皮肤血管瘤

Klippel-Trenaunay-Weber 综合征的特征是大的皮肤血管瘤伴相关骨骼和软组织肥大。这种疾病在临床上类似于 Sturge-Weber 综合征（ 185300 ），并且确实在某些情况下这两者相关（ Harper, 1971 ）。

Lindenauer（1965）描述了一对患有 Klippel-Trenaunay 综合征的兄弟姐妹。两名患者均有静脉曲张、肥大和血管瘤，但均无动静脉瘘。Lindenauer（1965）建议患有动静脉瘘的患者患有不同的疾病，可能被称为 Parkes Weber 综合征，因为Weber（1907）描述了这种类型的病例以及与Klippel 和 Trenaunay（1900） 的病例看似相同的病例。Lindenauer（1965）还提出深静脉系统在 KTW 综合征中是闭锁的，因此，剥离静脉曲张是不明智的。

坎皮斯托尔等人（1988）描述了一名患有多发性肾盂血管瘤和肾动脉瘤的 19 岁女性。Viljoen（1988）回顾了该综合征的临床特征。Lawlor 和 Charles-Holmes（1988）描述了一名患有 KTW 综合征的 25 岁女性，她因子宫血管瘤出现危及生命的月经过多。在患有这种综合征的婴儿中，Mor 等人（1988）观察到胎儿水肿（四肢严重水肿、腹水和可触及的肝脏）。婴儿在出生后的前 6 天没有服用药物，体重减轻了 520 克。

穆鲁克等人（1995）描述了一名 32 岁男性的病例，在该病例中发现进行性肺功能不全是由于与 KTS 相关的深静脉畸形引起的反复肺栓塞。

Samuel 和 Spitz（1995）回顾了自 1970 年以来接受治疗的 47 名 KTS 儿童的临床特征和治疗。所有 47 名患者都存在血管瘤和软组织和/或骨骼肥大​​；37 人（79%） 出现静脉曲张。没有人有大瘘动静脉交通的临床证据。5 名儿童（11%） 发生血栓栓塞事件，25 名（53%） 患有血栓性静脉炎。Kasabach-Merritt 综合征（ 141000） 在 21（45%） 名儿童中观察到，6（13%） 名儿童出现高输出量心力衰竭。其他表现包括 5 名（11%） 血尿，6 名（13%） 直肠或结肠出血，以及 6 名（13%） 内脏和盆腔血管瘤儿童的阴道、外阴或阴茎出血。26 名患者（55%） 仅需要对症治疗。由于血管瘤并发症、美容原因和慢性静脉功能不全，在选定的病例中进行了手术。接受静脉曲张切除术的 4 名儿童中只有 1 名病情好转。

Ceballos-Quintal 等（1996）报道了一个家庭，其中一个孩子有大的皮肤血管瘤、右腿过度生长和严重的心脏缺陷（动脉导管未闭（见607411）、房间隔缺损、三尖瓣脱垂和肺动脉狭窄）。她的母亲背部左侧有一个大的毛细血管瘤，双腿严重静脉曲张。外祖母在很小的时候就患有严重的腿部静脉曲张。

Cohen（2000）定义了 Klippel-Trenaunay 综合征并挑战了文献中常见的关于这种疾病的 4 个概念。他认为将动静脉瘘添加到该综合征中并在此基础上重新命名疾病 Klippel-Trenaunay-Weber 综合征是不合适的。尽管 Parkes Weber 综合征（如 Cohen 所称）和 Klippel-Trenaunay 综合征相似，但慢流静脉畸形在 KTS 中占主导地位，而动静脉瘘总是在 Parkes Weber 综合征中发现。Robertson（1956）和Young（1988）报道了大系列的 Parkes Weber 综合征患者. 受累肢体温暖。皮肤血管畸形的颜色通常比 KTS 中观察到的更弥散和更粉红色。在 KTS 中发现的淋巴畸形不会发生在 Parkes Weber 综合征中。Cohen（2000）质疑 Sturge-Weber 综合征和 KTS 是否是同一种疾病。Cohen（2000）认为Lindenauer（1965）所描述的受影响的兄弟姐妹是家庭中唯一有据可查的 KTS 例子。

霍尔等人（2007）报道了 6 例 II 型色素性血管色素瘤病患者，包括火焰痣和蒙古斑；2 名患者被诊断为 Klippel-Trenaunay 综合征，3 名患者的特征与 Klippel-Trenaunay 和 Sturge-Weber 综合征一致。大头畸形4例，小头畸形1例；4例患者出现CNS异常，其中3例脑积水，1例Arnold-Chiari畸形，1例多小脑回；3例精神发育迟滞；1例患者有癫痫发作。霍尔等人（2007）提出，在存在持续、广泛和异常的蒙古斑的情况下，Klippel-Trenaunay 和 Sturge-Weber 综合征的血管异常预后较差。

▼ 遗传
------
艾尔沃特等人（1992）提供的证据表明 Klippel-Trenaunay 综合征偶尔会出现家族聚集。此外，他们发现孤立的血管痣在 KTS 患者的亲属中过多。

哈普尔（1993）建议他所说的超显性遗传最令人满意地解释了这些发现。根据这个概念，KTS 将是由单个基因缺陷引起的。杂合个体通常在表型上是正常的，因此等位基因会不知不觉地通过许多代传递。该性状仅在胚胎发生早期正常等位基因中发生体细胞突变时才会表达，从而产生 KTS 突变纯合或半合的细胞克隆群。可能导致以镶嵌模式排列的细胞群纯合性的遗传机制的一个例子是体细胞重组。据推测，由于从纯合受精卵发育的胚胎无法存活，因此不可能全身受累。

Ceballos-Quintal 等（1996）确定了一个家庭，其中母亲和外祖母的临床症状被解释为 KTW 综合征的轻度表达，并且家谱被认为支持常染色体显性遗传。

贝瑞等人（1998）回顾了 49 例 KTS。都是零星的。他们推测，这种疾病可能是由于胚胎发育中对血管生成和血管生成至关重要的因子的体细胞突变所致。

洛达-桑切斯等人（1998）介绍了对西班牙先天性畸形合作研究中确定的一系列连续 KTW 综合征病例的流行病学分析。他们发现父母年龄和怀孕次数增加，以及血管瘤的家族性发病率增加。这些观察结果表明遗传对 KTW 综合征的发生有贡献。尽管显性条件下父亲年龄增加对自发性种系突变起源的影响已得到充分证明，但推测由体细胞嵌合引起的散发性条件不应该显示出父母年龄的增加。增加的父母年龄将与超显性遗传模型一致。视网膜母细胞瘤的流行病学研究，Knudson 2-hit 模型的典型例子，DerKinderen 等人，1990 年），但没有证据表明与第二个体细胞突变相关的风险因素（Matsunaga 等人，1990 年）。

▼ 细胞遗传学
------
惠兰等人（1995）报道了一个与相互易位相关的 KTW 综合征女孩的病例：t（5;11）（q13.3;p15.1）。这增加了这种疾病是由于单个基因缺陷以及该基因位于 5q 或 p11 的可能性。出生时发现右臂毛细血管瘤和左躯干血管异常延伸至左大腿。在 3 个月大时，患者的母亲注意到右第二个脚趾比相应的左脚趾大。在生命的前 5 年中注意到随后发展为右腿肥大。

帖木儿等（2004）在一名轻度智力低下、手指细长、脚细长和 KTS 的患者中发现了一条从头多生环染色体。发现环状标记染色体是嵌合体，存在于 24% 的细胞中，并显示来自 18 号染色体 r（18）。FISH 用于定义参与 r（18） 形成的断点。18p 断点距离着丝粒不到 10 cM；18q 断点位于着丝粒和 BAC 克隆 666n19（GenBank AC036178 ） 之间，代表小于 40 kb 的区域。数据表明 r（18） 主要来自 18p，估计大小小于 10 cM。

Timur 等人报道的 de novo 易位 t（8;14）（q22.3;q13）（2000）和王等人（2001）指出一对不同于Whelan 等人关注的染色体（1995）作为 Klippel-Trenaunay 基因的可能位点。王等人（2001）使用 FISH 来定义与特定标记相关的 8q22.3 和 14q13 上的断点，并建议他们的研究为在 8q22.3 或 14q13 处精细定位和最终克隆新的血管基因提供了基础。

田等人（2004）描述了Whelan 等人描述的 Klippel-Trenaunay 综合征患者易位的断点（1995）并鉴定了 VG5Q 基因（ 608464 ）。染色体易位导致 VG5Q 表达增加 3 倍，表明 t（5;11） 易位可能是一种功能性遗传缺陷，可导致 VG5Q 过表达并导致血管生成增加。

▼ 诊断
------
通过超声检查，克里斯滕森等人（1997）对 KTW 综合征并发早期胎儿充血性心力衰竭进行了产前诊断。由于血管瘤内的血小板消耗导致血小板减少症的 Kasabach-Merritt 综合征（ 141000 ）使产后病程复杂化。需要新生儿心肺复苏和截肢。

▼ 分子遗传学
------
斯佩兰迪奥等人（2000）描述了一个家族，其中一个表亲患有 KTW 综合征，另一个患有 Beckwith-Wiedemann 综合征（BWS; 130650 ）。先证者是 2 个姐妹的儿子，虽然他们从母亲那里继承了不同的 11p15.5 等位基因，并且没有表现出任何染色体重排，但他们的母体 IGF2（ 147470 ） 印记表现出松弛。患有 BWS 的患者还表现出 KvDMR1 的低甲基化，KvDMR1 是 KvLQT1 基因（ 607542 ）内含子内的母体甲基化 CpG 岛。BWS 先证者未受影响的兄弟与其兄弟共享相同的母本和父本 11p15.5 单倍型，但 KvDMR1 基因座通常被甲基化。H19 基因的甲基化（ 103280） 在 BWS 和 KTW 综合征先证者中均正常。IGF2 受体基因（ IGF2R ; 147280）之间的连锁） 并排除组织过度生长。这些结果提出了一种可能性，即与 11p15.5 无关的有缺陷的修饰基因或调节基因导致了两个表亲的生殖系或早期发育的一系列表观遗传改变，范围从 KTW 综合征先证者中 IGF2 印记的松弛到两者的破坏。 BWS 先证者中 IGF2 的印记表达和 KvDMR1 的印记甲基化。数据表明 IGF2 印记的丧失不一定与 KvDMR1 或 H19 基因座的甲基化改变有关，并支持 IGF2 过度表达参与不同过度生长疾病（包括 KTW 综合征）中观察到的组织肥大病因的观点。

田等人（2004）在 130 名与 Klippel-Trenaunay 综合征无关的个体中，有 5 名在 VG5Q 基因（AGGF1; 608464 ） 中发现了杂合的 glu133-to-lys（E133K） 非保守性取代，而 200 名对照者中没有一个。在几个体外试验中，Tian 等人（2004）表明携带 E133K 突变的 VG5Q 作为比野生型蛋白更有效的血管生成因子，表明它是一种功能获得性突变。作者认为 VG5Q 可能是 KTS 的易感基因。相比之下，巴克等人（2006）在 275 名健康对照者中的 9 名（3.3%） 中发现了杂合的 E133K 变化。24 名患有不对称过度生长综合征的患者中有一名携带 E133K 替代，但不是 KTS，但患者未受影响的母亲也携带了替代。巴克等人（2006）得出结论，E133K 是一种多态性，不会引起 KTS。古铁雷斯等（2006）在 768 名无关的西班牙对照个体中的 17 名（2.2%） 和 223 名患有过度生长综合征的患者或患者的父母中的 3 名（1.3%） 中发现了杂合的 E133K 替代，其中没有人患有 Klippel-Trenaunay 综合征。作者得出结论，E133K 是一种多态性。

库雷克等人（2012）在 CLOVE 综合征（ 612918 ）患者中发现 PIK3CA 基因（ 171834 ）错义突变的体细胞嵌合现象，这是一种与 KTW 综合征特征重叠的过度生长综合征。对 15 名被诊断为 KTW 综合征的患者的病灶组织的分析显示，其中 3 名患者的 PIK3CA（H1047R; 171834.0001 ）存在错义突变的体细胞嵌合现象。