甲基丙二酸尿症

甲基丙二酸血症是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是机体无法正常处理某些蛋白质和脂肪（脂质）代谢。甲基丙二酸血症通常出现在婴儿早期，婴儿会出现呕吐、脱水、肌张力减退、发育迟缓、过度疲劳（嗜睡）、肝肿大、不能按预期速度生长（发育不良）等情况。长期的并发症包括喂养问题、智力障碍、慢性肾脏疾病和胰腺炎。如果不进行治疗，部分患者可能会出现昏迷和死亡。

甲基丙二酸血症是由四种氨基酸（蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）代谢酶缺陷引起的有机酸血症。这导致血液和身体组织中甲基丙二酸含量异常升高。急性发作时，可出现嗜睡、昏迷和癫痫发作。这种疾病可能是由于缺乏一种或多种酶（如甲基丙二酰辅酶a突变酶、甲基丙二酰外消旋酶或腺苷钴胺合成酶）引起的，甲基丙二酸盐是氨基酸代谢的产物，其在尿液中的排泄异常高，也是该疾病的一个标志，因此也有称之为甲基丙二酸尿症。

甲基丙二酸血症症状
甲基丙二酸血症的发病通常发生在出生后的最初几个月，症状包括嗜睡、发育不良、反复呕吐、脱水、呼吸窘迫、肌张力下降、发育迟缓、癫痫或肝脏肿大。血液和尿液化验结果显示在血液和尿液中甲基丙二酸含量异常高，这通常也会引发代谢性酸中毒，从而引起血液或尿液出现酮血症/高氨血症/高血糖素血症等，而白细胞、血小板和红细胞的浓度也低于正常水平。

在某些情况下，对于MMA的不当处理方案也会诱发更严重的后果，例如不遵照医嘱的禁食，可能会导致患者出现更严重的症状（学术上叫做“失代偿期”），例如癫痫、肾功能衰竭、胰腺炎、呼吸困难、体温过低、丧失意识等。由于婴幼儿体质特殊，即使采用最好的医学干预手段，仍有部分MMA患者也会因此而代偿失调。当然，有些轻度MMA患者也可能在成年后首次出现MMA相关的症状。

流行病学

甲基丙二酸血症（MMA）是一种罕见和严重的遗传疾病，影响身体多个组织系统的正常代谢，据估计，每10万人中就有1人患有这种疾病。

甲基丙二酸血症病因
目前认为，MMUT、MMAA、MMAB、MMADHC和MCEE基因突变导致甲基丙二酸血症，甲基丙二酸血症对于患者的影响主要取决于基因突变的种类和严重程度。大约60%的甲基丙二酸血症病例是由MMUT基因突变引起的。这个基因负责提供制造一种叫做甲基丙二酰辅酶a的突变酶。这种甲基丙二酰辅酶a突变酶与维生素B12（也称为钴胺素）协同工作，用于分解多种蛋白质（氨基酸）、脂质和胆固醇等。MMUT基因的突变改变了酶的结构并减少了酶的数量，从而阻止了这些蛋白质分子的正常分解。因此，甲基丙二酸和其他的有毒化合物会积聚在人体的器官和组织中，最终导致甲基丙二酸血症的发生。

MMUT基因的突变同时会阻止其他功能性酶的产生，而有些甲基丙二酸血症是由MMAA、MMAB或MMADHC基因突变引起的。由MMAA、MMAB和MMADHC基因产生的蛋白质是甲基丙二酰辅酶a突变酶正常工作所必需的。影响这三个基因产生的蛋白质的突变会削弱甲基丙二酰辅酶a突变酶的活性，导致甲基丙二酸血症，但真正比MMUT基因引起的症状更轻一些。

也有部分甲基丙二酸血症患者是由MCEE基因突变引起的，这个基因产生一种叫做甲基丙二酰辅酶a抑制酶的物质，与甲基丙二酰辅酶a突变酶一样，这种酶也在蛋白质、脂质和胆固醇的分解中起作用，甲基丙二酰辅酶a的功能紊乱导致轻度的甲基丙二酸血症。

从代谢角度来说，甲基丙二酸血症属于先天性代谢失调的疾病，代谢的先天性错误是由导致代谢问题的不同遗传缺陷引起的。由于甲基丙二酰辅酶A（CoA）被甲基丙二酰辅酶a突变酶转化为琥珀酰辅酶a的过程中也需要维生素B12的残余，因此如果有维生素B12代谢缺陷，通常也会导致甲基丙二酸血症的发生。因此在临床治疗上，医生通常会首先考虑补充维生素B12，并把甲基丙二酸异常升高，视为维生素B12缺乏的指标。

甲基丙二酸血症遗传模式
甲基丙二酸血症（MMA）通常在出生后的一年内可以被确诊，这种疾病是一种常染色体隐性遗传疾病，这意味着有相关基因缺陷的父母有25%的几率将该病遗传给后代，但父母本身并无疾病症状。换句话说，如果有一对夫妇头一胎生下了一个MMA患者，那么下一胎再生MMA的概率依旧为25%。

甲基丙二酸血症治疗
目前对于MMA的治疗都是基于特定症状的治疗，由于MMA是先天性遗传疾病，所以只能对症缓解，无法根治。对于MMA的失代偿期是紧急情况，需要及时干预，不然可能会诱发如呼吸困难之类的高风险。例如，这些患者可能需要静脉输液葡萄糖、严格控制蛋白质摄入、血液透析去除体内有毒代谢物等。

对于普通MMA患者来说，严格的饮食管理师必须的，MMA患者应与经验丰富的饮食专家密切合作，对于饮食格外关注，包括低蛋白饮食和避免氨基酸异亮氨酸/缬氨酸/苏氨酸和蛋氨酸的大量摄入，并考虑口服维生素B12来维持正常机体代谢。

甲基丙二酸血症遗传咨询
由于甲基丙二酸血症是常染色体隐性遗传疾病，这意味着患者都有相关的MMA家族遗传病史，所以早期诊断和治疗非常关键，尤其是对于有MMA家族史或已经育有MMA患儿的家庭来说，遗传咨询非常有用，对于后续备孕或产前检查也十分重要。

遗传咨询是向个人和家庭提供关于遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和生育决定的步骤，一般需要遗传学家调查家族史及遗传病史情况后，进行遗传风险评估。由于甲基丙二酸血症（methylmalonic aciduria，MMA）以常染色体隐性方式遗传，因此父母双方有相关基因异常，其后代就有25%几率得甲基丙二酸血症，一般推荐使用泰国试管婴儿技术（PGD）进行干预。

PGD又叫胚胎植入前筛查，现在也有叫植入前基因检测（PGT-M），是一种检查胚胎基因或染色体异常的基因技术，经过测试的胚胎如果没有胚胎异常（如没有MMUT、MMAA、MMAB、MMADHC和MCEE基因突变），将放回子宫继续发育。从临床上看，胚胎通常是在出生后2-6天植入子宫的（即新鲜胚胎移植），但现在，更常见的是冷冻胚胎，以便让女性有更多的时间调理身体，方便后续植入。

这一技术和常规的试管婴儿技术（IVF）非常类似，所不同的是，PGD会对植入前的胚胎做进一步的基因检测，从中排除掉有染色体异常或遗传病的胚胎，从而保证植入子宫体内的胚胎不会患有甲基丙二酸血症（MMA）。

互补组“mut”的甲基丙二酸尿症（MMA） 是由编码甲基丙二酰辅酶 A 变位酶（MUT；609058 ）的基因突变引起的。

▼ 说明
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甲基丙二酸尿症是甲基丙二酸和钴胺素（cbl；维生素 B12）代谢的遗传异质性疾病。在 MUT 基因突变导致部分 mut（-） 或完全 mut（0） 酶缺乏症的患者中发现了孤立的甲基丙二酸尿症。这种形式对 B12 疗法没有反应。在 MUT 辅酶腺苷钴胺素（AdoCbl） 合成缺陷的患者亚组中也会出现各种形式的孤立性甲基丙二酸尿症，并根据互补组进行分类：cblA（ 251100 ），由 MMAA 基因（ 607481 ）突变引起染色体 4q31 和 cblB（ 251110 ），由12q24上的 MMAB 基因（ 607568 ）突变引起。

在互补组 cblC（ 277400 ）、cblD（ 277410 ） 和 cblF（ 277380 ） 中可能会出现甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症的组合。

参见Ledley（1990）的综合评论。

▼ 临床特点
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甲基丙二酸尿症的临床范围很广，从良性（ Ledley et al., 1984 ） 到致命的新生儿疾病（ Matsui et al., 1983 ）。

奥伯霍尔泽等人（1967）报道了一种先天性代谢缺陷，其特征是与发育迟缓和慢性代谢性酸中毒相关的甲基丙二酸尿症。用钴胺素治疗无效。Barness 和 Morrow（1968）指出，某些甲基丙二酸尿症病例对维生素 B12 有反应。在那些对 B12 没有反应的人中，只有一部分有高甘氨酸血症。莫罗等人（1969）提供了两种形式的疾病对钴胺素治疗反应的酶学证据：在维生素 B12 无反应的情况下，肝脏中基本上不存在甲基丙二酰辅酶 A 变位酶活性，而在维生素 B12 中添加辅酶后残留酶活性增加至正常- 响应案例。后一种情况被解释为在 AdoCbl 合成中存在缺陷。

砾石等（1975）证实了 mut、cblA、cblB 和 cblC 的遗传异质性。测量 C14 掺入丙酸盐的体外互补研究表明，每个突变体都不能单独掺入 C14，而通过将 4 个突变体类别中的每一个的成员与任何其他类别融合而产生的异核体产生的结果与对照相当。

Willard 和 Rosenberg（1977）发现一些 MMA 患者细胞中的变位酶对 AdoCbl 的亲和力降低，辅酶 Km 异常高。这些病例被认为代表了一种结构异常的酶，并且是 mut（-） 表型的特征。通过变位酶的免疫组织化学分析，Kolhouse 等人（1981）发现来自 mut（-） 患者的细胞系具有可检测的交叉反应物质（CRM），范围为对照的 20% 至 100%，而来自 mut（0） 患者的细胞的 CRM 范围为无法检测到蛋白质至对照的 40%。

松井等（1983）收集了 45 名 MMA 患者的详细信息：15 名 mut（0） 型，5 名 mut（-），14 名 cblA，11 名 cblB。发病时最常见的症状是嗜睡、生长迟缓、反复呕吐、脱水、呼吸窘迫和肌张力减退。其他常见特征包括肝肿大、发育迟缓和昏迷。Mut（0） 患者在婴儿期比其他 3 组更早出现。所有患者均有甲基丙二酸血症，血清钴胺素正常，大部分患者有代谢性酸中毒、酮尿、高氨血症和高甘氨酸血症。大约一半的患者患有全血细胞减少症。大多数 cblA 和近一半的 cblB 患者表现出对补充维生素 B12 的尿液和血液中甲基丙二酸浓度的降低，而 mut（0） 或 mut（-） 都没有反应。大多数 cblA、cblB、mut（-） 患者在报告时仍然活着；大多数 mut（0） 患者在生命的最初几个月内死亡。

谢维尔等人（1993）比较了 11 名 mut（0） 患者和 9 名 mut（-） 患者的临床特征。所有 11 名 mut（0） 患者都有早期新生儿表现；其中 6 名患者在婴儿期死亡，5 名幸存者中有 3 名神经系统结果不佳，表现为严重发育迟缓或痉挛性四肢瘫痪伴肌张力障碍。其他 2 名幸存者包括一名 27 个月大的儿童，其语言和精细运动技能有轻度延迟，以及一名正常智力低下的青少年。在 9 名 mut（-） 患者中，7 名在婴儿晚期或儿童期出现症状，2 名在筛查时发现。9 人中有 2 人没有发生代谢失代偿，但两人都有神经系统受损，一名严重发育迟缓和自闭症，另一名轻度延迟。四名 mut（-） 患者有发作性酸中毒，神经系统受到中度影响，3 人曾有过发作性酸中毒，但神经功能完好。尽管在变位酶类别和表型之间发现了广泛的相关性，但在 mut（0） 患者中存活并获得良好结果是可能的，相反，在 mut（-） 患者中发生了显着的发病率。酸中毒和代谢失衡不是显着发病的必要先决条件。范登伯格等（1992）报道了一名 MMA 儿童突然死亡。

乔治等人（1976）报道了 2 名法裔加拿大兄弟，年龄分别为 62 岁和 70 ，由于甲基丙二酰辅酶 A 变位酶缺乏症，他们患有良性 MMA。均无贫血或肝功能障碍。血清维生素 B12 正常，大剂量服用维生素 B12 不影响甲基丙二酸尿症。兄弟俩患有成人型糖尿病。莱德利等人（1984）据报道，8 名儿童因缺乏甲基丙二酰辅酶 A 变位酶而导致 MMA 的良性形式，这些儿童通过常规新生儿筛查或患病同胞的婴儿筛查确定。尽管缺乏饮食或维生素治疗，但这些儿童的生长发育正常（年龄范围为 18 个月至 13 岁），并且在心理测试中表现与未受影响的同胞一样好。没有人对维生素 B12 治疗有反应，也没有其他证据表明辅因子缺陷。在 2 名同胞中，互补研究显示变位酶脱辅基酶存在缺陷。

在变位酶缺陷型甲基丙二酸血症中经常报告肾功能不全。范卡尔卡等（1998）报道了 mut（-） MMA 患者在青春期发展为慢性肾小管间质性肾病。24 岁后，她发展为终末期肾功能衰竭并接受了肾移植。随着移植后肾功能的改善，血浆和尿液甲基丙二酸水平均显着降低。肾移植后 3 年，肾脏、代谢和临床状态保持改善。

在对遗传性代谢紊乱和中风的综述中，Testai 和 Gorelick（2010）指出，患有支链有机酸尿症，包括异戊酸尿症（ 243500 ）、丙酸尿症（ 606054 ） 和甲基丙二酸尿症的患者很少会发生中风。在所有 3 种疾病中都描述了小脑出血，在丙酸尿症和甲基丙二酸尿症中描述了基底神经节缺血性卒中。这些事件可能在没有代谢失代偿的情况下发生。

克鲁斯卡等人（2013）研究了孤立 MMA 的肾脏生长。从 2004 年到 2011 年，50 名 MMA 患者（35 个 mut 亚型、9 个 cblA 亚型和 6 个 cblB 亚型）按照分子遗传学进行分类，并使用横断面和纵向组合设计进行研究，包括肾脏超声检查、人体测量、和代谢表型。将肾脏长度与健康对照进行比较，并使用多元回归分析模拟其他临床参数。与年龄匹配的对照相比，MMA 受试者的肾长度显着缩短（p 小于 0.05）。逐步回归模型发现，身高、血清胱抑素 C（ 604312 ） 和血清甲基丙二酸浓度的组合最能预测肾脏大小。克鲁斯卡等人（2013）得出的结论是，与对照组相比，MMA 患者的肾脏长度（反映肾脏生长）随着时间的推移显着缩短，并且可以通过选择的临床参数进行预测。在该患者群体中，胱抑素 C 和血清甲基丙二酸浓度与较小的肾脏和肾功能下降高度相关。

▼ 临床管理
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卡普兰等人（2006）报告了在美国移植的第一位患有严重甲基丙二酸病的患者的长期（9 年）结果，并提供了新的生化数据，表明为什么移植的患者仍然易患“代谢性中风”。在他们 10 岁的男性患者中，有明确的证据表明中枢神经系统内丙酰辅酶 A 的从头合成导致大脑中甲基丙二酸的积累，而这在很大程度上不受移植的影响。卡普兰等人（2006）得出结论，肝移植不能治愈甲基丙二酸病。

▼ 病机
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Remacle 等人使用源自大脑特异性 Mut -/- 小鼠胚胎的 3D 器官型脑细胞培养物（2018）研究了导致甲基丙二酸尿症脑损伤的机制。体外模型受到温度变化分解代谢压力的挑战。雷马克等人（2018）发现甲基丙二酸尿症的典型代谢物以及突变小鼠脑培养培养基中氨的大量增加。对参与脑内氨生成的途径的研究表明，谷氨酰胺酶 2（GLS2；606365 ） 表达增加，谷氨酸脱氢酶 1（GLUD1；138130 ） 表达减少） 在 Mut -/- 聚合中。星形胶质细胞显示纤维和细胞体肿胀，少突胶质细胞显示轴突伸长受抑制和髓鞘形成延迟。大多数效果在 39 摄氏度 48 小时后更加明显。小胶质细胞激活和细胞凋亡率增加表明 Mut -/- 脑细胞退化。

▼ 其他功能
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由于治疗方法的改进，许多 MMA 患者达到了生育年龄。瓦瑟斯坦等人（1999）报道了一名 20 岁妇女成功怀孕并产下健康婴儿，她患有维生素 B12 反应迟钝的甲基丙二酸血症，并发中度肾功能不全、慢性胰腺炎、贫血和视神经萎缩。她在整个怀孕期间都保持严格的代谢控制。患者在分娩过程中和分娩后均无临床症状，出院后代谢情况保持稳定，但肾功能略有下降。

▼ 诊断
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威尔克迈尔等人（1991）表明 MMA 的 mut 和 cbl 形式不仅可以通过体细胞互补来区分，还可以通过甲基丙二酰辅酶 A 变位酶 cDNA 克隆的 DNA 介导的基因转移来区分。将 MUT 克隆转移到 mut 成纤维细胞中重建了全酶活性，而相同的过程对 cbl 成纤维细胞没有影响。

▼ 细胞遗传学
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阿布拉莫维奇等人（1994）研究了一名具有 mut（0） 型 MMA 且在其他外观正常的胰岛中完全缺乏产生胰岛素的 β 细胞的新生女性，从而导致胰岛素依赖型糖尿病（IDDM；222100）。患者在出生后 2 周死亡。HLA 抗原的血清分型、HLA-B 和 HLA II 类基因座的 DNA 分型、对 6 号染色体多态性 DNA 标记的研究以及细胞遗传学分析证明父系单亲同二体，涉及至少 25-cM 的 6 号染色体部分，包括主要组织相容性复合体。遗传自父亲的 6 号染色体上突变等位基因的重复被认为是甲基丙二酸血症的原因。也有人认为同二体在病因学上可能与 β 细胞的发育不全有关，作者假设 6 号染色体上存在一个与 β 细胞分化有关的基因。

▼ 分子遗传学
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在定义为没有残留酶活性的 MMA mut（0） 患者中，Jansen 和 Ledley（1990）鉴定了 MUT 基因中 2 个突变（609058.0001和609058.0002）的复合杂合性。

在 MMA mut（-） 患者中，定义为具有一些残留的酶活性，已被Ledley 等人报道（1990） , Crane 等人（1992）鉴定了 MUT 基因中的纯合突变（ 609058.0005 ）。

阿夸维瓦等人（2001）报道了一个新的 MUT 错义突变（ 609058.0010 ） 在来自 19 名 MCM 脱辅基酶缺乏症患者群体的 5 个不相关的法国和土耳其血统家族中。所有患者均表现出严重的mut（0）甲基丙二酸血症表型，其中3例为纯合突变。这些发现代表了白种人人群中报告的第一个频繁的 MUT 突变。

Champattanachai 等（2003）报道了一名患有 mut（0） 甲基丙二酸血症的泰国患者的 2 个新突变。

▼ 历史
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霍夫曼（Hoffman）（1991）讲述了帕特里夏·斯托林斯（Patricia Stallings ）的故事，她因涉嫌使用防冻剂成分乙二醇谋杀她的婴儿儿子而被判处无期徒刑。在狱中，该女子生下了第二个儿子，被发现患有甲基丙二酸血症。圣路易斯大学的 William Sly 和 James Shoemaker 对第一个儿子的血液进行了分析，但没有检测到乙二醇；耶鲁大学的 Piero Rinaldo 展示了甲基丙二酸血症的生化特征，并没有发现体液中含有乙二醇的证据。对 Patricia Stallings 的所有指控均被撤销。鞋匠等（1992）确定临床实验室鉴定为乙二醇的气相色谱峰实际上是由丙酸引起的。伍尔夫等人（1992）指出可能会发生相反的情况：故意婴儿乙二醇中毒被误解为先天性代谢错误导致婴儿代谢性酸中毒复发。