Wolcott-Rallison综合征

有证据表明 Wolcott-Rallison 综合征是由 EIF2AK3 基因（ 604032 ）的纯合突变引起的，该基因编码染色体 2p11 上的翻译起始因子 2-α 激酶-3。

▼ 说明
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Wolcott-Rallison 综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是永久性新生儿或婴儿早期胰岛素依赖型糖尿病。骨骺发育不良、骨质疏松症和生长迟缓在较晚年龄发展。其他常见的多系统表现包括肝肾功能障碍、智力低下和心血管异常（Delepine 等人的总结，2000 年）。

▼ 临床特点
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Wolcott 和 Rallison（1972）描述了 2 兄弟和 1 姐妹患有婴儿期糖尿病和多发性骨骺发育不良。还注意到多处骨折的骨骼脱矿质、牙齿变色和皮肤异常。父母没有血缘关系。不同厚度的细胞外胶原纤维和细胞内胶原样纤维表明胶原合成和/或加工异常（Stoss 等，1982）。斯托斯等人（1982）报告受影响的兄弟姐妹。女孩在 5 周龄时和男孩在 10 周龄时发现了胰岛素依赖型糖尿病。女孩 1 岁时髋关节外展受限，6 岁后停止生长。 12 岁时，她的许多关节疼痛和短躯干侏儒症，面容正常。肝脏在右肋缘下延伸8厘米，脾脏也肿大。弟弟在 10 周大时昏迷，被发现患有糖尿病（这 2 位同胞相隔 14 年出生。）他患有肾功能不全，并在 11 岁时去世。这种疾病的放射学发现是脊椎骨骺发育不良。斯托斯等人（1982）提出糖尿病和软骨发育不良是多效性基因的孤立表现。Mauriac 综合征是儿童或青少年患有肝脾肿大的侏儒症和不受控制的 IDDM 的名称。结缔组织蛋白的糖基化，类似于导致血红蛋白 A1c 的糖基化，会产生表型变化，例如手部关节僵硬。

Al-Gazali 等人（1995）在阿曼血缘父母所生的 2 个兄弟中描述了这种综合征。两个孩子都患有糖尿病，其中一位兄弟在 2 个月大时被诊断出糖尿病，另一位在 2 周大时被诊断出糖尿病。1 兄弟的影像学异常（骨质疏松症、轻度扁平脊柱、小扁平骨骺、双侧髋外翻和髂翼狭窄）从 6 个月大时开始明显。这对夫妇的第一个孩子是一名女婴，在体重减轻、烦躁和腹泻后，在 2 个月大时就夭折了。这些同胞都没有肝肿大。

Bonthron 等人（1998）描述了一个家庭，其中先证者，由表亲父母所生，因糖尿病控制不佳的后遗症而在 2 岁时去世。孩子的巩膜呈灰蓝色，上颚高拱，牙齿缺失。存在胸腰椎后凸畸形和股骨弯曲，伴下管畸形，长骨皮质薄，骨质减少。此外，还有严重的短头畸形和颅骨和蠕虫骨的骨化不良。

阿卜杜拉赫曼等人（2000）描述了一名 3 岁沙特男孩，婴儿期出现高血糖、复发性肝炎、肾功能不全、发育迟缓和骨骼骨骺发育不良。在这种情况下，特发性复发性自发性肝炎和肾功能损害似乎是相关特征。本-阿巴斯等人（2001）报告了同一患者的更多细节。本-阿巴斯等人（2002）描述了具有相似特征的兄弟姐妹，包括婴儿期高血糖、复发性肝炎、肾功能不全、发育迟缓、骨骺发育不良和中枢性甲状腺功能减退症。

Durocher 等人（2006）描述了 2 名明显无关的儿童，他们患有突变证明的 Wolcott-Rallison 综合征。第一个婴儿在 4 周大时被诊断出患有糖尿病，并有多次肝炎发作；X 线检查显示长骨脱矿和骨骺发育不良。患者在 4 岁时出现无酸中毒的高血糖症，并在不久后因多器官衰竭死亡。第二个婴儿在 6 个月大时被诊断出患有糖尿病；患者在 4 岁时因身材矮小和超重再次检查，当时脊柱 X 线显示胸椎和腰椎弥漫性脱矿。在 7 岁时，患者被发现有脊柱扁平状和弥漫性脱矿以及寰枢椎半脱位。该患者还患有对铁剂治疗无反应的贫血症。Durocher 等人（2006）得出结论，临床表现和 EIF2AK3 突变之间没有简单的关系。

▼ 细胞遗传学
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斯图尔特等人（1996）报道了 Wolcott-Rallison 综合征与二尖瓣狭窄、喉部狭窄伴肺发育不良、胰腺发育不全伴间质纤维化和腺泡组织减少、无脑畸形和 4 岁女孩中脑异常扁平的相关性谁有 del（15）（q11-q12）。斯图尔特等人（1996）建议 Wolcott-Rallison 综合征的基因可能位于 15q11-q12 区域。

▼ 测绘
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在 2 个近亲家庭的基础上，Delepine 等人（2000）将 Wolcott-Rallison 综合征基因座（他们象征 WRS ）对应到染色体 2p12 上小于 3 cM 的区域。

▼ 分子遗传学
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在 2 个患有 Wolcott-Rallison 综合征的近亲家庭中，Delepine 等人（2000）在 EIF2AK3（ 604032.0001 ; 604032.0002 ） 中发现了不同的突变，这些突变与每个家族中的疾病分开。

在Al-Gazali 等人报道的其中一位患有 Wolcott-Rallison 综合征的同胞中（1995） , Brickwood 等（2003）在 EIF2AK3 基因（ 604032.0003 ） 中发现了一个剪接位点突变。

在 2 个明显不相关的 Wolcott-Rallison 综合征儿童中，出生在魁北克同一地区的 2 个家庭并拥有相同的法国姓氏，Durocher 等人（2006）确定了 EIF2AK3 基因（ 604032.0005 ） 中无义突变的纯合性。

排除研究

Bonthron 等人（1998）假设小鼠胰岛 β 细胞发育所需的 PAX4 基因是 Wolcott-Rallison 综合征的良好候选者；然而，他们在他们描述的孩子或Al-Gazali 等人描述的 2 个孩子中的 1 个孩子中没有发现 PAX4 基因突变（1995）。Bonthron 等人（1998）得出的结论是 PAX4 不太可能参与 Wolcott-Rallison 综合征的病因，但它仍然是其他形式的新生儿糖尿病的良好候选者。