肌肉萎缩症 6型

有证据表明常染色体隐性肢带型肌营养不良症-6（LGMDR6） 是由染色体 5q33 上的肌聚糖-δ基因（SGCD; 601411 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

有关常染色体隐性肢带型肌营养不良症的遗传异质性的讨论，请参阅 LGMDR1（ 253600 ）。

▼ 命名法
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在第 229 届 ENMC 国际研讨会上，Straub 等人（2018）审查、重新分类和/或重命名了 LGMD 的形式。提议的命名公式是“LGMD、遗传（R 或 D）、发现顺序（编号）、受影响的蛋白质”。在此公式下，LGMD2F 更名为 LGMDR6。

▼ 临床特点
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尼格罗等人（1996）报道了 4 个巴西家庭的 8 名成员患有 2F 型肢带型肌营养不良症。对 3 名无关患者进行的肌肉活检显示肌肉高度退化，具有肌病模式。骨骼肌的免疫荧光研究表明，δ-肌聚糖以及肌聚糖复合物的其他 3 种成分均未染色：α（SGCA；600119）、β（SGCB；600900）和γ（SGCG；608896）。存在肌营养不良蛋白（DMD；300377），但数量减少。这些发现表明主要的δ-肌聚糖缺乏导致整个复合体的破坏。

杜根等人（1997）报道了 2 名美国女性患者患有 LGMD2F。第一个女孩被收养，没有关于她的亲生父母的信息。9 岁时神经系统检查发现面部无力，上肢和下肢近端肌肉轻度萎缩，肩胛骨翼，近端肌肉力量略有下降。患者在 14 岁时依赖轮椅。肌肉纤维的免疫染色显示肌聚糖复合物丢失。第二个女孩在 22 个月大时经常跌倒、脚趾走路、小腿过大和楼梯困难。5岁时，她走路时步态蹒跚。肌肉纤维的免疫染色显示肌聚糖复合物丢失。

▼ 测绘
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帕索斯-布埃诺等人（1996）通过连锁分析在 2 个巴西亲属中将常染色体隐性形式的肢带型肌营养不良症对应到染色体 5q33-q34。使用标记 D5S470 在 theta = 0.0 处的最大对数值为 5.81。帕索斯-布埃诺等人（1996）建议基因可能位于 9-cM 区域，两侧是标记 D5S470 和 D5S820，​​因为观察到的重组体和因为在该区域观察到纯合性。作者排除了 LGMD2F 和 LGMD1A（MFM3; 609200 ） 是由同一基因中的突变引起的可能性，因为与 LGMD1A最接近的标记位于 LGMD2F 的关键区域之外。这 2 个家族中的受影响成员具有严重的临床表型，肌肉活检显示不存在 α-肌聚糖。

▼ 分子遗传学
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在来自巴西北部的 4 个常染色体隐性肢带型肌营养不良症家族的 8 名受影响成员中，Nigro 等人（1996）鉴定了 SGCD 基因（ 601411.0001 ） 中的纯合 1-bp 缺失。

在巴西肌营养不良症患者中发现 SGCD 突变后，Duggan 等人（1997）研究了肌营养不良蛋白、SGCA、SGCB 和 SGCG 基因突变阴性的 Duchenne 样和肢带型肌营养不良患者。他们确定了 2 名具有 SGCD 基因无义突变的美国女性患者（601411.0002和601411.0003）。微卫星图谱通过覆盖 5 号染色体 38-cM 区域的 13 个微卫星位点的纯合性显示可能是第一个患者的血缘关系。第二个患者是杂合的。两个女孩都表现出与杜氏样肌营养不良症一致的临床症状。作者通过免疫染色报告称，在 SGCA 缺陷患者中，LGMD2F 的发生率约为 4%（54 人中的 2 人）。杜根等人（1997）得出结论，δ-肌聚糖缺乏症发生在多个种族群体中。此外，大多数或所有患者都表现出整个肌聚糖复合物的缺乏，这为这些蛋白质作为四聚体单元发挥作用的假设提供了支持。

莫雷拉等人（1998）研究了 25 个不相关的杜兴氏肌营养不良症家族，包括最初由Nigro 等人研究的家族（1996）。他们确定了先前报道的 SGCD 基因移码突变（ 601411.0001 ） 和一个新的错义突变（ 601411.0004 ）。这 2 个突变引起同样严重的表型，并在不同的单倍型上发现。莫雷拉等人（1998）估计 LGMD2F 在他们的 Duchenne 样肌营养不良家族中的频率至少为 13%。

特拉贝尔西等人（2008）在一名常染色体隐性 LGMD 患者中发现了 SGCD 基因（ 601411.0006 ） 中的杂合突变。他还被发现携带 SGCB 基因外显子 1 的杂合部分重复，该基因负责 LGMD2E（LGMDR4；604286），尽管该变异对 SGCB 产生的影响尚不清楚。然而，特拉贝尔西等人（2008）建议该患者具有“双杂合性”或双基因遗传。患者在 3 岁时表现出肌肉无力，13 岁时并发心肌病。

▼ 基因型/表型相关性
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帕索斯-布埃诺等人（1999）研究了来自 40 个巴西家庭的 140 名患有 7 个常染色体隐性遗传 LGMD 之一的患者。所有 LGMD2E（ 604286 ） 和 LGMD2F 患者都有严重的表型；在所有其他类型的 LGMD 中观察到相当大的家族间和家族内变异性。在肌糖蛋白病中，LGMD2D（LGMDR3；608099）患者的血清CK水平最高。40 名 LGMD2A（LGMDR1; 253600 ） 患者和 52 名 LGMD2B（LGMDR2; 253601 ） 患者的比较表明，LGMD2A 患者的病程更严重，小腿肥大的频率更高（86% vs 13%），LGMD2B 患者更可能发生无法用脚趾走路（70% 对 18%）。

▼ 动物模型
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BIO14.6 仓鼠是 δ-肌聚糖基因缺失的肌聚糖缺陷型 LGMD 模型。霍尔特等人（1998）在 BIO14.6 仓鼠中使用重组 SGCD 腺病毒研究了 LGMD 肌聚糖基因转移的可行性。他们证明了 δ-肌聚糖的广泛长期表达和整个肌聚糖复合物的拯救，以及 α-肌多糖与肌膜的稳定结合。重要的是，表达δ-肌聚糖的肌纤维缺乏肌营养不良症的形态标志物，并表现出恢复的质膜完整性。霍尔特等人（1998） 得出的结论是，肌聚糖复合物是维持肌膜完整性所必需的，并且可以在体内纠正单个肌聚糖成分的主要突变。