精子发生障碍 2型

这种形式的非阻塞性生精失败，称为 Y 连锁生精失败-2（SPGFY2），最常由 Y 染色体上的间质缺失引起。Y染色体AZFc区间的完全缺失是人类男性不育最常见的已知遗传原因。此外，在USP9Y基因（突变400005）与非阻塞无精子症和hypospermatogenesis相关联。

▼ 说明
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大约 2% 到 3% 的人类男性由于精子功能缺陷而无法生育，主要是由于少精子症（定义为每毫升精液中少于 10-15 百万个精子）或无精子症（Hull 等人，1985 年）。

生精失败的异质性

有关仅支持细胞综合征导致的 Y 连锁生精失败的讨论，请参阅400042。

有关生精失败的表型和遗传异质性的讨论，请参阅 SPGF1（ 258150 ）。

▼ 临床特点
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Tiepolo 和 Zuffardi（1976）在分析来自特发性不育男性的细胞时观察到 Yq 缺失与男性不育有关。分子研究（Reijo 等人，1995 年；Vogt 等人，1996 年；Pryor 等人，1997 年，Foresta 等人，2001 年）已经表明，Yq11 的微缺失可能代表了多达 10 到 20 个的病因因素特发性无精子症或严重少精子症病例的百分比。大多数缺失是从头发生的，落在 3 个不重叠的区域，称为 AZFa、AZFb 和 AZFc（参见Vogt 等，1996），其中位于远端的 AZFc 最常被删除（Yen，1998）。

福里斯塔等人（2001）审查了超过 4,800 名接受过 Y 染色体微缺失筛查的不育男性的已发表数据，发现 Y 染色体缺失患者的精液中或睾丸中经常有精子，因此是辅助生殖技术的合适人选. 然而，作者指出，虽然使用携带 Y 染色体缺失的精子可能会怀孕，但在这种情况下，遗传异常将不可避免地传递给雄性后代。

▼ 细胞遗传学
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Tiepolo 和 Zuffardi（1976）的研究首先提出了人类 Y 染色体在精子发生中的作用，他们对 1,170 名低生育力男性进行了核型分析，并鉴定了 6 名在显微镜下可检测到远端 Yq 缺失的无精子症个体。在对父亲进行检测的 4 例中，均发现其携带完整的 Y 染色体。在无精子症男性中这些从头缺失的基础上，Tiepolo 和 Zuffardi（1976）提出在 Yq 上存在精子发生基因或“无精子症因子”（AZF）。

兰格等人（2009）筛选了 2,380 名患者的 DNA 样本，其中包括 1,550 名出现生精障碍的男性和 830 名光镜检查显示 Y 染色体结构异常或性别反转的患者，并确定了 60 名具有等双着丝粒（idic） 或等着丝粒（iso） 的无关个体Y染色体，其中51条显然是通过回文机制产生的，49例产生idicYp，2例产生idicYq，而其余9条通过异染色序列重组产生，产生2例idicYp和7例isoYp。兰格等人（2009） 确定了 18 名健康男性的 idicYp 和 isoYp 染色体，这些男性的精子产量大大减少或没有，并指出这种染色体异常是导致严重生精衰竭的更常见的遗传原因之一。

▼ 测绘
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通过Southern 印迹分析和与Y 特异性DNA 探针在3 45,X 雄性中的原位杂交，Andersson 等人（1988）将 AZF 定位到 Y 染色体的区间 6，如Vergnaud 等人所定义（1986）。AZF 被划分为 3 个区域，分别命名为 AZFa、AZFb 和 AZFc（参见Vogt 等，1996）。

通过与 28 岁无精子症男性的 3 种不同 Y 特异性 DNA 探针进行原位杂交，Chandley 等人（1989）证明 Yq11 处的从头缺失导致所有远端异染色质丢失。

在筛查 21 名 Yq 结构异常患者的 DNA 时，Ma 等人（1992）构建了区间 6 的详细图谱。在一组 19 名染色体正常的无精子症男性中，他们用相同的探针组筛选了 DNA，并在 2 中发现了微缺失。他们认为这些微缺失破坏了 AZF 基因座。

Vogt 等人通过对 Y 染色体区间 6 中的微缺失进行特异性分子筛选（1992）在 19 个“染色体正常”不育雄性中的 2 个中发现了从头微缺失。他们将一名患者的 Y 缺失位置对应到 Yq11.22 的远端部分或 Yq11.23 的近端部分，并将另一名患者的缺失位置对应到 Yq11.23 的远端部分。这些微缺失可能没有重叠。由于 AZF 已对应到 Y 间隔 6，因此Vogt 等人（1992）假设微缺失影响了假定的 AZF 基因的功能性 DNA 结构。

Simpson 等人对来自无精子症或严重少精子症患者的 EBV 永生化细胞系进行分型以表达 HY 抗原（1993）发现生精失败和 HYA 的缺失之间没有相关性（JARID1D; 426000 ），从而将 AZF 基因座区域与 HYA 分开。

▼ 分子遗传学
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马等人（1993）报道了位于 Yq11.23 的区间 6（子区间 XII-XIV）内的基因家族的分离和表征，该区域大约 200 kb，删除后与无精子症或严重的少精子症有关（见 RBMY1A1；400006）。对预测的蛋白质产物的分析表明在早期精子发生过程中可能在 RNA 加工或翻译控制中发挥作用。这些基因的表达似乎是睾丸特异性的，并且这些基因在来自其他几种哺乳动物的 DNA 中表现出雄性特异性的表达保守性。Y 染色体 RNA 识别基序（YRRM） 家族包括至少 3 个成员。马等人（1993）在 2 名以前没有检测到突变的少精症患者中检测到 YRRM 序列的缺失。

小林等人（1994）分析了来自 63 名 Y 染色体细胞遗传学正常的无精子症或严重少精子症的日本男性的 DNA。他们检查了 DYS7E 和 DYZ1 之间长臂上的 15 个基因座，以及 YRRM1（RBMY1A1） 基因座。他们在其中 10 名男性中检测到微缺失；YRRM1 基因仅涉及其中的 3 个。其余 7 名患者共同显示 DYS7C 和 DYS239 之间的缺失，表明存在至少 1 个额外基因，该基因缺失导致无精子症。

雷乔等人（1995）研究了 89 名患有非梗阻性无精子症的男性，其中 78 名接受了睾丸活检，其中42 名显示仅支持细胞综合征（SCO; 400042 ），36 名显示睾丸成熟停滞。 Y 染色体长臂部分的缺失是在 89 名男性中的 12 名中发现；所有 12 个缺失都与一个大约 5x10（5）-kb 的 AZF 区域重叠，推测包含 1 个或多个精子发生基因。这 12 个缺失与高度可变的睾丸缺陷有关，从完全没有生殖细胞到生精停滞，偶尔产生浓缩的精子细胞。在 90 名可育男性对照中未检测到 Y 染色体缺失。在删除区域内使用外显子捕获，Reijo 等人（1995）鉴定了一个单拷贝基因，命名为 DAZ（代表“无精子症中缺失”；400003），它在成人睾丸中转录，似乎编码一种 RNA 结合蛋白。

无精子症因子区域

沃格特等人（1996）分析了 370 名患有特发性无精子症或严重少精子症的男性 Yq11 中 76 个基因座的缺失，并在 13 名患者中检测到不同的微缺失。3例患者近端Yq11微缺失，3例D13-D16间隔微缺失，7例D20-D22微缺失；各组患者之间，删除间隔的延长相同。沃格特等人（1996）分析了 Yq11 不同区域缺失患者的睾丸活检。近端 Yq11 缺失的患者患有 SCO（在睾丸切片的所有小管中仅可见支持细胞，但未见生殖细胞）。3例Yq11中段微缺失患者，睾丸组织学显示在精母细胞阶段生精停滞：小管中精原细胞和精母细胞数量正常，未检测到减数分裂后的生殖细胞，表明精子发生之前或期间发生了破坏精母细胞阶段的减数分裂。5 名远端 Yq11 微缺失患者的研究结果表明存在减数分裂后精子细胞或精子成熟缺陷。因为在 3 个不同的 Yq11 亚区中发现了微缺失，导致精子发生过程的不同阶段中断，沃格特等人（1996）提出在 Yq11 中存在 3 个精子发生位点，他们将它们命名为 AZFa、AZFb 和 AZFc。他们还提出，每个基因座在雄性生殖细胞发育的不同阶段都处于活跃状态。

普赖尔等人（1997）评估了 200 名连续不育男性和 200 名正常男性的 Y 染色体，并确定了 14 名不育男性（7%） 和 4 名正常男性（2%） 的微缺失。缺失的大小和位置各不相同，并且与生精功能衰竭或睾丸病理的严重程度无关：例如，在 2 位 SCO I 型患者中，1 位在 AZFa 中有缺失，而另一位具有完整的 AZFa 区域但有缺失AZFb 和 AZFc；另一名 AZFc 缺失的患者出现生精停滞。

布兰德尔等人（1998）在接受睾丸精子提取（TESE） 的 80 名男性中有 9 名（11%） 由于无精子症或隐精子症检测到部分 Y 染色体缺失。两名患者在睾丸活检和 TESE 提取的精子中分离出 AZFc 缺失并伴有精子发生不足。一名所有 3 个 AZF 区域均缺失的患者在活检时有 SCO 并且 TESE 失败。其余 6 名患者有仅涉及 AZFb 或 AZFb 和 AZFc 的缺失；5 人接受了睾丸活检，其中 4 人发现精细胞停滞，1 人精子生成不足。后面的患者都没有通过 TESE 提取精子。布兰德尔等人（1998）建议，AZFb 缺失的存在是 TESE 的一个显着不利的预后发现。

在一项盲人研究中，克劳斯等人（1999）筛选了 131 名不育男性（46 名特发性和 85 名非特发性）的 Y 染色体微缺失的 DNA。在患有特发性不孕症和明显正常的 46,XY 染色体补体的男性中，19% 有 AZFa、AZFb 或 AZFc 区域的微缺失。缺失的程度或位置与表型之间没有严格的相关性。AZFb 缺失不包括活性 RBM 基因。值得注意的是，在已知不孕原因和 46,XY 染色体互补的患者中发现了高频率的微缺失（7%）。这些包括 AZFb 和 AZFc 区域的缺失，与前一组相比，缺失的位置或程度没有显着差异。6 名患者的睾丸组织学可用，其中 5 名在 AZFc 区域有大的缺失。在组织学上，1 名患者患有 SCO 综合征，1 名患者出现精子发生不足，2 名患者出现减数分裂前停滞，1 名患者出现减数分裂停滞。第六名患者有 AZFb 微缺失，在精母细胞 II 期出现生精停滞。

福里斯塔等人（2001）回顾了关于 Y 染色体微缺失的文献，包括已发表的关于 4,800 多名经过 Y 微缺失筛查的不育男性的数据。总体而言，Y 染色体微缺失的患病率在少精子症患者中为 4%，在特发性严重少精子症男性中为 14%，在无精子症男性中为 11%，在特发性无精子症受试者中为 18%。作者指出，患者选择标准似乎在很大程度上影响微缺失的流行。缺失的大小和定位与睾丸表型之间没有明确的相关性，但较大的缺失与最严重的睾丸损伤相关。

马德加等人（2002）筛选了 61 名以色列不育男性，其中 15 名患有严重的少精子症，46 名患有无精子症，以检测涉及 AZF 区域的 Y 染色体微缺失和雄激素受体的（CAG）n 重复长度（AR; 313700 ）。对 50 名有生育能力的以色列男性进行了类似的分析。五名无精子症男性，代表整个样本的 8.2% 和无精子症受试者的 10.8%，显示 Y 染色体微缺失。不育男性的平均 CAG 重复次数为 18.6，而有生育能力的男性为 16.6，差异有统计学意义（p = 0.003）。

福里斯塔等人（2005）假设不育男性可能比有生育能力的男性更可能有遗传异常。他们研究了 750 名严重少精子症男性和 303 名可育男性，他们是卵胞浆内单精子注射的候选人。他们分析了外周血核型、用于检测无精子症因子微缺失的 Y 染色体长臂和囊性纤维化（CFTR; 602421） 和用于突变的 AR 基因。共检测到 104 个基因异常，对应的频率为 13.9%。5.6% 的不育男性和 0.3% 的对照组存在染色体畸变，并且在大多数情况下是性染色体的改变。在 6.0% 的不育男性中检测到 Y 染色体长臂微缺失，最常见的是无精子因子 c（AZFc） 区域，而在对照组中未发现任何病例。在 1.2% 的不育男性和 1.0% 的对照中诊断出 CFTR 基因突变，在 1.1% 的不育男性和 188 个对照中没有发现 AR 基因突变。

在 10 年的时间里，Ferlin 等人（2007）研究了 3,073 名连续不育的意大利男性，其中 625 名患有非梗阻性无精子症，1,372 名患有严重的少精子症，并确定了 99 人的微缺失。微缺失的发生率在未经选择的不育男性中为 3.2%，在非梗阻性无精子症男性中为 8.3%，在重度少精子症男性中为 5.5%。大多数缺失属于 AZFc-b2/b4 亚型，并且与可变的生精表型相关，72% 的病例存在精子。完整的 AZFa 和 AZFb（P5/近端 P1）缺失分别与仅支持细胞综合征和精母细胞成熟的改变相关，而这些区域的部分缺失与较温和的表型和精子的频繁存在相关。在精子数超过 500 万/mL 的男性或 310 名对照中未发现 Yq 微缺失。

AZFa地区

萨金特等人（1999）完善了 4 名 AZFa 男性不育患者的缺失断点。所有患者DFFRY（USP9Y; 400005）和匿名EST，AZFaT1，其全部删除，3名患者也有DBY（400010）中删除。AZFaT1、DFFRY 和 DBY 缺失的 3 名患者表现出严重的仅支持细胞综合征 1 型表型，而保留 DBY 的患者表现出较轻的少精子症表型。小鼠睾丸 RNA 的 RT-PCR 分析表明，Dby 主要在体细胞中表达，而 Dffry 以生殖细胞依赖性方式在睾丸中特异性表达。

孙等人（1999）是第一个将生精失败追溯到 Y 连锁基因中的点突变或单个 Y 连锁基因缺失的人。他们对 Y 染色体的 AZFa 区域进行了测序，并确定了 2 个先前描述的功能基因：USP9Y 和 DBY。对 576 名不育男性和 96 名可育男性的 2 个基因进行筛选揭示了几种序列变异，其中大部分似乎是可遗传的，并且功能影响很小。在一名患有非梗阻性无精子症的男性中，他们在 USP9Y（ 400005.0001）; 这种突变并不存在于他生育能力强的兄弟身上。该患者的睾丸活检显示大多数生精小管中存在减数分裂前和减数分裂生殖细胞，少数小管中存在少量减数分裂后细胞（精子细胞），提示诊断为精子发生停滞伴生精停滞。孙等人（1999）还通过重新分析Brown 等人报告的患者“SAYER”，确定了与生精失败相关的单个基因缺失，同样涉及 USP9Y（ 400005.0002 ）（1998） ; 见400042。

福里斯塔等人（2000）报道了 AZFa 区域的完整序列图、AZFa 基因的基因组结构以及它们在 173 名具有明确生精改变的不育男性中的缺失分析。在 9 例患者中发现缺失：6 例仅删除 DBY，仅 1 例删除 USP9Y，USP9Y-DBY 或 DBY-UTY 缺失各 1 例。没有患者完全缺乏 UTY（ 400009）。缺失的大小和位置与睾丸表型之间没有明显的相关性；缺乏 DBY 的患者表现出仅支持细胞综合征或严重的精子发生不足。AZFa 基因及其 X 同源基因的表达分析表明，除 DBY 外，其他基因均普遍表达；较短的 DBY 转录本仅在睾丸中表达。作者认为 DBY 在生精过程中起着关键作用。

孙等人（2000）在 2 名具有 AZFa 缺失的无关无精子症男性中定义了缺失断点。在近端断点区域，他们鉴定了 HERV15 类内源性逆转录病毒的 10-kb 前病毒。在远端断点区域，他们发现了第二个 HERV15 前病毒，其 DNA 序列与第一个相同，方向相同，94%。两名男子的 AZFa 缺失略有不同，但所有断点都落在 HERV15 原病毒内。作者认为，这两种 HERV15 前病毒之间的重组可以解释大多数 AZFa 缺失。

博世和乔布林（2003）检测到 AZFa 区域内的 Y 染色体短串联重复（Y-STR） 等位基因重复，并表明携带这些重复等位基因的 2 条染色体包含第三个连接特异性内源性逆转录病毒元件（HERV） 序列。这些病例的序列分析很可能代表孤立的重复事件，表明断点与缺失断点位于 HERV 间序列同一性的同一区域，表明重复机制是导致缺失机制的倒数。注意到 AZFa 区域重复拷贝之间累积的 Y-STR 等位基因多样性，作者确定其中一个重复染色体已经在种群中至少存在 17 代，因此必须与男性生育能力相容。

Luddi 等人在一名 42 岁男性的伴侣流产后接受了精子学和遗传学分析作为不孕症分析的一部分（2009）在 Y 染色体的 AZFa 区域发现了一个 513,594 bp 的缺失，断点位于 USP9Y 基因（ 400005.0002 ）上游约 320,521 bp 和下游 33,465 bp 处。精子学分析显示，总进行性运动略有降低（轻度弱精子症），但所有其他精子特征均在正常范围内。他的父亲和兄弟没有接受精子学分析，也被发现携带有缺失。作者得出结论，USP9Y 对于人类的正常精子生成和生育能力不是必需的。

AZFb地区

AZFa、AZFb 和 AZFc 间隔由损害或消除精子发生的间质 Y 染色体缺失定义（Vogt 等，1996）。雷平等人（2002）研究了 11 名不相关的无精子症男性，他们之前被确定具有涉及 AZFb 的间质缺失，其中 3 名特征为仅具有 AZFb 缺失，8 名具有 AZFb 和 AZFc 缺失。Repping 等人使用高分辨率断点作图和缺失连接扩增和测序（2002）发现以前认为定义 AZFb 区域的缺失实际上扩展了 1.5 Mb 到 AZFc 区域。他们得出结论，不存在明显的 AZFb 区间。

Ferlin 等人使用 BAC 克隆（2003）组装了 AZFb 的完整图谱，估计扩展到 3.2 Mb 以上，重复序列仅占该区域的 12%。在 700 名患有精子发生障碍的不育男性中，Ferlin 等人（2003）发现 4 名不相关的受试者（2 名睾丸中完全没有生殖细胞，2 名严重精子发生不足）具有部分 AZFb 缺失和明显相同的断点。另外 8 名受影响的男性有完全的 AZFb 缺失。

Simoni 等人报告了关于 Y 染色体微缺失分子诊断指南的“最佳实践”会议的结果（2004）指出，对于存在不同的 AZFb 区域与 AZFb 和 AZFc 区域重叠的模型，尚未达成共识。

AZFc地区

Y 染色体 AZFc 区域的缺失是最常见的导致精子发生障碍的已知原因。黑田川口等人（2001）通过使用迭代映射测序过程识别和区分几乎相同的扩增子（大量重复单元），确定了 AZFc 的完整核苷酸序列。一个由 3 个回文组成的复合体，最大的跨越 3 Mb，其臂之间具有 99.97% 的同一性，包含 AZFc 区域。回文由 6 个不同的扩增子家族构成，单位长度为 115 到 678 kb，可能是灵长类进化过程中串联重复和倒位的结果。回文复合体包含 11 个转录单位家族，均在睾丸中表达。为了表征 AZFc 中自然发生的缺失，黑田川口等人（2001）研究了 48 名无精子症或严重少精子症（每毫升少于 500 万个精子）并且具有仅限于 AZFc 的间质 Yq 缺失的不育男性。缺失非常均匀，跨越 3.5-Mb 的片段，并以 229-kb 的同向重复为界，可能作为同源重组的底物。

克劳斯等人（2001）对 138 名寻求胞浆内单精子注射治疗的连续丹麦患者、100 名已知生育能力的男性和 107 名来自丹麦一般人口的年轻应征军人进行了 Y 染色体缺失的双盲分子研究。在精子数量超过 1x10（6）/mL 的正常精子受试者或不育男性中未检测到微缺失或基因特异性缺失。在 17% 的特发性无精子症/隐精子症患者和 7% 的非特发性无精子症/隐精子症患者中检测到 AZFc 区域的缺失。克劳斯等人（2001）得出结论，研究人群的组成是决定删除频率的主要因素；Y 染色体微缺失与严重的生精功能衰竭特别相关；并且丹麦人群中 Yq 微缺失的频率与其他国家相似，表明微缺失参与丹麦人群精子数量相对较低的可能性不大。

Frydelund-Larsen 等（2002）分析了具有 AZFc 微缺失的不育患者的血清生殖激素浓度，并将其与匹配的无 Yq 微缺失的不育患者组和一组可育对照个体的浓度进行比较。与Foresta 等人的研究相反（2001），其中与没有微缺失的患者相比，有 Yq 微缺失的患者具有较低的 FSH（ 136530 ） 和较高的抑制素 B（ 147290 ） 血浆浓度，Frydelund-Larsen 等人（2002）发现 16 名 AZFc 微缺失患者中的大多数患者的血清抑制素 B 水平低于可生育的对照受试者，这表明在 AZF 微缺失患者中，抑制素 B 的血清浓度取决于支持细胞和精母细胞之间的功能相互作用和/或精子细胞。10 名 AZFc 缺失患者的双侧睾丸活检显示严重睾丸病变的不同组织学模式：2 名患者双侧精细胞停滞，1 名双侧 SCO 综合征；其余的两者兼而有之，有些病例出现睾丸萎缩的迹象。Frydelund-Larsen 等（2002）建议可变的组织学图片可能与由 AZFc 区域缺失引起的睾丸缺陷的渐进性有关。

很少有 AZFc 缺失的男性自然怀孕多个孩子（Chang 等人，1999 年；Gatta 等人，2002 年）。这些人的所有儿子都不能生育。

雷平等人（2004）确定了 b2/b3 缺失，这是一种复发性 1.8-Mb 缺失，去除了一半的 AZFc 区域，包括 8 个睾丸特异性基因家族的 12 个成员。缺失的基因包括RBMY1A1，BPY2（400013），DAZ，CDY1（400016），PRY（400019），CSPG4LY（400034），GOLGA2LY（400035），TTTY3（400036），TTTY4（400037），TTTY5（400038），TTTY6（400039 ） 和 TTTY17（ 400040）。作者发现该缺失主要发生在 Y 染色体谱系的 N 分支中，其中所有染色体都带有该缺失。分支N广泛分布于欧亚大陆北部，在一些种群中占Y染色体的大部分，似乎已有数千年的历史。缺失对适应度的影响至多是适度的，要么是因为它保留了每个基因家族的至少 1 个几乎相同的副本，要么是因为它已被另一个遗传因素抵消。

为了确定各种 AZFc 部分缺失的发生率及其对生育力的影响，Machev 等人（2004）区分了 4 种类型的 DAZ-CDY1 部分缺失，并对 300 名不育男性和 399 名对照的 AZFc 区域进行了定量和定性组合分析。只有一种缺失类型 DAZ3/4（ 400027 , 400048 ）-CDY1a（ 400016 ） 与男性不育相关（p = 0.042），表明大多数部分缺失是中性变异。然而，在 CDY1a 序列家族变异（SFV） 的缺失与不孕症之间发现了更强的关联（p = 0.002）。马切夫等人（2004） 得出的结论是，通过删除或基因转换而丧失这种 SFV 可能是男性不育的主要危险因素。

Ferlin 等人使用 AZFc 特异性 STS 标记和 DAZ 特异性单核苷酸变体（2005）研究了 337 名具有不同精子发生障碍的不育男性和 263 名正常精子的可育男性。作者确定了不育组 18 例（5.3%）和对照组 1 例（0.4%）的部分 AZFc 缺失；17 个缺失具有所谓的 gr/gr 模式，1 个具有 b2/b3 模式，1 个表示在 b3 和 b4 扩增子中具有断点的新缺失。一个父亲和 5 个儿子明显相同的 gr/gr 缺失并缺失 DAZ3/DAZ4 具有非常不同的精液模式，从中度少精子症到无精子症，而具有部分 AZFc 缺失的正常精子男性也具有 gr/gr 模式缺失DAZ3/DAZ4。本研究中对 DAZ 基因拷贝数的分析以及已发表的数据导致Ferlin 等人（2005）表明仅部分AZFc区缺失去除DAZ1 / DAZ2（400003，400026）与生精损伤有关，而那些去除DAZ3 / DAZ4可能很少或对生育没有影响。

贾奇尼等人（2005）分析了 150 名少精子症和无精子症男性以及 189 名正常精子症对照，并确定了 2 种类型的部分 AZFc 缺失，gr/gr 和 b2/b3。不育组的 gr/gr 缺失频率显着高于对照组（5.3% 对 0.5%，p 小于 0.012），而 b2/b3 的频率在两组之间没有差异。基因特异性分析揭示了 3 种不同的缺失模式；作者建议基于基因拷贝和单倍型分析的联合研究可能区分致病性缺失和中性缺失。

在流行病学研究中，男性不育与睾丸生殖细胞肿瘤有关（TGCT; 273300 ）。由于 gr/gr 缺失与不育有关，Nathanson 等人（2005）假设 gr/gr 缺失与 TGCT 之间存在关联。他们在有或没有 TGCT 家族史的大量 TGCT 病例中分析了这种缺失。gr/gr 缺失存在于 3% 的有家族史的 TGCT 病例、2% 的无家族史的 TGCT 病例和 1.3% 的未受影响的男性中。在具有阳性家族史的患者中，存在 gr/gr 缺失与 TGCT 风险增加 2 倍和 TGCT 风险增加 3 倍相关。gr/gr 缺失与精原细胞瘤 TGCT 的相关性比与非精原细胞瘤 TGCT 的相关性更强。数据表明，Y 微缺失 gr/gr 是一种罕见的低外显率等位基因，可赋予 TGCT 易感性。

阿雷迪等人（2007）分析了 41 名具有 AZFc b2/b4 缺失的不相关不育意大利男性和 93 名至少有 1 个孩子且没有微缺失的意大利男性的 8 个 Y 染色体单倍群。他们发现有微缺失的男性 E 单倍群的频率明显更高（29.3% 对 9.7%，p 小于 0.01）。作者得出结论，Y 染色体背景会影响该人群中 AZFc b2/b4 缺失的发生。

林等人（2007）筛选了 580 名台湾汉族人的 AZFc 缺失和重复，发现 9.5% 有 AZFc 部分缺失，2.7% 有部分缺失后重复，1.7% 有部分重复。重排频率在不同 Y 染色体单倍群之间有显着差异，从 O3e 的 2.9% 到 N 和 Q 的 100%。对 142 名少精症男性和 107 名可育对照的额外筛查发现 gr/gr 或 b2/b3 缺失没有显着差异；然而，不育组中 AZFc 部分重复的频率显着高于可育对照组（7.0% vs 0.9%，p = 0.0031）。林等人（2007） 结论AZFc部分缺失和部分重复是汉族常见的多态性，AZFc部分重复而非AZFc部分缺失是台湾人群男性不育的危险因素。

张等人（2007）对 296 名有生精功能障碍的中国男性和 280 名健康对照者的完全和部分 AZFc 缺失以及 19 个二元单倍群标记进行了分型。发现单倍群 Q1 是 gr/gr 缺失的，并且在单倍群 N 中证实了 b2/b3 缺失的固定。AZFc 部分缺失与该人群的生精失败无关，这表明部分 AZFc 缺失在不同人群中存在表型变异。

贾奇尼等人（2008）使用序列标记位点（STS） 分析和 CDY1-DAZ 基因剂量和拷贝数分析筛选了 556 名意大利不育男性和 487 名正常精子对照者的部分 AZFc 缺失，发现患者中 gr/gr 缺失的频率为与对照显着不同（p 小于 0.001；优势比，7.9）；然而，作者没有检测到 b2/b3 缺失或部分 AZFc 重复对其群体中的精子发生产生显着影响。

在 160 名确认 gr/gr 缺失的欧洲男性中，包括 16 名可育或正常精子的男性，26 名无精子症，93 名隐性或少精子症，以及 14 名弱精子症和/或畸形精子症，Krausz 等人（2009）分析了与此缺失相关的已知 AZFc 结构变异和 Y-SNP 定义的单倍群染色体背景，但发现这些因素中没有一个占与 gr/gr 缺失相关的生精变异的显着比例。作者得出结论，欧洲背景男性中 gr/gr 缺失携带者的表型变异在很大程度上与 Y 染色体背景无关。

诺丹等人（2011）分析了 840 名男性中 STS 标记的存在与否，他们都是不育夫妇的一部分，未选择精子计数。31 名男性（3.7%） 有 1 个或更多 STS 标记缺失：22 人有 gr/gr 缺失，4 人有 b2/b4 缺失，4 人有 b2/b3 缺失，1 人有 b1/b3 缺失。使用实时定量 PCR，Noordam 等人（2011）确定了 31 名 AZFc 部分缺失的男性中 DAZ、BPY2、CDY1、CSPG4LY 和 GOLGA2LY 基因的实际拷贝数。对于所有 AZFc 基因，他们发现每个 AZFc 基因的拷贝数减少与活动精子总数（TMC） 减少之间存在关联。在 gr/gr 删除的男性中，通过二次复制恢复减少的基因拷贝数将他们的 TMC 恢复到正常值。诺丹等人（2011）表明 AZFc 区域的基因含量在整个进化过程中通过 AZFc 基因对 TMC 的剂量效应得以保留，从而保护男性生育能力。

罗森等人（2012）筛选了来自 5 个人群（印度、波兰、突尼斯、美国和越南）的 20,884 份匿名 DNA 样本，以确定 AZFc 区域中的 6 个复发性间质缺失，并发现每 27 名男性中有 1 名携带 4 项缺失中的 1 项：gr/gr 、b2/b3、b1/b3 和 b2/b4，按患病率降序排列。在 2.4% 的男性中发现的 1.6-Mb gr/gr 缺失几乎使严重生精失败（SSF） 的风险增加了一倍，SSF 定义为在没有物理障碍的情况下每毫升精液中精子数量低于 500 万。gr/gr 缺失约占 SSF 的 2.2%，尽管只有不到 2% 的缺失男性受到影响。在 1.1% 的男性中发现的 1.8-Mb b2/b3 缺失似乎不是 SSF 的危险因素。在 0.1% 的男性中发现的 1.6-Mb b1/b3 缺失似乎使 SSF 的风险增加了 2.5 倍，尽管只有不到 2% 的缺失男性受到影响，并且仅占 SSF 的 0.15%。3.5-Mb b2/b4 缺失存在于 0.043% 的男性中，与 SSF 风险增加 145 倍相关，约占 SSF 的 6%。罗森等人（2012）得出的结论是，一个罕见的主要效应变异，b2/b4 缺失，以及一个普通的中等效应变异，gr/gr 缺失，在很大程度上是 ACFc 区域对严重生精失败的贡献的原因。

AZFd 地区

肯特第一等人（1999）设计了一组 9 个多重反应，包括 48 个 Y 连锁 STS，用于鉴定与不育相关的 Y 染色体微缺失。他们确定了正常精子发生所需的第四个 AZF 区域，位于 AZFb 和 AZFc 之间，他们将其命名为 AZFd。

Simoni 等人报告了关于 Y 染色体微缺失分子诊断指南的“最佳实践”会议的结果（2004）指出 Y 染色体（MSY） 的男性特异性部分的序列和微缺失的潜在机制已经明确表明Kent-First 等人假设的推定的第四个 AZFd 区域（1999）不存在。

Y染色体单倍群

克劳斯等人（2001）对一组先前已被发现的少或无精子丹麦男性的 Y 染色体进行了分型（Krausz 等人，2001） 在 AZFa、b 或 c 区域不包含微缺失，并将单倍型分布与一组未选择的丹麦男性的单倍型分布进行比较。一类被称为单倍群 26+ 的 Y 染色体在患有特发性少精子症（定义为小于 2000 万精子/mL）或无精子症的男性组中明显过多（27.9%；p 小于 0.001）。控制丹麦男性人口（4.6%）。作者假设，由于此类 Y 染色体可能在丹麦男性中存在不育风险，因此针对此类单倍型的主动选择可能会改变一般人群中 Y 染色体单倍型分布的模式。

卡瓦略等人（2003）分析了 84 名日本少精子症或无精子症男性的 Yq 微缺失，并使用一组独特的事件多态性定义了他们的 Y 单倍群。在发现可能存在病理性微缺失的 6 名不育男性中，Y 染色体单倍群与微缺失之间没有显着关联。卡瓦略等人（2003）还比较了 51 名特发性无精子症患者与 57 名可育对照日本男性的子集样本中的 Y 单倍群频率，并没有观察到显着差异。作者得出结论，在日本，与男性不育相关的 Y 微缺失和其他分子事件的发生与 Y 染色体背景无关。