肾病综合征 1型

1 型肾病综合征（NPHS1），也称为芬兰先天性肾病，是由染色体 19q13 上编码肾病蛋白（NPHS1; 602716 ）的基因的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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肾病综合征的临床特征是蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和水肿。肾活检显示非特异性组织学变化，例如微小变化、局灶节段性肾小球硬化（FSGS） 和弥漫性系膜增生。大约 20% 的受影响个体具有遗传性类固醇抗性形式并进展为终末期肾功能衰竭（Fuchshuber 等人的总结，1996 年）。

1 型肾病综合征（NPHS1） 的特征是产前出现大量蛋白尿，然后是出生时明显的严重的类固醇抵抗性肾病综合征，并迅速进展为终末期肾功能衰竭（ Kestila 等，1998 ）。

由于文献中关于使用术语“肾病综合征”和“局灶节段性肾小球硬化”（见命名部分）的混淆，OMIM 中的这些疾病根据它们在文献中的首次命名方式被归类为 NPHS 或 FSGS。

肾病综合征和局灶节段性肾小球硬化的遗传异质性

肾病综合征和 FSGS 是代表一系列遗传性肾脏疾病的遗传异质性疾病。另见 NPHS2（ 600995 ），由 podocin 基因突变引起（ 604766 ）；NPHS3（ 610725 ），由 PLCE1 基因突变引起（ 608414 ）；NPHS4（ 256370 ），由 WT1 基因突变引起（ 607102 ）；NPHS5（ 614199 ），由 LAMB2 基因突变引起（ 150325 ）；NPHS6（614196），由在PTPRO基因（突变600579）; NPHS7（ 615008 ），由 DGKE 基因突变引起（ 601440 ）；NPHS8（ 615244），由 ARHGDIA 基因突变引起（ 601925 ）；NPHS9（ 615573 ），由 COQ8B 基因突变引起（ 615567 ）；NPHS10（ 615861 ），由 EMP2 基因突变引起（ 602334 ）；NPHS11（ 616730 ），由 NUP107 基因突变引起（ 607617 ）；NPHS12（ 616892 ），由 NUP93 基因突变引起（ 614351 ）；NPHS13（ 616893 ），由 NUP205 基因突变引起（ 614352 ）；NPHS14（ 617575 ），由 SGPL1 基因突变引起（ 603729 ）；NPHS15（ 617609），由 MAGI2 基因突变引起（ 606382 ）；NPHS16（ 617783 ），由 KANK2 基因（ 614610 ）突变引起， NPHS17（ 618176 ），由 NUP85 基因（ 170285 ）突变引起；NPHS18（618177），由在NUP133基因（突变607613）; NPHS19（ 618178 ），由NUP160基因突变引起（ 607614 ）；NPHS20（ 301028 ），由 TBC1D8B 基因突变引起（ 301027 ）；由 AVIL 基因突变引起的NPHS21（618594）（613397）；NPHS22（ 619155），由 NOS1AP 基因突变引起（ 605551 ）；NPHS23（ 619201 ），由 KIRREL1 基因突变引起（ 607428 ）；和 NPHS24（ 619263 ），由 DAAM2 基因突变引起（ 606627 ）。

另见 FSGS1（ 603278 ），由 ACTN4 基因突变引起（ 604638 ）；FSGS2（ 603965 ），由 TRPC6 基因突变引起（ 603652 ）；FSGS3（ 607832 ），与 CD2AP 基因（ 604241 ） 的变异相关；FSGS4（ 612551 ），定位到染色体 22q12；FSGS5（ 613237 ），由INF2基因突变引起（ 610982 ）；FSGS6（ 614131 ），由 MYO1E 基因突变引起（ 601479 ）；FSGS7（ 616002 ），由 PAX2 基因突变引起（ 167409 ）；FSGS8（ 616032），由 ANLN 基因突变引起（ 616027 ）；和 FSGS9（ 616220 ），由 CRB2 基因突变引起（ 609720 ）。

▼ 临床特点
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Ongre（1961）描述了从新生儿期开始患有肾病的同胞与肾小管囊样扩张相关。

在对芬兰先天性肾病的综述中，Tryggvason 等人（2006）注意到受影响的人在子宫内有大量蛋白尿，并且在出生后不久就会出现肾病综合征。受影响的孩子通常早产，胎盘的重量几乎总是超过孩子出生时体重的 25%。出生后不久就会出现低蛋白血症、高脂血症、腹胀和水肿。肾脏的电子显微镜研究显示足细胞消失、狭缝和裂隙隔膜消失。这种疾病是致命的；免疫抑制治疗不会引起缓解。成功的肾移植是治愈性的，尽管移植后存在肾病综合征复发的风险。至少有一半的复发患者有循环的抗肾上腺素抗体，这可能在复发中起致病作用。

临床变异性

北村等人（2007）报道了一个日本兄弟姐妹，年龄分别为 11 岁和 4 ，他们在婴儿期患有肾病综合征，在没有免疫抑制治疗的情况下实现了部分缓解，此后仅轻度复发性蛋白尿与上呼吸道感染相关。同胞生长正常，肾功能均未受损。弟弟在 2 个月和 5 岁时的肾活检显示组织学变化很小；电子显微镜显示弥漫性足细胞足突消失，无其他显着的超微结构异常。活检标本的免疫组织化学染色显示肾小球毛细血管袢呈连续线性模式的肾素和波多辛，其强度与对照组织相当，表明足突完整性得到了很好的保护。602716.0008和602716.0009）。

▼ 其他功能
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Mahan 等人描述的 41 名先天性肾病综合征婴儿中有 12%（1984）提出了幽门狭窄。

格雷厄姆-史密斯等人（1988）描述了患有芬兰先天性肾病的双胞胎。一对双胞胎死了；第二个提出了幽门狭窄的诊断。

▼ 遗传
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1 型肾病综合征是一种常染色体隐性遗传疾病（Kestila 等，1998）。

▼ 诊断
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产前诊断

塞帕拉等人（1976）证明可以通过羊水中甲胎蛋白（AFP; 104150 ）水平升高在产前诊断这种疾病。

莫里斯等人（1995）描述了一对无芬兰血统的非血缘夫妇连续 3 次怀孕中的 2 次发生先天性芬兰肾病。他们证实了羊水甲胎蛋白测定在产前诊断中的有用性，因为胎儿会因肾脏损伤而失去尿液中的大量 AFP。

▼ 临床管理
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NPHS1 是一种类固醇抵抗性肾病综合征。马汉等人（1984）发现，单独或联合使用类固醇或细胞毒性药物对 41 名先天性肾病综合征患者没有益处。控制细菌感染的强化药物治疗与肾移植相结合，被认为为先天性肾病综合征婴儿提供了良好的生存机会和可接受的生活质量。

▼ 病机
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Risteli 等人使用放射免疫测定法（1982）在先天性肾病综合征患者的肾活检中发现肾皮质中 IV 型胶原蛋白的积累。胶原蛋白的积累与另一种基底膜蛋白层粘连蛋白不成比例。他们将此解释为 IV 型胶原的代谢在这种疾病中受到干扰。阴离子血浆蛋白穿透肾小球基底膜的正常屏障部分取决于膜内带负电荷位点的存在（Cotran 和 Rennke，1983）。

游标等（1983）发现正常受试者在外层薄板中有规律间隔分布的阴离子位点，频率为每 1,000 nm 膜长度 23.8 个位点，而 5 名先天性肾病患者有 8.9 个位点。在这些研究中使用了体外组织化学技术。游标等（1983）得出结论，先天性肾病的基本缺陷是富含硫酸乙酰肝素的阴离子位点未能在肾小球基底膜的外层薄板中形成。

特里格瓦森等人（2006）指出，芬兰先天性肾病是由功能性肾素缺乏引起的，这会导致狭缝隔膜的缺失或功能障碍以及尺寸选择性狭缝过滤器的丢失。

▼ 测绘
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凯斯蒂拉等人（1994）根据对 17 个芬兰家族的连锁分析，将芬兰型先天性肾病综合征的基因座（由它们符号化为 CNF）指定为 19q12-q13.1。尽管Dressler 和 Douglass（1992）在转基因小鼠中表明 Pax2 基因（ 167409 ） 的失调导致严重的肾脏异常，类似于芬兰肾病患者中发现的那些，Kestila 等人（1994）表明，这些患者的疾病与 10 号染色体上的 PAX2 基因位点无关。

奥尔森等人（1996）组装了一个 1-Mb 粘粒重叠群和限制性图谱，跨越染色体 19q13.1 上 NPHS1 的候选区域。

曼尼科等人（1996）将单倍型分析应用于几个非芬兰 CNF 家族，以确定这些家族中是否涉及与芬兰家族相同的基因位点。结果表明与 19q13.1 区域的连锁。还观察到，在大多数情况下，通常在芬兰家族的 CNF 染色体上发现的等位基因也在来自北美和欧洲的非芬兰家族的 CNF 染色体上发现。

▼ 群体遗传学
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1 型肾病综合征在芬兰的发生率相对较高（Norio 等，1964 年），其发病率约为 8,000 分之一（Norio，1980 年）。芬兰的Hallman 和 Hjelt（1959）以及Vernier 等人收集了大量案例（1957）和Worthen 等人（1959 年）在明尼苏达州，许多芬兰人居住在那里。沃森等人（1959）对这些病例中母体毒血症的高频率印象深刻。

Mahan 等人研究的 41 名先天性肾病综合征患者中有 9 名（22%）（1984）在明尼苏达州明尼阿波利斯，被证明有芬兰血统。

博克等人（1999）在宾夕法尼亚州兰开斯特县的旧门诺派教徒中观察到 NPHS1 的高发病率。他们确定了 26 例，可追溯到 1950 年代。除了 1 个病例外，所有病例都发生在一个称为格罗夫代尔会议门诺派的亚组中，该亚组是 1927 年韦弗兰会议门诺教派分裂的结果。博尔克等人（1999）估计该频率约为每 500 个活产婴儿 1 例，发生率是芬兰观察到的频率的 20 倍，并预测大约 8% 的格罗夫代尔门诺派教徒是引起 NPHS1 的等位基因的携带者。没有已知的芬兰血统。

▼ 分子遗传学
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通过使用定位克隆策略，Kestila 等人（1998）分离了负责 NPHS1 的基因并确定了芬兰先天性肾病患者的致病突变。最常见的芬兰突变是外显子 2（ 602716.0001 ）中 2 个核苷酸的缺失，导致移码和截短的蛋白质。预测的 nephrin 蛋白属于细胞粘附分子的免疫球蛋白家族，在肾小球中特异性表达。

博克等人（1999）证实了 nephrin 在 NPHS1 中的作用，表明一个主要突变（ 602716.0005 ） 由参加格罗夫代尔会议的肾病家族共享，并表明该突变最有可能是最近起源的，通过近亲繁殖发现并通过遗传漂移。数据表明，主要的 Mennonite 突变可能早于 Weaverland 会议的分裂，因为前一组中的 1 个先证者是双杂合子，具有 1 个主要的 nephrin 突变副本和第二个新突变（ 602716.0006 ），可能是通过非-门诺派血统。普芬伯格（2003） 已发表的有关 Weaverland 和 Groffdale Mennonite 群体中姓氏分布的数据表明存在明显差异。

弗里什伯格等人（2007）确定了居住在耶路撒冷附近村庄的 12 名患有先天性肾病综合征的儿童的 NPHS1 基因中 3 个新突变的纯合子或复合杂合子。都是1个近亲繁殖的穆斯林家庭的后代。

待确认的关联

有关肾病综合征与 XPO5 基因变异之间可能关联的讨论，请参见607845.0001。

有关肾病综合征与 FAT1 基因变异之间可能关联的讨论，请参见600976.0001。

有关肾病综合征与 KANK1 基因变异之间可能关联的讨论，请参见607704.0002。

有关肾病综合征与 KANK4 基因变异之间可能关联的讨论，请参见614612.0001。

有关肾病综合征与 GAPVD1 基因变异之间可能关联的讨论，请参见611714。

有关肾病综合征与 ANKFY1 基因变异之间可能关联的讨论，请参见607927。

▼ 命名法
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在文献中，使用临床术语“肾病综合征”（NPHS） 和病理术语“局灶节段性肾小球硬化”（FSGS） 来指代同一疾病实体，这在相似疾病的命名和分类中产生了混淆。在 OMIM 中，这些疾病根据它们在文献中的首次命名方式被归类为 NPHS 或 FSGS。重要的是要认识到 FSGS 是肾损伤的一种组织学模式：一些活检发现 FSGS 的患者有肾病综合征，而其他人只有轻度蛋白尿。NPHS 和 FSGS 代表了一系列足细胞遗传性肾脏疾病（参见Pollak，2002 年；Meyrier，2005 年；Caridi 等人，2010 年；Hildebrandt，2010 年）。

▼ 历史
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芬兰先天性肾病只是众多疾病中的一种，数量超过 30，在其他地方不存在或不常见，但存在于芬兰人群中，有时携带频率很高。相反，在其他欧洲人群中常见的隐性常染色体疾病，如囊性纤维化（ 219700 ）、苯丙酮尿症（ 261600 ） 或半乳糖血症（ 230400 ），在芬兰很少见或不存在。萨扬蒂拉等人（1996）注意到在这些“芬兰”遗传疾病中的几种情况下，已经证明了嵌入染色体区域的单突变表现出连锁不平衡。相比之下，在芬兰以外，这些疾病的罕见病例通常是由于几种不同的突变。此外，许多疾病发生在芬兰的局部限制区域。萨扬蒂拉等人（1996）发现几个欧洲人群中的 Y 染色体单倍型在芬兰人中显示出几乎单态的模式，而其他人群中的 Y 染色体多样性显着更高。此外，对进化缓慢的线粒体控制区域中核苷酸位置的分析表明，芬兰人的遗传多样性下降。因此，对今天在芬兰人口中存活的遗传谱系做出贡献的男性和女性相对较少。这很可能导致了“芬兰疾病遗传”，即芬兰人口中出现了其他地方罕见的几种遗传疾病。对瓶颈后积累的线粒体突变的初步分析表明，它发生在大约 4000 年前，大概是在使用农业和畜牧业的人口抵达芬兰时。结果表明，遗传创始人效应也在爱沙尼亚人和巴斯克人的生物学历史中发挥了作用。

富尼耶等人（1963）观察到一个家庭，其中 5 个儿童中有 4 个具有肺动脉狭窄和先天性肾病综合征的临床和/或尸检证据（见265600）。Zunin 和 Soave（1964）在 2 位同胞中观察到与肾母细胞瘤相关的肾病。其中之一，肿瘤的切除伴随着肾病综合征的改善。