天冬氨酸糖尿症

天冬氨酰葡萄糖胺（AGU） 是由染色体 4q34 上AGA 基因（ 613228 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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天冬氨酰葡萄糖胺尿症（AGU） 是一种严重的常染色体隐性溶酶体贮积症，涉及中枢神经系统并导致骨骼异常和结缔组织病变。最典型的特征是进行性智力低下。该病症是由溶酶体酶糖基天冬酰胺酶的活性缺陷引起的，这导致一系列糖基天冬酰胺（即在还原端具有天冬氨酰氨基葡萄糖部分的糖缀合物）的体液和组织积聚。AGU 属于通常被称为芬兰疾病遗传的一组疾病（Mononen 等，1993和Arvio 和 Arvio，2002 的总结）。

▼ 临床特点
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Jenner 和 Pollitt（1967）以及Pollitt 等人首先报道了天冬氨酰葡萄糖胺尿症（1968 年），他发现一名 32 岁女性和她 20 岁智力发育迟缓的兄弟在尿中排泄异常量的 2-乙酰氨基-1-（β-L-天冬酰胺）-1,2-双脱氧葡萄糖. 负责水解这种化合物的酶通常存在于精液中，但在兄弟的精液中不存在。推测普遍缺乏这种酶。两个同胞的脸颊都有厚厚的下垂皮肤，这是正常家庭成员所不存在的。

Palo 和 Mattsson（1970）在芬兰报告了 11 例病例。1 名患者的父母是堂兄弟。芬兰病例除严重智力低下外，还显示脸颊下垂、鼻子和脸宽、脖子短、颅骨不对称、脊柱侧弯、周期性多动和空泡淋巴细胞。腹泻和频繁感染是婴儿时期的问题。在生活在挪威的芬兰人中也观察到天冬氨酰葡萄糖胺尿症（Borud 和 Torp，1976 年）。

盖勒等人（1981）描述了意大利近亲亲属中受影响的兄弟姐妹；其中一名患者表现为弥漫性血管角化瘤。吉田等人（1991）和Vargas-Diez 等人（2002）还分别描述了 2 名日本患者和 1 名西班牙患者出现弥漫性血管角化瘤，并伴有天冬氨酰葡萄糖胺尿症。

史蒂文森等人（1982）在一名 18 岁的美国人中报道了这种疾病。姓氏是苏格兰爱尔兰人。据说母亲年仅 13 ，父亲不详——情况暗示乱伦。智力低下、反复感染、心肌病和情绪不稳定是特征。

Hreidarsson 等人（1983）报道了一个美国黑人和一个不确定出身的美国白人的案例。注意到手部的射线照相变化：薄骨骺、宽阔的“建模不佳”（管下）的掌骨和形状奇特的腕骨。

Isenberg 和 Sharp（1975）报道了一名居住在美国的墨西哥-意大利裔女孩的案例

穆苏梅奇等人（1984）报告了一个同时患有酶病性高铁血红蛋白血症（ 250800 ） 和 AGU的儿童。由于在这 2 种疾病中缺乏酶的结构基因位于不同的染色体上，因此单个突变（例如小缺失）不太可能成为基础。此外，同胞只有AGU。父母是血缘关系。

奇塔亚特等人（1988）描述了 3 个波多黎各兄弟，他们的直系表亲父母患有 AGU。其中两个兄弟是单卵双胞胎。在青春期时，所有 3 个男孩都出现了明显的大睾丸病。尽管已经描述了其他内分泌异常，但以前在 AGU 中没有注意到这一特征。

吉田等人（1991）描述了第一批日本 AGU 患者——一个兄弟姐妹，年龄分别为 45 岁和 41 岁。两名同胞都有智力低下、面部粗糙、血管角化瘤和肌阵挛性癫痫发作。

兹洛托戈拉等人（1997）在来自 3 个无关家庭的 8 名患者中诊断出这种疾病，这些家庭都是来自耶路撒冷地区的巴勒斯坦阿拉伯人。

戈登等人（1998）描述了一个加拿大家庭，其中 12 个同胞中有 4 个受到影响，2 个兄弟和 2 个姐妹。尽管在出生时看起来很正常，但他们的发育里程碑，特别是语言，是缓慢的，而且他们只学会了一个简单的词汇。面部特征逐渐变粗；3 有腹股沟疝和反复腹泻；所有人都变得严重迟钝，到了第四个十年，认知和运动技能都明显恶化；和 2 表现出周期性的行为变化。其中三名同胞去世，分别为 33、39 和 44 岁。

阿维奥等人（1999）研究了 66 名芬兰 AGU 患者的口腔粘膜变化和其中 44 名面部皮肤的变化。9 名患者患有面部血管纤维瘤。AGU 患者的颊黏膜水肿和牙龈过度生长比对照组更常见（P 小于 0.001）。在组织学研究的 16 个口腔粘膜病变中，15 个代表纤维上皮或上皮增生。仅4例出现明显的细胞质空泡化。AGU患者黏膜病变中AGA的表达与正常受试者相应病变中所见无差异。

▼ 诊断
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莫诺宁等人（1994）描述了用于 AGU 新生儿筛查的荧光糖基天冬酰胺酶测定。

兹洛托戈拉等人（1997）指出 AGU 的临床诊断很困难，尤其是在病程早期；大多数患者在 5 岁后确诊。他们指出，由于 AGU 患者在尿液中排泄大量天冬氨酰氨基葡萄糖，因此通过尿液色谱法很容易进行生化检测。

▼ 临床管理
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阿维奥等人（2001）描述了 19 名天冬氨酰葡萄糖尿症年轻患者的健康状况、智力技能和畸形特征。在这 19 名患者中，有 5 名在 1991 年至 1997 年间成功进行了骨髓移植。前 2 名接受移植的患者在随访 7 和 5 年后，比未接受移植的患者更严重的智障。后一组总体健康状况良好，而接受骨髓移植的5例患者出现移植后并发症。阿维奥等人（2001）得出结论，不应鼓励骨髓移植治疗婴儿期后天冬氨酰葡萄糖胺尿症患者。

▼ 测绘
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在 12 个 AGU 家族中，有 15 名受影响的人和 50 名携带者（由淋巴细胞中酶的活性降低确定），Gron 等人（ 1989 , 1990 ） 研究了与染色体 4 标记的连锁并得出结论，该位点位于 MNS 的远端（ 111300 ）。他们建议的顺序是cen--ADH--EGF--FG--MNS--AGU。

▼ 群体遗传学
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天冬氨酰葡糖胺尿症发生在世界各地，但在芬兰人群中很常见（Arvio 和 Arvio，2002 年）。

Palo 和 Mattsson（1970）估计芬兰 450 万总人口中至少有 130 例病例。

autio（1980）估计芬兰的频率为 26,000 分之一。共发现97个家庭128例。

莫诺宁等人（1991）在对芬兰东部儿童的一项研究中发现频率为 3,643 分之一。这一频率与 30 分之一的携带率一致，表明这种疾病是继 21 三体和脆性 X 综合征之后最常见的精神发育迟滞遗传原因。

▼ 分子遗传学
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Ikonen 等人在患有天冬氨酰葡萄糖胺尿症的芬兰患者中（1991）和Fisher 和 Aronson（1991）孤立鉴定了 AGA 基因中cys163 到 ser（C163S；613228.0001）突变的纯合性。C163S 突变导致芬兰 98% 的 AGU 病例（Isoniemi 等，1995）。

伊科宁等人（1991）描述了在 12 名非芬兰裔无关患者中发现的 10 个 AGU 突变谱。由于这 12 个中的 11 个是纯合子，血缘关系似乎是大多数 AGU 家庭的共同点，尽管只有 2 个家庭可以确认血缘关系。使用单链构象多态性（SSCP） 分析筛选未知基因缺陷。突变分布在 AGU cDNA 的整个编码区，除了在羧基末端 17-kD 亚基中，它们聚集在一个 46 个氨基酸的区域内。根据突变的特征，Ikonen 等人（1991）得出的结论是，大多数突变可能会影响分子的折叠和稳定性，而不会直接影响酶的活性位点。有 3 名非芬兰患者具有“芬兰”cys163 到 ser 突变（ 613228.0001 ），但其中 2 名是挪威人，1 名是瑞典人。这些患者可能有芬兰血统（Borud 和 Torp，1976 年）。

托勒斯鲁德等人（1994）报告了来自挪威北部 7 个家庭的 9 名患者。对于芬兰 C163S 创始人突变，所有这些都是纯合的。对 9 位父母的家谱调查证明了所有谱系中的芬兰血统。这些芬兰移民主要来自芬兰北部的托尔尼奥山谷，在 1700 年至 1900 年间进行了持续的移民运动。

Ikonen 和 Peltonen（1992）回顾了当时发表的总共 11 种导致 AGU 的 AGA 突变。

▼ 动物模型
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通过靶向破坏胚胎干细胞中的小鼠 Aga 基因，Kaartinen 等人（1996）产生了完全缺乏 Aga 活性的小鼠。在 5 到 10 个月大时，在 Aga 缺失小鼠中检测到天冬氨酰氨基葡萄糖的大量积累以及溶酶体空泡化、纤细核中的轴突肿胀和神经运动协调受损。大量老年雄性小鼠的膀胱大量肿胀，这不是由梗阻引起的，但很可能与神经系统功能受损有关。这些发现被认为与 AGU 的发病机制一致，并提供了进一步的数据来解释 AGU 患者的神经功能受损。

冈萨雷斯-戈麦斯等人（1998）报道说，在 10 个月大之后，Kaartinen 等人创造的无效突变小鼠的一般状况（1996）逐渐恶化。他们患有进行性运动障碍和膀胱功能受损，并过早死亡。在中枢神经系统中检测到广泛的溶酶体肥大。最老的动物（20 个月大）表现出神经元丢失和神经胶质增生，特别是在发现最严重神经元空泡化的区域。老年小鼠严重的共济失调步态可能是由于浦肯野细胞的显着丧失、小脑深部核中神经元的密集星形胶质细胞增生和空泡化以及前庭和耳蜗核中细胞的严重空泡化。膀胱功能受损和随后的肾积水继发于中枢神经系统受累。因此，小鼠似乎是用于测试 AGU 治疗策略的合适动物模型。