MUCKLE-WELLS 综合征

有证据表明 Muckle-Wells 综合征是由染色体 1q44 上编码cryopyrin（NLRP3；606416）的基因的杂合突变引起的。

▼ 说明
------
Muckle-Wells 综合征（MWS） 的特征在于与迟发性感音神经性耳聋和肾淀粉样变性相关的偶发性皮疹、关节痛和发热（ Dode 等，2002 ）。

另见家族性感冒引起的自身炎症综合征-1（FCAS1, CAPS1; 120100 ），一种具有重叠临床特征的等位基因疾病。

▼ 临床特点
------
Muckle 和 Wells（1962）描述了一个家族，其中荨麻疹、进行性知觉性耳聋和淀粉样变性合并为显性遗传综合征。五代人受到影响。2 例尸检显示 Corti 器官缺失、耳蜗神经萎缩和肾脏淀粉样蛋白浸润。Black（1969）描述了一个家庭 3 代的受影响者，并强调肢体疼痛是一个特征。

贝特洛特等人（1994）报道了一个 4 代家庭，其中 7 人表现出与双相口疮（口腔和生殖器鹅口疮）相关的综合征的各种体征，其中 5 人，1 人有胱氨酸尿症；其他 2 名亲属患有鱼鳞病。没有检测到淀粉样变性的迹象。

斯罗斯塞尔等人（1996）报道了一个 3 代家庭，其中 3 个姐妹患有发作性荨麻疹、多关节痛和周期性腹痛。所有 3 人都有镜下血尿，但没有肾淀粉样变性的证据。在他们的母亲和其中一人的女儿身上也发现了镜下血尿。没有一个患者有耳聋的证据。

格比格等人（1998）描述了一名 21 岁的妇女和她的父亲，她们都患有 MWS，其中 IL6 的血清水平升高（ 147620） 可以在荨麻疹发作期间记录下来。症状和 IL6 的升高显示出女儿的昼夜节律模式。她的荨麻疹主要影响躯干和四肢，不痒，似乎遵循“内部时钟”从下午早些时候开始，在深夜达到高潮，然后在夜间消失。它通常与发烧、发冷、寒战、不适以及四肢酸痛有关，这些症状通常在周一最为突出。早上起来完全没有任何症状。除了疲劳和炎热、晴朗的天气外，患者无法定义其他触发因素。7岁时，听力图显示轻度感音神经性耳聋，但父母拒绝进一步检查，因为父亲，

格比格等人（1998）指出，自从Muckle 和 Wells（1962）在德比郡（Derbyshire） 家族的 9 名成员中描述了荨麻疹-耳聋-淀粉样变性综合征以来，已经报道了大约 100 例荨麻疹-耳聋-淀粉样变性综合征。他们认为，特别是一些散发病例可能与其他疾病混淆，特别是 CINCA（慢性婴儿神经、皮肤和关节）综合征（607115；Prieur 等人，1987 年）。他们指出了Linke 等人的零星案例（1983）作为后一种情况的可能实例。

利伯曼等人（1998）描述了散发性 MWS 病例中皮肤病变的组织病理学特征。该患者是一名 54 岁男性，自 2 个月大以来就出现了无症状的渐逝性皮疹，常伴有寒战、关节痛，并且在病程后期出现下肢疼痛。他的童年因持续性淋巴结肿大、肝脾肿大、视乳头水肿、贫血、“痛风性”关节炎和不明原因的血沉升高而变得复杂。在 19 岁时，感知性听力损失需要双侧助听器，并归因于肾脏感染的抗生素疗程。在他 20 多岁和 30 多岁的时候，他有几次培养阴性的嗜酸性脑膜炎，伴有昏迷或癫痫发作。这对皮质类固醇有部分反应，因此推测是由于中枢神经系统血管炎。脑活检显示慢性脑膜炎伴血管星形胶质细胞反应，无血管炎。在他三四十岁时，他反复出现腹痛、大量腹泻和需要腹膜透析的肾病综合征。直肠和肾活检标本显示淀粉样蛋白沉积。在 50 岁时，他因钙化带角膜病变接受了双侧角膜移植。54 岁时，尽管接受了包括泼尼松、硫唑嘌呤和环孢素在内的抗炎治疗，但他的病情逐渐恶化，并在一次低血压发作期间死亡。对于与 MWS 一致的发现，家族史为阴性。直到患者死亡前不久才做出 MWS 的诊断。大量腹泻和需要腹膜透析的肾病综合征。直肠和肾活检标本显示淀粉样蛋白沉积。在 50 岁时，他因钙化带角膜病变接受了双侧角膜移植。54 岁时，尽管接受了包括泼尼松、硫唑嘌呤和环孢素在内的抗炎治疗，但他的病情逐渐恶化，并在一次低血压发作期间死亡。对于与 MWS 一致的发现，家族史为阴性。直到患者死亡前不久才做出 MWS 的诊断。大量腹泻和需要腹膜透析的肾病综合征。直肠和肾活检标本显示淀粉样蛋白沉积。在 50 岁时，他因钙化带角膜病变接受了双侧角膜移植。54 岁时，尽管接受了包括泼尼松、硫唑嘌呤和环孢素在内的抗炎治疗，但他的病情逐渐恶化，并在一次低血压发作期间死亡。对于与 MWS 一致的发现，家族史为阴性。直到患者死亡前不久才做出 MWS 的诊断。他的病情逐渐恶化，并在一次低血压发作期间死亡。对于与 MWS 一致的发现，家族史为阴性。直到患者死亡前不久才做出 MWS 的诊断。他的病情逐渐恶化，并在一次低血压发作期间死亡。对于与 MWS 一致的发现，家族史为阴性。直到患者死亡前不久才做出 MWS 的诊断。

▼ 测绘
------
Cuisset 等人在 3 个家族中使用全基因组搜索策略（1999）在染色体 1q44 上鉴定了 MWS 的位点。结果表明，该基因位于标记 D1S2811 和 D1S2882 之间的 13.9-cM 区域内，假设完全外显率时，D1S2836 的最大 2 点对数值为 4.66（重组分数为 0.00）。

▼ 分子遗传学
------
在一个患有 Muckle-Wells 综合征的家庭中，Hoffman 等人（2001）在 NLRP3 基因（ 606416.0004 ） 中发现了一个突变。霍夫曼等人（2001）还发现 NLRP3 基因突变导致家族性感冒自身炎症综合征（ 120100 ），从而证明这 2 种疾病是等位基因的。

▼ 动物模型
------
通过分析携带 Nlrp3 基因 R258W 突变的小鼠的免疫反应，该突变相当于与人类 Muckle -Wells 综合征和 FCAS1（ 120100 ）相关的 R260W 突变（ 606416.0005 ） ，Meng 等人（2009）发现突变小鼠的抗原呈递细胞在没有 ATP 的情况下用微生物成分刺激后产生大量的 Il1b，这很可能是由于炎症小体激活阈值降低，允许对少量激动剂作出反应。突变小鼠表现出以中性粒细胞浸润和 Il1b 依赖性 Th17（ 603149 ） 显性细胞因子反应为特征的皮肤炎症。孟等人（2009） 得出的结论是，R258W 突变模拟了人类 Muckle-Wells 综合征，并导致炎症小体过度活化和 Th17 细胞优势免疫病理学。