努南综合征 1型

Noonan 综合征-1（NS1） 是由染色体 12q24 上PTPN11 基因（ 176876 ）的杂合突变引起的。

PTPN11 基因的突变也会导致 LEOPARD 综合征-1（LPRD1; 151100 ），这是一种特征与努南综合征重叠的疾病。

▼ 说明
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Noonan 综合征（NS） 是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是身材矮小、面部畸形和广泛的先天性心脏缺陷。独特的面部特征包括宽阔的前额、眼距过宽、下斜的睑裂、高弓形的上颚和低位、向后旋转的耳朵。多达 90% 的患者存在心脏受累。肺动脉狭窄和肥厚型心肌病是最常见的心脏病形式，但也观察到了多种其他病变。其他相对常见的特征包括多个骨骼缺陷（胸部和脊柱畸形）、蹼状颈、智力低下、隐睾和出血素质（Tartaglia 等人的总结，2002 年）。

努南综合征的遗传异质性

另见NS3（609942），由KRAS基因突变引起（190070）；NS4（ 610733 ），由 SOS1 基因突变引起（ 182530 ）；NS5（ 611553 ），由 RAF1 基因突变引起（ 164760 ）；NS6（ 613224 ），由 NRAS 基因突变引起（ 164790 ）；NS7（ 613706 ），由 BRAF 基因突变引起（ 164757 ）；NS8（ 615355 ），由 RIT1 基因突变引起（ 609591 ）；NS9（ 616559 ），由 SOS2 基因突变引起（ 601247 ）；NS10（ 616564），由 LZTR1 基因突变引起（ 600574 ）；NS11（ 618499 ），由 MRAS 基因突变引起（ 608435 ）；NS12（ 618624 ），由 RRAS2 基因突变引起（ 600098 ）；和 NS13（ 619087 ），由 MAPK1 基因突变引起（ 176948 ）。

Noonan 综合征的常染色体隐性遗传形式（NS2; 605275 ） 是由 LZTR1 基因（ 600574 ）中的突变引起的。

另见由 SHOC2 基因突变引起的Noonan 综合征样疾病，生长期毛发松散-1（NSLH1; 607721 ）（ 602775 ）；由 PPP1CB 基因突变引起的Noonan 综合征样疾病，生长期毛发 2（NSLH2；617506）（600590）；和 Noonan 综合征样疾病伴或不伴幼年型粒单核细胞白血病（NSLL; 613563 ），由 CBL 基因突变引起（ 165360 ）。

已在神经纤维瘤病-努南综合征（NFNS; 601321 ） 中发现了神经纤维蛋白基因（NF1; 613113 ）中的突变，该基因是导致经典神经纤维瘤病 I 型（NF1; 162200 ）的突变位点。

▼ 临床特点
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这种现在被称为 Noonan 综合征的疾病与Turner（1938）描述的和Ford 等人所展示的疾病有相似之处（1959）以 45,X 染色体畸变为基础，称为 Turner 综合征、Ullrich-Turner 综合征（Wiedemann 和 Glatzl，1991）或单体 X。

Migeon 和 Whitehouse（1967）描述了 2 个家族，每个家族都有 2 个具有特纳表型体细胞特征的同胞。在1个家庭中，2个兄弟有颈部蹼、主动脉缩窄和隐睾症。第二次，一个兄弟姐妹受到影响。

迪克曼等人（1967）描述了 2 兄弟和 1 姐妹，父母正常且无关，他们具有 Turner 综合征的躯体特征，特别是翼状胬肉和胸骨畸形，其中 2 人因心肌病在 12 岁和 10 岁时死亡。

Noonan（1968）报道了 19 名患者，其中 17 名患有肺动脉狭窄，2 名患有动脉导管未闭（参见607411）。12名男性，7名女性。胸骨畸形与缝合线早熟闭合是一个常见的特征。

在 95 名患有肺动脉狭窄的男性患者中，Celermajer 等人（1968）在 8 个中发现了特纳表型。在其中 5 个中，进行了核型分析。4染色体正常；在 1 中，存在额外的近端着丝粒染色体。

卡普兰等人（1968）描述了 2 位患有 Noonan 综合征和碱性磷酸酶水平升高的兄弟，其中一位也患有前臂恶性神经鞘瘤。

Nora 和 Sinha（1968）在 3 个家庭中观察到母婴遗传；在 1 个家庭中，通过 3 代进行遗传。

Baird 和 De Jong（1972）描述了 3 代 7 例。一名受影响的妇女与 2 个不同的丈夫有 5 个受影响的孩子（共 6 个）。癫痫发作和异常的上侧切牙可能是巧合。

辛普森等人（1969）报道的经验表明风疹胚胎病可能导致特纳表型，从而解释男性特纳综合征或女性假特纳综合征。Bolton 等人报道了一个特别令人信服的常染色体显性遗传谱系（1974），他在一个男人和 4 个儿子（在 10 个兄弟姐妹中）发现了这种情况。5 名受影响者中有 4 人患有肺动脉狭窄。Qazi 等人报道了父子遗传（1974）。

科雷茨基等人（1969）描述了一种不寻常类型的肺瓣膜发育不良，它显示出受累父母和后代或受累同胞的家族倾向。尽管一些亲属患有标准圆顶形类型的肺瓣膜狭窄，但其他亲属的瓣膜发育不良的特征是存在三个不同的瓣叶并且没有连合融合。阻塞机制与显着增厚、固定的尖头以及杂乱无章的粘液瘤组织有关。其他特征包括生长迟缓、面部异常（三角脸、眼距过长、耳朵低位和眼睑下垂）、没有弹射咔哒声以及心电图显示的异常显着的电轴右偏。现在似乎很清楚Koretzky 等人的患者（1969）患有努南综合征。

Mendez 和 Opitz（1985）指出 Watson 综合征（ 193520 ） 和 LEOPARD 综合征（ 151100 ）“基本上与 Noonan 综合征没有区别”。威特等人（1987）回顾了 Noonan 综合征淋巴水肿的发生。当它确实发生时，它开启了通过成像方法或 AFP 水平进行产前诊断的可能性。Noonan 综合征是Kalousek 和 Seller（1987）研究的一系列可存活胎儿中发现的后宫颈湿疹的原因之一。此外，作者还发现，胎儿期致命的 45,X Turner 综合征显示出 3 种缺陷的持续关联，即颈后囊性湿疹、全身性皮下水肿和导管前主动脉缩窄。

埃文斯等人（1991）在一名患有 Noonan 综合征的男婴中发现了右脸颊的大皮肤淋巴管瘤和无巨核细胞血小板减少症。

多南菲尔德等人（1991）介绍了一例 Noonan 综合征，其中通过超声检查在妊娠 13 至 14 周时诊断出后颈部囊性水瘤。到出生时，湿疹已经消退，留下颈部皮肤褶皱冗余和翼状胬肉。

在对 11 名 Noonan 综合征成年男性生殖道功能的研究的基础上，Elsawi 等人（1994）得出结论，双侧睾丸畸形是导致生育能力受损的主要因素。11 个男人中有 4 个有孩子。

李等人（1992）回顾了 58 名 Noonan 综合征患者的眼科和矫形检查结果。外部特征是眼距过宽（74%）、向下倾斜的睑裂（38%）、内眦褶皱（39%） 和上睑下垂（48%）。视力检查显示 48% 的患者有斜视，61% 的屈光不正，33% 的弱视和 9% 的眼球震颤。在 63% 的患者中发现了前段变化，包括突出的角膜神经（46%）、前间质营养不良（4%）、白内障（8%） 和全葡萄膜炎（2%）。20% 的患者发生了基础变化，包括视神经乳头玻璃疣、视盘发育不全、缺损和有髓神经纤维层。李等人（1992）建议对 Noonan 综合征患儿进行早期眼科检查。

艾伦森等人（1985）研究了面部外观随年龄的变化。他们指出，成年人的表现可能很微妙。兰克等人（1988）分析了来自两个西德中心的 144 名患者的临床特征。出生时的大小在两性中都是正常的。在男性和女性中，平均身高沿着第 3 个百分位数一直到青春期，但由于青春期开始延迟约 2 年而暂时下降。在生命的第二个十年结束时，最终身高接近正常的下限。男性和女性的平均成年身高分别为 162.5 厘米和 152.7 厘米。艾伦森（1987）提供了有用的评论。服用这种抗惊厥药的母亲的后代发生的胎儿扑米酮综合征与努南综合征非常相似。

Baraitser 和 Patton（1986）报道了 4 名无关儿童（2 名男孩，2 名女孩）患有 Noonan 样综合征，头发稀疏是一个显着的特征。见115150。

Leichtman（1996）报告了一个家族，表明心面皮肤综合征（CFC; 115150 ） 是 Noonan 综合征的一种可变表达。他描述了一名 4 岁女孩，她具有 CFC 综合征的所有表现（特征性面部和心脏异常、发育迟缓、毛发稀少、湿疹伴治疗抵抗），其母亲具有典型的 Noonan 综合征特征。Lorenzetti 和 Fryns（1996）报道了一名患有 Noonan 综合征和视网膜色素变性的 13 岁男孩。由于在 CFC 综合征中发现了类似的眼部缺陷，作者认为 CFC 和 Noonan 综合征可能是同一实体的不同表现。然而，内里和佐利诺（1996）注意到Lorenzetti 和 Fryns（1996）报告的患者与 CFC 综合征之间的区别，并指出眼部缺陷的相似性不足以得出 CFC 和 Noonan 综合征是相同情况的结论。

早期喂养困难在 Noonan 综合征中很常见，但往往未被发现。沙阿等人（1999）研究了一系列连续的 Noonan 综合征儿童，其诊断已由临床遗传学家证实。16 人进食不良（吸吮不良或拒绝摄入固体或液体）和胃肠功能障碍症状（呕吐、便秘、腹痛和腹胀）。所有 16 人都需要鼻胃管喂养。25 人中有 7 人有前肠动力障碍和胃食管反流。在其中的 4 个中，胃电图和十二指肠测压显示未成熟的胃动力让人联想到 32 至 35 周妊娠的早产儿。其他儿童的胃动力障碍形式较轻。作者强调了认识到 Noonan 综合征这一常见的、可治疗的特征的重要性。

勒迈尔（2002）描述了一名父亲、儿子和女儿患有明显的常染色体显性遗传疾病，其特征是颅面异常、主动脉缩窄、肥厚性心肌病和其他具有正常精神运动发育的结构性心脏缺陷。一些临床特征，如蹼状颈、低位耳朵、后发际线低和乳头间距大，提示 Noonan 综合征。或者，考虑了以前未被识别的疾病。父亲出生时的父亲年龄为 50 岁。父亲在 13 岁时就诊，当时在常规体检中发现主动脉导管后缩窄。术前评估显示除主动脉缩窄外，室间隔肥厚伴肺动脉狭窄和二叶主动脉瓣。22岁时，超声心动图显示左心室室间隔和后壁明显收缩期增厚和向心性左心室肥厚。后来他出现了心房扑动和充血性心力衰竭。他的儿子在出生时被确认有 2 个小室间隔缺损、主动脉弓轻度发育不良和主动脉缩窄。缩窄在 14 天时修复，双侧腹股沟疝在 5 周时修复。在 9 个月大时，他被发现患有限制性心肌病导致的充血性心力衰竭。在 10 个月大时，研究证实存在舒张功能严重受损的海绵状心肌。他在心脏移植后 14 个月时死于早期急性移植失败。尸检显示限制性心肌病伴全身性心肌肥厚。女儿出生时被发现有小室间隔缺损、小动脉导管未闭、房间隔动脉瘤和主动脉缩窄。根据室间隔下三分之二和右心室游离壁过度增厚怀疑心肌病。主动脉缩窄在 19 天龄时通过手术修复。在 10.5 个月大时，她被发现患有斜头畸形，面部不对称，左侧比右侧小，蹼状颈部，胸部不对称，乳头间距大，脚背水肿。在 2 岁时，注意到二叶主动脉瓣和左心室弥漫性向心性肥大。根据室间隔下三分之二和右心室游离壁过度增厚怀疑心肌病。主动脉缩窄在 19 天龄时通过手术修复。在 10.5 个月大时，她被发现患有斜头畸形，面部不对称，左侧比右侧小，蹼状颈部，胸部不对称，乳头间距很大，脚背水肿。在 2 岁时，注意到二叶主动脉瓣和左心室弥漫性向心性肥大。根据室间隔下三分之二和右心室游离壁过度增厚怀疑心肌病。主动脉缩窄在 19 天龄时通过手术修复。在 10.5 个月大时，她被发现患有斜头畸形，面部不对称，左侧比右侧小，蹼状颈部，胸部不对称，乳头间距很大，脚背水肿。在 2 岁时，注意到二叶主动脉瓣和左心室弥漫性向心性肥大。面部不对称，左侧比右侧小，颈部有蹼，胸部不对称，乳头间距大，脚背水肿。在 2 岁时，注意到二叶主动脉瓣和左心室弥漫性同心肥厚。面部不对称，左侧比右侧小，颈部有蹼，胸部不对称，乳头间距大，脚背水肿。在 2 岁时，注意到二叶主动脉瓣和左心室弥漫性向心性肥大。

Holder-Espinasse 和 Winter（2003）描述了一名具有 Noonan 综合征、身材矮小和头痛临床特征的 6 岁女孩，其在 MRI 上被发现患有 Arnold-Chiari 畸形（ 207950 ）。他们引用了之前关于 Noonan 综合征和 Chiari 畸形和/或脊髓空洞症的 3 篇报告（Ball 和 Peiris，1982 年；Gabrielli 等人，1990 年；Colli 等人，2001 年）。Holder-Espinasse 和 Winter（2003）得出结论，Chiari 畸形应被视为 Noonan 综合征谱的一部分，并且 Noonan 综合征患者应需要进行脑和颈椎 MRI，特别是如果存在头痛或神经系统症状。

有关 Turner 综合征的综合评论，包括临床管理，请参阅Ranke 和 Saenger（2001）。

孔多等人（2003）描述了一名患有 Noonan 综合征和 PTPN11 基因（ 176876.0007 ）从头错义突变的 3 个月大日本患者的短暂类白血病反应和明显自发消退的神经母细胞瘤。

努南等人（2003）报告了他们在 73 名 21 岁以上的 Noonan 综合征成年人中的发现。在 30% 中，成人身高在第 10 个和第 90 个百分位数之间的正常范围内。超过一半的女性和近 40% 的男性的成年身高低于第三个百分点。心脏病的存在或严重程度不是一个因素，身高正常的成年人中没有一个接受过生长激素治疗。只有少数患者可以获得从童年到成年的多年身高的连续测量，但他们的增长模式表明，追赶可能发生在青春期后期。无法评估生长激素治疗的可能益处。

克鲁宁等人（2008）评估了 84 名 Noonan 综合征患者的心电图结果和心电图异常，其中 54 名（67%） 的 PTPN11 基因突变呈阳性。如前所述，肺动脉狭窄是最常见的心脏异常，其次是房间隔缺损和肥厚性心肌病。心电图在 50% 的病例中显示至少 1 个特征性发现，包括 38 例（45%）的电轴左偏，20 例（24%）的左心前导联中的小 R 波，以及 5 例（6%）的异常 Q 波努南患者；然而，这些心电图结果与 PTPN11 突变或特定的心脏异常无关。

在 40 名意大利 Noonan 综合征患者中，Ferrero 等人（2008）发现 92% 的身材矮小，82.5% 的先天性心脏缺陷，60.6% 的孤立性肺动脉狭窄，12.2% 的肥厚性梗阻性心肌病。在 25% 的病例中观察到产前异常，羊水过多是最常见的。在11例散发患者和1个家庭中检测到PTPN11突变，共38例中的12例（31.5%）。一名没有可检测突变的患者患有 Chiari I 畸形并伴有癫痫发作。剩下的另一名患者的 SOS1 基因发生了突变。

克鲁斯卡等人（2017）回顾了 125 名诊断为 Noonan 综合征的患者的临床数据和图像，其中 37 名经临床诊断（突变未知），其中 88 名携带 Noonan 相关基因突变：PTPN11 61 例，RIT1 8 例，SOS1 7 例，RAF1 4 个，BRAF 2 个，KRAS 1 个；此外，3 名患者携带 MAP2K1（ 176872 ）突变，1 名患者携带MAP2K2（ 601263） 和 1 例 SHOC2 基因患者。作者指出，NS 在来自 20 个国家的不同人群中表现出相似的表型，超过 80% 的患者存在眼睛间距大和耳朵低位，超过 70% 的身材矮小，以及肺动脉狭窄。大约 50% 的患者。只有 2 个特征（上睑下垂和蹼状颈）在各组之间存在统计学差异，63% 的非洲患者与 72% 的亚洲患者和 94% 的拉丁美洲患者存在上睑下垂，36% 的亚洲患者存在蹼状颈57% 的非洲患者和 69% 的拉丁美洲患者。克鲁斯卡等人（2017）还分析了面部分析技术在诊断 NS 中的有用性，将 161 名白人、非洲、亚洲和拉丁美洲 NS 患者与 161 名性别和年龄匹配的对照进行了比较。当同时评估整个队列时，区分 NS 和对照的敏感性和特异性分别为 0.88 和 0.89。当按特定种族人群分析队列时，测试准确性显着提高，灵敏度范围为 0.94 至 0.96，特异性范围为 0.90 至 0.98。然而，作者强调面部分析技术是一种工具，不能替代临床评估，因为它没有考虑 NS 的其他重要特征，如蹼状颈部、胸部畸形和先天性心脏病。

克鲁宁等人（2017）对 19 名表型和基因型诊断为 Noonan 综合征（未报告基因诊断）的儿童在日常生活中的运动表现进行了详细分析。孩子们的年龄从6岁到近12岁不等，平均年龄9.3岁。超过 60% 的父母报告说，他们的孩子在日常活动中经历了疼痛、肌肉力量下降、耐力下降和/或笨拙。标准参考测试结果证实，儿童的运动能力、力量和耐力明显受损，功能性运动能力下降似乎与视觉感知能力下降和肌肉力量降低有关。作者指出研究中存在选择偏倚的可能性，因为在 29 名受邀参加的患者中，5 人未回复，4 人拒绝（1 人地址数据不完整）；作者建议，没有临床症状的儿童可能不太可能参与研究。

▼ 其他功能
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巨细胞病变

一些 Noonan 综合征患者出现颌骨或其他骨或软组织的多发巨细胞病变，当发生在颌骨或关节时被归类为色素沉着绒毛结节性滑膜炎（PVNS）。早期报告将此描述为一种单独的疾病（Leszczynski 等人，1975 年；Lindenbaum 和 Hunt，1977 年；Wagner 等人，1981 年）；然而，它现在被认为是 Noonan 综合征表型谱的一部分（Tartaglia 等，2010）。

科恩等人（1974）描述了一名身材矮小、眼距过宽、耳后角突出、短蹼颈、肘外翻、肺动脉狭窄、多发性雀斑和骨和软组织巨细胞病变的患者。Cohen（1982）展示了患者的照片蒙太奇。Cohen 和 Gorlin（1991）回顾了更多已知案例，总共有 14 个。Chuong 等人（1986）研究了 17 名患者的颌骨中央巨细胞病变，并指出其中 2 名发生在 Noonan 综合征患者中。

乌卡等人（1998）描述了一名患有 Noonan 综合征和 PVNS 的患者。如所提供的照片所示，该患者显示出典型的 Noonan 综合征的面部和胸骨形态。还存在肘外翻、肺动脉瓣狭窄和卵圆孔未闭以及隐睾。发现起源于右上颌窦侧壁的中央巨细胞肉芽肿，引起右眼眼球突出的主诉（头颈部巨细胞肉芽肿发生在骨骼中时称为中心性，而发生在牙龈或牙槽黏膜时称为外周性。）在该家族中，患者的父亲也具有 Noonan 综合征的表型，表明为常染色体显性遗传。

贝托拉等人（2001）描述了一个家族，该家族具有与上颌骨和下颌骨巨细胞病变相关的 Noonan 综合征的典型临床表现。作者提出了 Noonan 综合征和具有多个巨细胞病变的 Noonan 综合征样疾病可能是等位基因疾病的可能性。Tartaglia 等人确实证明了这一点（2002）等人发现了 PTPN11 基因（ 176876.0004 ） 中的突变，这是大约一半的散发性或家族性 Noonan 综合征无关个体的突变位点。

血液学异常和白血病

在 Noonan 综合征的某些病例中会出现血小板减少症（ Goldstein, 1979 ）。Kitchens 和 Alexander（1983）描述了因子 XI 的部分缺乏。在 9 名 Noonan 综合征患者中，de Haan 等人（1988）发现 4 名因子 XI 部分缺乏（正常值的 30-65%）。他们回顾了与血小板减少或血小板功能异常相关的出血倾向的其他报告。

威特等人（1988）描述了 19 名 Noonan 综合征患者的出血素质。在凝血和血小板系统中发现了几种不同的缺陷，单独或组合出现；例如，2 名患者患有凝血因子 XI 缺乏症，3 名患有推定的血管性血友病患者，1 名患有血小板减少症。其中 5 名患者的父母注意到尿液和汗水的气味异常刺鼻。Humbert 等人报道了其中一名患者（1970）作为一例三甲基氨基尿（ 136131 ） 和另一名患者被怀疑患有这种情况。沙兰等人（1990）还描述了多种凝血因子缺乏。最常见的异常是杂合子范围内的部分因子 XI 缺乏，在 31 名患者中的 21 名中发现。在Sharland 等人研究的 72 名患者中（37 名男性，35 名女性，平均年龄 11.4 岁）（1992）, 47（65%） 有异常瘀伤或出血史。在 29 名患者（40%） 中，发现活化部分凝血活酶时间延长。在 36 名患者（50%） 中，在凝血的内在途径中发现了特定异常，即因子 XI:C、XII:C 和 VIII:C 部分缺乏。这 36 名患者中的多种异常包括因子 XI 和 XII（4 名患者）、因子 XI 和 VIII（4 名患者）以及因子 VIII、XI 和 XII（1 名患者）的联合缺陷。在 5 个家庭中，一级亲属中存在类似的凝血因子缺乏症。沙兰等人（1992）表明由于多种因素的参与，无论是单独的还是组合的，很可能存在控制内在（接触激活）系统的调节因素；这些因素受染色体遗传控制；并且这种调节的异常发生在 Noonan 综合征中。

德宾特等人（2010）检查了 30 名 Noonan 综合征患者的血液学特征，其中 11 名（36.7%） 已证实存在 PTPN11 突变。在任何血液学结果或存在中度智力低下、肺动脉狭窄、胸部畸形、泌尿生殖系统异常或感音神经性听力损失方面，突变阳性组和突变阴性组之间没有统计学上的显着差异。然而，身材矮小和轻度智力低下在 PTPN11 携带者中更为常见。只有1名患者有容易瘀伤史；然而，他的血液学和凝血测试是正常的。其他患者均未出现临床凝血问题。Noonan 综合征患者的血小板计数、因子 XI、XII 和蛋白 C 的活性显着降低。612283）与对照相比。患者的 PT、aPTT、INR 和出血时间值也与相应的对照结果有统计学差异，但没有临床问题使测试在诊断上没有定论。两名患者的蛋白 C 活性较低（约为正常值的 50%），但在约 3 年的随访期间均未发生血栓事件或任何并发症。德宾特等人（2010）得出结论，Noonan 综合征患者应进行彻底的凝血评估，但不太可能出现与凝血相关的并发症，因此无需进行大量测试。

在某些 Noonan 综合征病例中观察到幼年型粒单核细胞白血病（JMML; 607785 ）（Bader-Meunier 等人，1997 年；Fukuda 等人，1997 年；Choong 等人，1999 年）。

斯特鲁鲁等人（2014）发现 641 名 NS1 患者中有 36 名（5.6%） 具有确认的种系 PTPN11 突变，其中 36 名（5.6%） 患有骨髓增殖性疾病（16 名中的 MPD）或幼年型粒单核细胞白血病（20 名中的 JMML）。血液学异常最常出现在新生儿期，早于散发性 JMML 患者。MPD 患者均不需要化疗，并且在中位随访 3 年时均存活。相比之下，JMML 患者中有 12 人（60%）有危及生命的并发症，12 人中有 10 人在诊断后不久死亡。几乎所有（12 名中的 11 名）患有严重新生儿 JMML 的患者都是男性。一些 PTPN11 突变优先与骨髓增殖相关，特别是密码子 Asp61 突变或 T73I 突变（ 176876.0011 ）。

▼ 遗传
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Noonan 综合征以常染色体显性遗传模式遗传（Tartaglia 等，2010）。

温特等人（1986）报道了一名患有多关节色素沉着绒毛结节性滑膜炎的男性，他的儿子和女儿受到影响。邓拉普等（1989）提到他的一个病例的父亲患有 Noonan 综合征和 PVNS 的事实。

埃拉劳伊等人（2010）报道了 2 个同胞，出生于不相关的摩洛哥父母，患有 Noonan 综合征，是由 PTPN11 基因中的相同杂合突变引起的（ 176876.0003 ）。两人都具有 Noonan 综合征的特征，包括肺动脉狭窄和面部异常，但父母双方都没有表现出任何疾病迹象。分子分析未检测到任一亲本的多个组织中的突变，排除体细胞嵌合。两个受影响的孩子都从他们的父母那里继承了相同的单倍型，而他们未受影响的兄弟继承了不同的单倍型。这表明父母中有一个常见的体细胞生殖细胞事件导致了突变，很可能是 45 岁的父亲，但无法明确确定父母的起源。埃拉劳伊等人（2010）建议该家族的经验复发率低于 1%。

▼ 群体遗传学
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Noonan 综合征的发病率估计为每 1,000 至 2,500 个活产婴儿中就有 1 个（Tartaglia 等人，2001 年）。

▼ 测绘
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Jamieson 等人通过对一个患有常染色体显性遗传 Noonan 综合征的大型荷兰亲属进行全基因组连锁分析（1994）将该基因定位于 12 号染色体；最大 lod = 4.04 在 theta = 0.0。在 20 个较小的 2 代家族中使用 12 号染色体标记进行连锁分析，在 theta = 0.07 时给出的最大对数为 2.89，但单倍型分析显示 1 个家族中存在非连锁。这些数据表明 Noonan 综合征的基因位于标记 D12S84 和 D12S366 之间的 12q22-qter 区域。van der Burgt 等人报道了该家族的临床研究（1994）。

布雷迪等人（1997）进一步分析了Jamieson 等人研究的 3 代荷兰家庭（1994）使用源自 D12S84 和 D12S366 之间的间隔的新分离的 CA 重复标记。通过这种方式，他们能够将定位减少到由标记 D12S105 和 NOS1（ 163731 ）界定的区间，该区间已对应到 12q24.2-q24.31。

雷吉乌斯等人（1998）在 4 代比利时家族中进行了连锁分析，其中一些人患有 Noonan 综合征，另一些人患有 CFC 综合征。该家族的临床和连锁数据表明，这 2 种综合征是由同一遗传缺陷的不同表达引起的。他们发现 12q24 中标记 D12S84 在零重组时的最大 lod 得分为 4.43。该谱系中的交叉将候选基因区域缩小到 D12S84 和 D12S1341 之间的 5-cM 间隔。Legius 等人研究的家庭的一个显着特征（1998）是在 2 个受影响的雌性的后代中存在 3 个异卵双胞胎。Jamieson 等人研究了家庭中受影响女性的后代中观察到一对异卵双胞胎（1994）. 异卵孪生频率的增加可能与 NS1/CFC 与 12q24 相关。脆性 X 综合征（ 300624 ） 是另一种孟德尔疾病，其异卵双胞胎的频率可能增加（Partington 等人，1996 年；Schwartz 等人，1994 年）。

排除研究

在 11 个 2 或 3 代 Noonan 综合征家族的研究中，Sharland 等人在 I 型神经纤维瘤病基因座上使用了许多探针（1992）排除了近端 17q 作为基因的位置。Flintoff 等人研究了六个患有经典 Noonan 综合征的 2 代家庭（1993）没有发现这种疾病与 17q 上的 NF1 或22q 上的NF2（ 101000 ） 相关的证据。

在候选基因的研究中，Ion 等人（2000）通过 FISH 分析从关键区域排除基因 EPS8（ 600206 ） 和 DCN（ 125255 ）。他们还通过突变分析排除了 MYL2（ 160781 ） 和 RPL6（ 603703 ） 基因。

▼ 细胞遗传学
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罗宾等人（1995）描述了 6 名 Noonan 综合征患者，他们对染色体 22q11.5 的亚显微缺失进行了分子评估。这些患者均未出现圆锥干心脏缺陷。仅在 1 名患者中证实了 22q11 半合子的证据。该患者有 Noonan 样表现，没有 DiGeorge（ 188400 ） 或velocardiofacial（ 192430 ） 综合征的临床表现。迪吉里奥等人（1996）研究了 4 名 Noonan 综合征和法洛四联症患者。所有 4 名患者的染色体分析均正常。DNA 分析显示，任何患者的 22q11 区域都没有半合子。

染色体 12q24.13 的重复

谢洛奇科夫等人（2008）描述了一名 3 岁女孩，其临床特征与 Noonan 综合征一致。她表现为出生后发育迟缓、小头畸形、腭腭功能不全、漏斗胸、主动脉缩窄以及心房和室间隔缺损。面部特征包括上睑下垂、眼距过长、内眦褶皱、呈杯状的简单耳朵和宽嘴角下垂。言语、精细和粗大运动发育处于 12 至 18 个月大的儿童的水平，这对于患有 Noonan 综合征的儿童来说是不典型的。阵列CGH显示插页10-MB重复，12q24.11-q24.23，包括所述基因PTPN11（176876），TBX5（601620），和TBX3（601621）。FISH分析和染色体分析证实了这一点。PTPN11、KRAS（ 190070 ）、SOS1（ 182530 ） 和 RAF1 编码区（ 164760 ）的测序未发现任何致病突变。谢洛奇科夫等人（2008）提出，包含 PTPN11 的区域的重复可能导致 Noonan 综合征表型，并且可能是 15% 至 30% 的患者中的一些 Noonan 综合征的基础，通过对RAS/MAPK 信号通路。

格雷厄姆等人（2009）报道了另一名 Noonan 综合征患者，该患者是由包含 PTPN11 基因的染色体 12q24.13 上的 8.98-Mb 重复引起的，这已通过 FISH 分析得到证实。然而，在对 250 多例 Noonan 综合征病例的筛查中没有观察到重复，这些病例没有已知致病基因的突变。在 36 名没有致病突变的患者中也未发现影响 PTPN11 转录物的 3-prime 非翻译区的变化。与Shchelochkov 等人相反（2008），格雷厄姆等人（2009）得出的结论是 PTPN11 的重复是 Noonan 综合征的罕见原因。然而，在涉及 PTPN11 基因座的重复个体中罕见的 NS 观察表明，该基因剂量的增加可能对细胞内信号传导产生失调影响。

▼ 诊断
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巴特勒等人（2000）使用掌指模式剖面（MCPP） 分析来评估 15 名 Noonan 综合征患者。判别分析导致基于 2 个 MCPP 变量（掌骨 1 和中指骨 3）对 93% 的 Noonan 综合征患者进行正确分类。作者建议 MCPP 分析可用作筛查 Noonan 综合征受试者的诊断工具。

▼ 临床管理
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麦克法兰等人（2001）报告了一项多中心研究的前 3 年生长数据，该研究检查了重组人 GH 在 23 名 Noonan 综合征儿童中的有效性和安全性。16 名男性和 7 名女性患者（开始 GH 治疗时的年龄为 9.3 +/- 2.6 ，平均 +/- SD；范围 4.8-13.7）分别在开始治疗后的 1、2 和 3 年进行评估。与一组 8 名受试者（6 名男性和 2 名女性，年龄 9.0 +/- 4.1 岁；范围 4.1-14.8）进行比较，该组患有 Noonan 综合征且未接受重组 GH 治疗，并在同一时期进行测量。所有接受治疗的受试者每年都接受心脏评估。身高 SD 评分从 GH 治疗开始时的 -2.7 +/- 0.4 增加到三年后的 -1.9 +/- 0.9。这对应于高度从 116.1 +/- 13.2 增加到 137.3 +/- 14.0 厘米。高度速度从 4.4 +/- 1 增加。在 GH 治疗的第一年、第二年和第三年，治疗前一年的 7 厘米/年分别为 8.4 +/- 1.7、6.2 +/- 1.7 和 5.8 +/- 1.8。在排除青春期受试者的第二年或第三年，身高加速并不显着。作者得出的结论是，由于 GH 治疗 1 年导致的 Noonan 综合征的生长率增加似乎在第二年得以维持，尽管身高增长速度与治疗前值相比没有显着增加。重组 GH 对心肌厚度可能产生的异常合成代谢作用尚未得到证实，并且没有接受治疗的患者出现肥厚型心肌病的特征。在排除青春期受试者的第二年或第三年，身高加速并不显着。作者得出的结论是，由于 GH 治疗 1 年导致的 Noonan 综合征的生长率增加似乎在第二年得以维持，尽管身高速度与治疗前值相比没有显着增加。重组 GH 对心肌厚度可能产生的异常合成代谢作用尚未得到证实，并且没有接受治疗的患者出现肥厚型心肌病的特征。在排除青春期受试者的第二年或第三年，身高加速并不显着。作者得出的结论是，由于 GH 治疗 1 年导致的 Noonan 综合征的生长率增加似乎在第二年得以维持，尽管身高速度与治疗前值相比没有显着增加。重组 GH 对心肌厚度可能产生的异常合成代谢作用尚未得到证实，并且没有接受治疗的患者出现肥厚型心肌病的特征。

柯克等人（2001）提供了 66 名接受生长激素治疗的 Noonan 综合征患者（54 名男性）的数据。治疗在短期内改善了身高速度，但长期治疗导致效果减弱。该研究表明，大多数患者的最终身高并未得到实质性改善。

Ferreira 等人对 14 名接受人类生长激素治疗的 Noonan 综合征儿童进行了研究，其中一半的 PTPN11 基因发生错义突变（2005）发现，与没有突变的患者相比，有 PTPN11 突变的患者在治疗期间IGF-I（ 147440 ） 水平的增加较低，并且在治疗 3 年后身高 SD 评分的增加显着较低。

粘合剂等（2005）比较了 PTPN11 突变阳性（mut+ 组）与突变阴性个体（mut- 组）的GH 分泌和 IGF-I/IGFBP3（ 146732 ） 水平。mut+组的IGF-I和IGFBP3水平显着降低。相比之下，在夜间自发分泌和精氨酸刺激期间，mut+ 组的 GH 水平显示出较高的趋势。在 mut+ 组（8 个人）中，rhGH 治疗 1 年后身高 SDS 的平均变化为 +0.66 + 0.21，但在 mut- 组（3 个人；p = 0.007）中为 +1.26 + 0.36。作者得出结论，Noonan 综合征中的 PTPN11 突变通过受体后信号传导缺陷导致轻度 GH 抵抗，这似乎可以通过 GH 分泌升高得到部分补偿。

▼ 分子遗传学
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在超过 50% 的 Noonan 综合征患者中，Tartaglia 等人（2001）鉴定了 PTPN11 基因中的突变（参见，例如，176876.0001 - 176876.0003）。所有 PTPN11 错义突变都聚集在氨基 N-SH2（Src 同源 2）域和磷酸酪氨酸磷酸酶（PTP） 域的相互作用部分，这两个域参与蛋白质在其非活性和活性构象之间的转换。2 个 N-SH2 突变体的基于能量学的结构分析表明，在这些情况下，平衡可能发生显着变化，有利于活性构象。研究结果表明，导致过度 SHP2 活性的功能获得性变化是 Noonan 综合征发病机制的基础。

在Noonan 综合征中证实了 PTPN11（ 176876 ） 中的种系突变后，Tartaglia 等人（2003）研究了髓系疾病中 PTPN11 的缺陷，包括Noonan 综合征儿童的幼年型粒单核细胞白血病（JMML; 607785 ）病例。与分离的 JMML 相关的 PTPN11 中的特定突变以体细胞变化的形式发生，并且从未被观察为种系缺陷，导致Tartaglia 等人（2003）推测这些分子缺陷更强，并与胚胎致死率有关。相反，与 Noonan 综合征相关的 PTPN11 中的大多数突变足以扰乱发育过程，但并不完全是致白血病的，这表明功能获得效应较温和。

在 10 名来自 4 代比利时大家族的 Noonan 综合征和一些提示 CFC 综合征的特征的受影响成员中，Schollen 等人（2003）在 PTPN11 基因（ 176876.0018 ） 中发现了一个错义突变。在 7 个未受影响的亲属或 3 个配偶中未发现该突变。

穆桑特等人（2003）在 96 名家族性或散发性 Noonan 综合征患者中筛选了 PTPN11 基因的突变，并在 32 名患者（33%） 中确定了 15 个错义突变。不同 PTPN11 结构域突变的患者亚组之间未检测到明显的临床差异。对其患者临床特征的分析显示，几名面部异常被认为是 NS 特有的患者没有 PTPN11 基因突变。没有 PTPN11 突变的 64 名患者的表型差异很大，这表明进一步的遗传异质性。穆桑特等人（2003）还筛选了 5 名散发性 CFC 综合征患者，未发现 PTPN11 基因突变。

贝托拉等人（2004）描述了一名具有 Noonan 综合征临床特征但也具有 CFC 的一些特征的年轻女性，包括显着的外胚层受累（稀疏和非常粗糙的头发，以及稀疏的眉毛和睫毛）、发育迟缓和智力低下。他们在 PTPN11 基因（ 176876.0019 ） 中发现了 T411M 突变；在她的母亲和姐姐身上也发现了同样的突变，她们最初并未被认为受到影响，但其临床表现与努南综合征的诊断相符。母亲流产了 5 次，其中 2 次是双胞胎妊娠。贝托拉等人（2004） 建议所有确诊 Noonan 综合征患者的一级亲属，即使是那些没有疾病迹象的患者，都应筛查 PTPN11 突变，以便准确评估复发风险。

吉田等人（2004）报道了 45 名日本 Noonan 综合征患者的 PTPN11 突变分析和临床评估。PTPN11 编码外显子 1 至 15 的序列分析揭示了18 名患者的新 3 bp 缺失（ 176876.0024 ） 和 10 个复发性错义突变。作者估计，PTPN11 突变约占日本努南综合征患者的 40%。

琼曼斯等人（2005）对 170 名 Noonan 综合征患者的 PTPN11 基因进行了突变分析，并在其中 76 名（45%） 中发现了突变。他们描述了这些突变的分布以及基因型-表型关系。van der Burgt 等人开发的 Noonan 综合征评分系统的用处（1994）被证明; 当医生根据评分系统做出诊断时，突变阳性患者的百分比更高。

KRAS 基因的突变（ 190070 ） 也会导致 Noonan 综合征（NS3; 609942 ）。一名具有 T58I 突变的患者（ 190070.0011 ） 也患有类似于幼年型粒单核细胞白血病（JMML） 的骨髓增殖性疾病（Schubbert 等，2006）。

塔尔塔利亚等人（2006）提出了一个模型，该模型将 NS 和白血病相关的 PTPN11 突变分为两大类激活性病变，对发育和造血具有不同的扰动影响。结果证明了病变与疾病之间的严格相关性，并证明 NS 致病突变在促进 SHP2 功能获得方面的效力低于白血病相关突变。

罗伯茨等人（2007）和Tartaglia 等人（2007）调查了大量 Noonan 综合征患者，但 PTPN11 没有突变，约占此类病例的 50%。他们发现许多人在 SOS1 基因（ 182530 ） 中有错义突变，并且 SOS1阳性病例患者约占 Noonan 综合征病例的 20%。由 SOS1 突变引起的 Noonan 综合征的表型，虽然在 Noonan 综合征谱中，但似乎是独特的（见 NS4, 610733）。

康塔里迪斯等人（2006）检查了导致 LEOPARD 综合征的 PTPN11 突变的酶学特性，发现与导致 Noonan 综合征和瘤形成的激活突变相比，LEOPARD 综合征突变体具有催化缺陷，并作为显性负突变干扰生长因子/ ERK-MAPK（参见176948）介导的信号传导。康塔里迪斯等人（2006）得出结论，LEOPARD 综合征的发病机制与 Noonan 综合征的发病机制不同，并建议应通过突变分析而不是临床表现来区分这些疾病。

在 35 名生长迟缓的 Noonan 综合征患者的前瞻性多中心研究中，Limal 等人（2006）比较了有和没有 PTPN11 突变的患者在重组人 GH 治疗之前和期间的生长和激素生长因子。PTPN11 编码序列的测序揭示了 35 名患者中的 20 名（57%） 存在 12 种不同的杂合错义突变。结果显示，在身材矮小的NS1患者中，部分新生儿的出生身长小于-2 SDS。与没有突变的患者相比，有突变的患者的生长速度减慢，对 GH 的反应效率较低。利马尔等人（2006）得出结论，低 IGF1（ 147440 ） 与胰岛素样生长因子结合蛋白、酸不稳定亚基（IGFALS） 相关；601489 ） 与正常 IGFBP3（ 146732 ） 水平可以解释具有突变的儿童的生长障碍，并且可以通过晚期受体后信号传导缺陷提示 GH 抵抗。

在 12 周妊娠时胎儿死亡的情况下，Becker 等人（2007）鉴定了 PTPN11 基因中N308S（ 176876.0004 ） 和 Y63C（ 176876.0008 ） 突变的复合杂合性。母亲和父亲表现出 Noonan 综合征的面部特征并且都接受了肺动脉瓣狭窄的手术矫正，分别是 N308S 和 Y63C 的杂合子。第二次怀孕导致了一个携带父系 Y63C 突变的 Noonan 综合征男孩的出生。

费雷罗等人（2008）在 37 名散发性患者和 1 个临床诊断为 Noonan 综合征的家庭中，有 31.5% 的患者存在 PTPN11 突变。剩下的一名患者的 SOS1 基因发生了突变。

NF1 和 PTPN11 突变同时发生

贝托拉等人（2005）与在NF1基因从头错义突变（病人提供神经纤维瘤病和努南综合征的同意的分子证据613113.0043）和PTPN11基因突变（176876.0023） 从她父亲那里继承的。人们注意到该提议者在出生时就有咖啡馆的斑点。瓣膜和漏斗部肺动脉狭窄和主动脉缩窄在 20 个月大时被诊断出来，并在 3 岁时进行手术矫正。如图所示，患者有明显的眼距过长和眼球突出以及雀斑和牛奶咖啡斑。存在 Lisch 结节。在 8 岁时，部分切除了涉及视交叉的鞍上区毛细胞星形细胞瘤（2 岁时首次出现症状）。被诊断出患有 Noonan 综合征的父亲有下斜的睑裂和突出的鼻唇皱襞。他身材矮小（159 厘米），有漏斗胸。心电图显示左前半传导阻滞和完全性右束支传导阻滞。

蒂尔等人（2009）报道了一名同时具有 I 型神经纤维瘤病和 Noonan 综合征特征的患者，他是 NF1（ 162200.0044 ） 和 PTPN11（ 176876.0027 ） 基因突变的复合杂合子。PTPN11 突变是从头发生的，NF1 突变是从患者的母亲那里遗传的，她有轻微的神经纤维瘤病 I 的特征，包括没有视神经胶质瘤。先证者在 2 岁之前出现双侧视神经胶质瘤，表明 2 种突变对 Ras 通路有累加作用。先证者也有身材矮小、发育迟缓、胸骨异常和瓣膜性肺动脉狭窄。

评论

塔尔塔利亚等人（2010）详细回顾了 Noonan 综合征的临床和分子特征。

▼ 命名法
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邓拉普等（1989）将具有多个巨细胞病变的 Noonan 综合征称为 Noonan 综合征-小天使协会。Cohen 和 Gorlin（1991）建议不要将其称为 Noonan 综合征、色素沉着绒毛结节性滑膜炎、中央巨细胞肉芽肿或小天使病，因为这些都是一个特定的诊断实体，使用这些术语会导致疾病学盲点以限制患者的检查。

▼ 动物模型
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在 Noonan 综合征的小鼠模型中，转基因小鼠在 PTPN11 基因（ 176876.0018 ）中携带了心肌细胞特异性功能获得性 Q79R 突变，Nakamura 等人（2007）证明 Q79R 心脏表达的发育影响是阶段特异性的，并且随后的 ERK1/2（见176948）激活的消融阻止了心脏异常的发展。

▼ 历史
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Cole（1980）指出，Ivan Le Lorraine Albright 的名画“Among That Left”中的铁匠似乎患有 Noonan 综合症。胸骨的轮廓、低位的耳朵和矮小的身材都是暗示性的。对一位曾孙的研究提供了遗传证实，该曾孙具有 Noonan 综合征的一般特征和与该诊断一致的心脏异常（肺动脉狭窄和反流、左心室肌肉组织的异常结构）。Opitz 和 Pallister（1979）复制了Kobylinski（1883）和Opitz（1985）首次发表的 Noonan 综合征插图 重新发布了 Rickey E. 的照片，这是 Jacqueline A. Noonan 在爱荷华州立大学研究的第一位患有“她”综合征的患者。