNXB 是日本人群中 SLE 易感性的候选基因。

与染色体 6q23 上 TNFAIP3 基因的关联

在单独的全基因组关联研究中，Graham 等人（2008）和Musone 等人（2008）发现 TNFAIP3 区域（ 191163 ）中的单核苷酸多态性（SNP）与 SLE 风险之间存在关联。格雷厄姆等人（2008）发现与类风湿性关节炎相关的 SNP 与 SLE 相关（RA; 180300 ）。

与染色体 7q32 上的 IRF5 基因的关联

西古德森等人（2005）和格雷厄姆等人（2006）表明，一个常见的 IRF5（ 607218 ） 单倍型驱动多种独特形式的 IRF5 表达升高，是 SLE 的重要危险因素（SLEB10; 612251 ）。

与染色体 16p13.3 上 DNASE1 基因的关联

在 2 名无血缘关系的 SLE 女性中，Yasutomo 等人没有家族史（2001）确定了 DNASE1 基因突变的杂合性（ 125505.0001 ）。患者年龄分别为 13 岁和 17 ，根据临床特征、高血清双链 DNA 抗体滴度和干燥综合征被诊断为 SLE。与没有 DNASE1 突变的其他 SLE 患者相比，这两名患者的血清 DNASE1 活性水平显着降低。然而，没有 DNASE1 突变的 SLE 患者的 DNASE1 活性低于健康对照。患者的 B 细胞具有对照组细胞 DNASE1 活性的 30% 至 50%，表明 DNASE1 的杂合突变降低了该酶的总活性。

在 350 名韩国 SLE 患者和 330 名韩国对照中，Shin 等人（2004）在 DNASE1 基因的外显子 8 中发现了一个非同义 SNP，2373A-G（Q244R; 125505.0002 ），这与 SLE 患者产生抗 RNP 和抗 dsDNA 抗体的风险增加显着相关。具有抗 RNP 抗体的患者（31%） 中 arg/arg 次要等位基因的频率远高于没有这种抗体的患者（14%）（P = 0.0006）。

与染色体 16p11.2 上的 ITGAM 基因的关联

见 SLEB6, 609939。

纳斯等人（2008）确定并复制了16p11.2 的ITGAM（ 120980 ） 与 3,818 名欧洲人后裔的 SLE 风险之间的关联。最强的关联位于非同义 SNP，rs1143679（ 120980.0001 ）。纳斯等人（2008）在 2 个孤立的非洲人后裔样本中进一步复制了这种关联。该国际财团系统性红斑狼疮遗传学等（2008）同样在 720 名欧洲血统的 SLE 女性和 2 个额外的孤立样本组中发现了 ITGAM 中 SNP 之间的关联。发现了几个先前确定的关联，例如 SLE 与 6p21 上的 HLA 区域之间的强关联以及先前确认的 7q32 上的非 HLA 基因座 IRF5（ 607218 ）。该国际财团系统性红斑狼疮遗传学等（2008）还发现 KIAA1542（ 611780 ） 在 11p15.5、PXK（ 611450 ） 在 3p14.3 和 SNP 在 1q25.1 的复制关联。

霍姆等人（2008）确定了与 SLE 相关的 ITGAM 和 ITGAX（ 151510 ） 基因附近的 SNP ；他们认为 ITGAM 的变体推动了这种关联。

与染色体 7p21 上 IL6 基因的关联

Linker-以色列等人（1999）使用 PCR 和 RFLP 分析对SLE 患者和对照中的 3-prime 侧翼区域中富含 AT 的小卫星和 IL6（ 147620 ）的 5-prime 启动子增强子进行基因分型。在非裔美国人和高加索人中，3 质子小卫星的短等位基因大小（小于 792 bp）仅在 SLE 患者中发现，而 828 bp 等位基因在对照组中过多。没有发现 SLE 与 IL6 的 5-prime 区域的等位基因之间存在关联。对于 SLE 相关的 3-prime 小卫星等位基因纯合或杂合的患者分泌更高水平的 IL6，具有更高百分比的 IL6 阳性单核细胞，并显示出显着增强的 IL6 mRNA 稳定性。Linker-以色列等人（1999） 得出结论，IL6 侧翼的 3-prime 区域中富含 AT 的小卫星与 SLE 相关，可能是通过增加转录因子的可及性。

与染色体 11q22 上 IL18 基因的关联

桑切斯等人（2009）选择了跨越 IL18 基因（ 600953 ） 的9 个 SNP ，并对 752 名西班牙系统性红斑狼疮患者和 595 名西班牙对照的孤立组进行基因分型。-1297T-C SNP（ rs360719 ） 在多次测试的校正中幸存下来，并在来自意大利和阿根廷的 2 个病例对照复制队列中进行基因分型。风险 C 等位基因的组合分析仍然显着（合并优势比 = 1.37，95% CI 1.21-1.54，校正 p = 1.16 x 10（-6））。携带风险-1297C等位基因的个体IL18 mRNA的相对表达显着增加；此外，-1297C 等位基因为转录因子 OCT1（POU2F1; 164175 ）创建了一个结合位点。桑切斯等人（2009）表明rs360719变体可能在对 SLE 的易感性和 IL18 表达中起作用。

与染色体 15q23-q25 上 CSK 基因的关联

所述的c-Src酪氨酸激酶CSK（124095）在物理上与细胞内磷酸酶LYP（PTPN22;相互作用600716），并且可修改下游的Src激酶，如LYN（的激活状态165120），在淋巴细胞。Manjarrez-Orduno 等（2012）确定了 CSK 与 SLE 的关联，并将其定位到内含子多态性rs34933034（优势比 = 1.32；p = 1.04 x 10（-9））。该 SNP 的风险等位基因与 CSK 表达增加相关，并增强 LYN 的抑制性磷酸化。在风险等位基因的携带者中，相对于非风险单倍型个体，成熟 B 细胞的 B 细胞受体介导激活增加，血浆 IgM 浓度更高。此外，在风险等位基因携带者的脐带血中，由于晚期过渡细胞在选择机制所针对的阶段中的扩增，过渡 B 细胞的比例增加了一倍。Manjarrez-Orduno 等（2012）得出的结论是，他们的结果表明 LYP-CSK 复合物在 B 细胞的多个成熟和激活点增加了对狼疮的易感性。

与染色体 10q21 上的 EGR2 基因的关联

基于基因敲除小鼠的表型变化，Myouzen 等人（2010）评估了染色体 10q21 上EGR2 基因（ 129010 ） 的多态性是否会影响人类的 SLE 易感性。在位于 EGR2 的 5-prime 侧翼区域的 SNP 中发现了与表达的显着正相关。在使用 3 组 SLE 队列通过对 EGR2 基因区域中的 14 个标签 SNP 进行基因分型的病例对照关联研究中，观察到rs10761670与 SLE 易感性的关联峰值。该 SNP 还与类风湿性关节炎的易感性相关（RA; 180300 ），表明 EGR2 是 SLE 和 RA 的常见危险因素。在与rs10761670完全连锁不平衡的 SNP 中, 2 个 SNP（ rs1412554和rs1509957 ） 在体外影响转录因子的结合和转录活性，表明它们可能是该区域因果调控变异的候选者。作者提出 EGR2 可能是 SLE 的遗传危险因素，其中基因表达的增加可能有助于 SLE 的发病机制。

与染色体 7q11 上的 NCF1 基因的关联

赵等人（2017）在 NCF1 的外显子 4 中报告了一个错义变异（g.74779296G-A; rs201802880 , arg90 to his），编码吞噬细胞 NADPH 氧化酶（NOX2） 的 p47-phox 亚基，作为推定的潜在因果变异驱动在具有复杂基因组结构的染色体 7q11.23 上的 GTF2IRD1（ 604318 ）-GTF2I（ 601679 ） 区域通过 SNP 微阵列分析检测到强 SLE 相关信号。赵等人（2017）表明 arg90 到他的（R90H） 取代，这是由Olsson 等人报道的（2012）导致活性氧（ROS） 产生减少，与 SLE 相关（亚洲人的比值比（OR） = 3.47（p-meta = 3.1 x 10（-104）），欧洲美国人的 OR = 2.61，OR = 2.02非裔美国人）和其他自身免疫性疾病，包括原发性干燥综合征（中国人的 OR = 2.45，欧洲美国人的 OR = 2.35）和类风湿性关节炎（韩国人的 OR = 1.65）。此外，赵等人（2017）发现 NCF1 拷贝数的减少和增加分别与 SLE 的易感性和保护性相关。这些数据强调了降低 NOX2 衍生的 ROS 水平在自身免疫性疾病中的致病作用。

与染色体 1q22 上的 MEF2D 基因的关联

Farias 等人 根据已知的自身免疫作用和/或与犬免疫介导的疾病的关联，对 215 个 SLE 候选基因内和周围的编码和保守调控区进行靶向测序（2019）在 MEF2D（ 600663 ） 基因的内含子 4 中发现了一个罕见的调控变异，rs200395694GT，这与瑞典队列中的 SLE 相关（504 名 SLE 患者和 839 名健康对照；p = 0.014，CI = 1.1-10）。Fisher 的精确检验揭示了该变异与患者的三联征疾病表现之间存在关联，包括雷诺现象、抗 U1-RNP 和抗史密斯抗体（p = 0.00037）。功能研究表明，该区域具有活性细胞特异性增强子的特性，并且风险等位基因影响组织特异性剪接。

▼ 病机
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Talal（1979）回顾了雌激素在确定狼疮女性占优势中的作用。XXY Klinefelter 综合征患者易患狼疮。Miller 和 Schwartz（1979）提出“系统性红斑狼疮的发展需要至少两类功能不同的基因参与”。

斯托尔等人（1985）根据美国风湿病协会的标准（ Tan 等，1982 ）确定了 3 名无血缘关系的牙买加黑人 SLE 患者，并且患有纯合 T4 表位缺乏症。淋巴结病是一个令人印象深刻的特征，并且也出现在一名 SLE 患者的无症状且其他方面明显健康的 T4 缺陷兄弟中。在1个家庭中，2个杂合子患有Hb Constant Spring，1个患有特发性血小板减少性紫癜。无关 SLE 患者的抗 DNA 抗体具有交叉反应的独特型。因此，有限数量的种系基因可能编码参与 SLE 发病机制的自身抗体。

所罗门等（1983）描述了一种单克隆抗体，3I，它识别抗 DNA 抗体上的交叉反应独特型。哈尔彭等人（1985）使用这种单克隆抗体研究了 3 个不相关的 SLE 家族的 27 个成员的血清。发现一些健康的家庭成员与抗独特型具有高滴度反应性。健康人血清中 3I 反应性抗体的抗原特异性尚不清楚。可能会产生 3I 反应性抗体以响应某些未知抗原，这些抗体随后发生突变并获得与 DNA 的反应性。戴蒙德和沙尔夫（1984） 表明在重链高变区经历谷氨酸到丙氨酸取代的单克隆抗磷酸胆碱抗体失去对磷酸胆碱的亲和力并获得与 DNA 和其他磷酸化大分子的反应性。

Schur（1995）回顾了 SLE 的遗传学，特别提到了主要的组织相容性复合体。他表明，不同但相关的基因可能与不同国家的狼疮和自身抗体有关。他建议，对同质（临床、免疫学、种族等）人群的检查为解开与该疾病相关的多个基因的迷宫提供了最佳可能性。

Kotzin（1996）回顾了 SLE 发病机制的分子机制。Vyse 和 Todd（1996）对自身免疫性疾病的遗传分析进行了总体回顾，其中包括这一点。

桑格拉等人（1997）指出，β-2-糖蛋白 I（B2GPI，APOH；138700）是阴离子磷脂结合所需的辅助因子，抗磷脂自身抗体在许多 SLE 和原发性抗磷脂综合征患者的血清中发现（ 107320 ）。这些研究表明，apoH-磷脂复合物形成了自身抗体所针对的抗原。

Yasutomo 等（2001）在来自日本的 2 名患有 SLE 的少女（ 125505.0001 ） 中发现了 DNASE1 的早期终止突变。无义突变与 DNASE 活性降低和针对核小体抗原的极高免疫球蛋白 G 滴度有关。Yasutomo 等（2001）表明他们的数据与 DNASE1 低活性与人类 SLE 进展之间存在直接联系的假设一致。

布兰科等人（2001）假设 SLE 可能是由树突细胞功能的改变引起的。与此一致的是，来自 SLE 患者血液的单核细胞被发现在体外起到抗原呈递细胞的作用。此外，SLE 患者的血清诱导正常单核细胞分化为树突细胞。这些树突状细胞可以从垂死细胞中捕获抗原并将它们呈递给 CD4 阳性 T 细胞。SLE 患者血清诱导树突状细胞分化的能力与疾病活动相关，并取决于干扰素-α（ 147660 ） 的作用。因此，布兰科等人（2001）得出的结论是，干扰素-α 对树突细胞的诱导有增无减，可能会驱动 SLE 的自身免疫反应。

Leadbetter 等人使用最初从自身免疫性 MRL/lpr 小鼠中分离的类风湿因子（RF+） 转基因 B 细胞杂交瘤系用作 SLE 模型（2002）确定这些细胞只对含有 DNA 的 IgG2a 免疫复合物有反应，而不对半抗原或蛋白质有反应。在排除补体受体（即 CD21/CR2, 120650）作为 B 细胞上潜在的第二受体后，筛选表达衔接蛋白 Myd88（ 602170 ）的细胞，所有 toll 样受体都通过它发出信号，显示 RF+ B 细胞缺乏Myd88 对 IgG2a 抗核小体单克隆抗体（mAb） 完全没有反应。TLR9（ 605474） 对 CpG 寡脱氧核苷酸（ODN） 的反应被认为需要内体酸化。IgG2a mAb 或 CpG-ODN 而不是 TLR2（ 603028 ） 或 TLR4（ 603030 ） 激动剂对 RF+ B 细胞刺激的反应被内体酸化抑制剂阻断，特别是氯喹，表明其在RA 和 SLE 的治疗。利百特等（2002）提出其他内源性亚细胞核酸 - 蛋白质自身抗原可能通过其他 TLR 发出信号以消除外周 B 细胞耐受。他们还提出感染因子 PAMP（与微生物病原体相关的模式）与 TLR 结合可能会与自身抗体-自身抗原免疫复合物产生协同作用，从而解释感染与自身免疫性疾病爆发之间的关联。

西非裔人患 SLE 的风险高于欧洲人。莫洛希亚等人（2003）试图通过检查疾病风险与个体混合（定义为西非血统的基因组比例）的关系来区分对这种种族差异的遗传和环境解释。他们研究了居住在特立尼达的 124 例 SLE 和 219 名匹配的对照。对混合物的分析仅限于 52 名病例和 107 名没有印度或中国血统的对照。这些个体被分型为一组 26 个 SNP 和 5 个插入/缺失多态性，这些多态性被选择为在西非、欧洲和美洲原住民人群之间具有较大的等位基因频率差异。平均西非混合物在病例中为 0.81，在对照组中为 0.74（P = 0.01）。与该混合物中单位变化相关的 SLE 风险比估计为 32.5。调整社会经济状况（儿童时期的家庭设施和教育年限）仅略微改变了这一风险比。这些结果支持西非人和欧洲人之间 SLE 风险的种族差异的加性遗传模型，而不是环境解释或“过度支配”模型，其中杂合子的风险高于纯合子。

科瓦尔等人（2006）证明从神经精神狼疮患者体内分离的人抗 NMDA 受体抗体在给予小鼠脂多糖以穿透血脑屏障时会导致海马神经元损伤和记忆缺陷。来自 5 名神经精神狼疮患者的死后脑组织显示出内源性 IgG，该 IgG 结合 DNA 并与 NR2A（GRIN2A；138253）和 NR2B（GRIN2B；138252）的NMDA 受体抗体共定位。研究结果表明，一些患有神经精神性狼疮的患者体内存在循环的抗 NMDAR 抗体，如果它们突破血脑屏障，就会导致神经元损伤和记忆障碍。

为了检查防御素在 SLE 发病机制中的作用，Sthoeger 等人（2009）使用 ELISA 和实时 PCR 来测量 α-防御素 DEFA2（ 125220 ） 和β-防御素 HBD2（DEFB4; 602215） 的水平） 在 SLE 患者的血液中。他们发现 SLE 患者的血清中无法检测到 HBD2，并且 SLE 患者的全血中 HBD2 mRNA 水平较低，与对照组相似。相反，与对照组相比，所有 SLE 患者的 DEFA2 水平显着更高，60% 的患者血清水平非常高。高 DEFA2 水平与疾病活动相关，但与中性粒细胞数量无关，表明中性粒细胞脱颗粒可能导致 SLE 患者分泌 α-防御素。DEFA2 水平降低至正常范围与疾病改善相关。

Kshirsagar 等人（2014）报道，来自狼疮性肾炎（LN） 儿童的CD4（ 186940 ） 阳性/CD45A（参见151460 ） 阴性/FOXP3（ 300292 ） 阴性和 FOXP3 低效应 T 细胞中STAT3（ 102582 ） 活性增强增加这些 T 细胞群中产生IL17（ 603149 ） 的细胞的频率。雷帕霉素治疗降低了狼疮患者的 STAT3 活化和 Th17 细胞频率。来自 LN 儿童的 Th17 细胞表现出高 AKT（ 164730 ） 活性和增强的迁移能力。LN 患者细胞中 AKT 的抑制导致 Th17 细胞迁移减少。Kshirsagar 等人（2014）结论 AKT 信号通路在 LN 儿童的 Th17 细胞迁移活动中起重要作用。他们认为抑制 AKT 可能会抑制 LN 中的慢性炎症。

过量的淋巴细胞低分子量 DNA

麦基等人（1987）在 SLE 家族的多个成员中发现了循环抗凝剂，但也发现了一些配偶的凝血异常，表明可能涉及传染性因子或其他环境因素。所有 SLE 患者都在植物血凝素刺激的淋巴细胞的蔗糖密度梯度中显示 2 类新合成的 DNA：与对照 DNA 共迁移的大分子量部分和对照中未发现的过量低分子量 DNA（LMW-DNA） 部分淋巴细胞。

▼ 动物模型
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Knight 和 Adams（1978）在新西兰白（NZW） 小鼠中鉴定了 2 个基因，这些基因决定了与新西兰黑（NZB） 小鼠杂交后肾炎的发展。

Theofilopoulos 和 Dixon（1985）对 SLE 的小鼠模型进行了回顾。

NZB 和 NZW 小鼠的 F1 杂种是人类 SLE 的模型。这些小鼠会出现严重的免疫复合物介导的肾炎，其中抗核自身抗体似乎起主要作用。维斯等人（1996）使用对 F1 杂交小鼠和 NZW 小鼠之间回交的遗传分析来深入了解不同的自身抗体是否受到不同的遗传影响，并确定哪些自身抗体在狼疮样肾炎的发展中最重要。结果显示，一组基因座协调调节双链 DNA、单链 DNA、总组蛋白和染色质的 IgG 抗体的血清水平。这些基因座与与病毒糖蛋白 gp70 自身抗体产生相关的基因座重叠。与抗 gp70 相关的位点与抗核抗体相比，与肾脏疾病的相关性最强，表明 gp70 自身抗体是该狼疮性肾炎模型中的主要致病抗体。有趣的是，小鼠 4 号染色体远端的一个基因座，

通过连锁分析，Morel 等人（1994）发现小鼠染色体 1（Sle1）、4（Sle2）、7（Sle3） 和 17（Sle4） 上的基因组区间与狼疮性肾炎密切相关。莫汉等人（1999）表明在正常的 B6 背景下，Sle1 的引入，如在单基因 B6.NZMc1 小鼠中一样，导致高球蛋白血症、染色质耐受性破坏和活化淋巴细胞的适度扩张。然而，血清自身抗体并不针对双链 DNA 或基底膜抗原。当 Sle1 和 Sle3 结合时，如在双基因 B6.NZMc1/c7 小鼠中，产生高滴度的自身抗体，其不仅对不同染色质表位（包括 dsDNA）而且对完整肾小球具有特异性，导致致命的狼疮性肾小球肾炎. 这些发现为狼疮中致病性嗜肾性自身抗体形成的两步上位模型提供了强有力的支持。

格罗斯等人（2000）在转基因小鼠的淋巴细胞中过度表达 BAFF（BLYS，或 TNFSF13B；603969），并发现这些小鼠会出现系统性红斑狼疮的特征性症状，并扩大了罕见的脾 B-1a 淋巴细胞群。在 SLE 的发病和进展期间，循环 BAFF 在新西兰 BWF1 和 MRL lpr/lpr 小鼠中更为丰富。格罗斯等人（2000）确定了 2 个 TNF 受体家族成员，TACI（ 604907 ） 和 BCMA（ 109545）），即绑定 BAFF。用可溶性 TACI-Ig 融合蛋白治疗新西兰 BWF1 小鼠可抑制蛋白尿的发展并延长动物的存活时间。这些发现证明了 BAFF 及其受体参与了 SLE 的发展，并确定 TACI/Ig 是治疗人类自身免疫性疾病的一种有前途的治疗方法。

系统性红斑狼疮的特征是存在针对裸 DNA 和整个核小体的抗核抗体（ANA）。人们认为由此产生的免疫复合物在血管壁、肾小球和关节中积聚，并引起 III 型超敏反应，表现为肾小球肾炎、关节炎和全身血管炎。几项研究表明，细胞死亡后核DNA-蛋白质复合物的释放增加或清除受到干扰可能会引发和遗传疾病。因此，DNASE1（ 125505 ） 是一种存在于血清、尿液和分泌物中的主要核酸酶，可能负责从高细胞更新位点的核抗原中去除 DNA，从而预防 SLE。为了检验这一假设，Napirei 等人（2000）通过基因打靶产生了 Dnase1 缺陷小鼠。他们发现这些动物表现出 SLE 的典型症状，即 ANA 的存在、免疫复合物在肾小球中的沉积以及以 Dnase1 剂量依赖性方式出现的全面性肾小球肾炎。此外，与之前的报告一致，他们发现 SLE 患者血清中的 Dnase1 活性低于正常受试者。研究结果表明，缺乏或减少 Dnase1 是人类 SLE 发生的关键因素。

孙等人（2002）报道，用 2A（一种 CD137 的激动性单克隆抗体（TNFRSF9；602250）治疗，阻断了 Fas 缺陷小鼠（人类 SLE 的模型）的淋巴结病和自发性自身免疫性疾病，最终导致它们的生存期延长。具体而言，2A 处理迅速增加了干扰素-γ（IFNG；147570）的产生并诱导了自身反应性 B 细胞和异常双阴性 T 细胞的消耗，这可能是通过 Fas 和 TNF 受体非依赖性机制增加它们的细胞凋亡。孙等人（2002） 得出结论，对共刺激分子特异的激动性单克隆抗体可用作新的治疗剂，以消耗自身反应性淋巴细胞并阻止自身免疫性疾病的进展。

为了阐明控制狼疮焦虑的机制，Nakamura 等人（2003）对小鼠进行了全基因组扫描，发现NZB 小鼠第 4 号染色体上包括干扰素-α（IFNA；147660）的区域与 SLE 易感 BWF1 小鼠的焦虑样行为显着相关。这一发现通过在 NZW 背景上繁殖的易感区域中具有杂合 NZB/NZW 等位基因的小鼠的焦虑样表现得到证实。在 BWF1 小鼠中，神经元 IFN-α 水平升高并阻断 mu-1 阿片受体（OPRM1；600018）或促肾上腺皮质激素释放激素受体-1（CRHR1；122561）），可能是大脑中 IFN-α 的下游效应器，部分克服了在这些小鼠中看到的焦虑样行为。BWF1 小鼠的神经元促肾上腺皮质激素释放激素水平始终高于 NZW 小鼠。此外，mu-1 阿片受体拮抗剂的预处理消除了在 IFN-α 治疗的 NZW 小鼠中看到的焦虑样行为。中村等人（2003）得出的结论是，大脑中基因决定的内源性过量 IFN-α 可能形成 SLE 易感小鼠中出现的焦虑样行为的一个方面。

在易患 SLE 的 NZB 小鼠及其与 NZW 小鼠的 F1 杂交中，B 细胞异常可主要归因于自身反应性 CD5+ B1 细胞。李等人（2004）对 F1/NZB 回交小鼠中 B1 细胞异常激活的易感基因进行了全基因组扫描，并将 Ltk 基因确定为可能的候选基因。该基因的序列和功能分析表明，NZB 小鼠在 YXXM 附近的 LTK 激酶域中具有功能获得性多态性，YXXM 是磷脂酰肌醇 3 激酶（PIK3R1; 171833 ）的 p85 亚基的结合基序。与健康对照相比，SLE 患者以显着更高的频率具有等效的人类 LTK 多态性。李等人（2004） 表明该 LTK SNP 可能导致 PI3K 通路的上调，并可能形成对 SLE 中自身反应性 B 细胞异常增殖的易感性的遗传成分。

图尔诺伊等人（2004）报告说，在 PS1（ 104311 ） +/- PS2（ 600759 ） -/- 小鼠中，PS1 蛋白浓度显着降低，功能上反映为 γ-分泌酶活性降低和 β-连环蛋白受损（CTNNB1; 116806） 下调。它们的表型在 6 个月内是正常的，当时大多数小鼠出现了以皮炎、肾小球肾炎、角膜炎和血管炎为特征的自身免疫性疾病，如人类系统性红斑狼疮中所见。除了 B 细胞主导的浸润外，作者还观察到高丙种球蛋白血症，在多个组织中存在免疫复合物沉积、高滴度核自身抗体和 CD4+/CD8+ 比率增加。小鼠进一步发展出类似于人类脂溢性角化病（ 182000 ）的良性皮肤增生，而不是在皮肤特异性 PS1“完全”敲除中观察到的恶性角化癌。

尽管影响狼疮易感性的因素存在异质性，但McGaha 等人（2005）证明狼疮易发小鼠品系 B 细胞中抑制性 Fc 受体（FC-γ-RIIB; 604590 ） 水平的部分恢复足以恢复耐受性和预防自身免疫。Fc-γ-RIIB 在遗传多样的易患狼疮的小鼠品系中调节一个常见的 B 细胞检查点，其表达的适度变化可导致耐受或自身免疫。麦加哈等人（2005）建议增加 B 细胞中 Fc-γ-RIIB 水平可能是治疗自身免疫性疾病的有效方法。

在 MRL-lpr 小鼠中，Barber 等人（2005）发现磷酸肌醇 3-激酶-γ（PIK3CG；601232）的药理学抑制，这是一种调节炎症、减少 CD4+ T 细胞群、减少肾小球肾炎和延长寿命的激酶。

在患有 SLE 的小鼠和人类中，DeGiorgio 等人（2001）发现，一部分针对 dsDNA 的抗体可识别 NMDA 受体亚基 NR2A（ 138253 ） 和 NR2B（ 138252 ）胞外域的部分，它们存在于海马、杏仁核和下丘脑中。鼠和人抗 dsDNA/抗 NR2 抗体在体外和体内介导神经元的细胞凋亡。韦尔塔等人（2006）表明免疫小鼠产生抗 dsDNA/抗 NR2 IgG 抗体后，在给予肾上腺素以诱导血脑屏障渗漏后，杏仁核中的神经元受到损害。由此产生的神经元损伤是非炎症的。杏仁核中抗体介导损伤的小鼠出现了行为改变，其特征是对恐惧条件反射范式的反应不足。韦尔塔等人（2006）假设当血脑屏障受损时，神经毒性抗体可以穿透中枢神经系统并导致认知、情绪和行为改变，如神经精神狼疮中所见。

通过将易患狼疮的 NZB 小鼠品系的一个区域插入到自身免疫抗性品系中，Talaei 等人（2015）之前发现 1 号染色体上的基因座与改变的 DC 功能相关，并与 T 细胞功能缺陷协同促进致病性促炎 T 细胞亚群的扩增。塔莱等人（2015）表明 Eat2（SH2D1B; 608510 ） 在 NZB 小鼠的启动子区域是多态的，导致 DCs 中 Eat2 的减少 70%。缺乏 NZB 多态性的 DC 中 Eat2 的沉默导致 Il12 增加（ 161560） 产生并增强 T 细胞向 Th1 表型的分化，模拟具有 NZB 多态性的小鼠的 DC 表型。Eat2 敲低导致 Cd40（ 109535 ） 刺激的 DC产生增加的 Il12 。塔莱等人（2015）得出的结论是，EAT2 在 SLAM（SLAMF1; 603492 ） 参与下游的 DC 中负向调节细胞因子的产生，并且干扰这一过程的遗传多态性促进了狼疮的发展。

▼ 历史
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弗罗内克等人（1986）发现SLE 患者的 T 细胞受体 β 链位点的 RFLP 模式分布（见186930）与其亲属和对照组中的相同。因此，作者得出结论，TCRB 的“基因不会与导致 SLE 的基因共同遗传”。王等人（1988）没有发现与 T 细胞受体的 α（见186880）、β 和 γ（见186970）基因相关联。

列夫科维茨等人（1988）报道了一个家族，其中系统性自身免疫病的低分子量 DNA 标记似乎是作为常染色体显性遗传遗传的；然而，该报告后来被撤回。

陶等人的报告（2005） 的结论是 CD226 表达缺陷导致系统性红斑狼疮患者 NK T 细胞对凋亡的高度敏感性被撤回。

Bialas 等人的报告（2017 年）关于 I 型干扰素介导的狼疮的小胶质细胞依赖性突触丢失被撤回，因为作者无法复制结果的关键方面。