KNOBLOCH综合征 1型

Knobloch 综合征-1（KNO1） 是由染色体 21q22 上COL18A1 基因（ 120328 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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Knobloch 综合征是一种常染色体隐性发育障碍，主要以典型的眼部异常为特征，包括高度近视、白内障、晶状体脱位、玻璃体视网膜变性和视网膜脱离，并伴有枕骨缺损，范围从枕部脑膨出到隐匿性皮肤发育不全（Aldahmesh总结）等人，2011 年）。

▼ 临床特点
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Knobloch 和 Layer（1971）报道了一个家庭，其中 10 位同胞中有 5 位患有高度近视、玻璃体视网膜变性伴视网膜脱离和枕部脑膨出。其中一名患者也有完全异常的肺静脉回流（ 106700 ）。所有受影响的同胞智力正常（Pagon et al., 1978）。父母不受影响，否认有血缘关系。

切泽尔等人（1992）报道了一位患有这种综合征的匈牙利兄弟姐妹，包括严重的视力障碍、高度近视和视网膜脱离以及其他缺陷、非典型的枕部脑膨出和不寻常的掌纹。

霍伊姆等人（1992）和Seaver 等人（1993）报告了 2 名患有高度近视、玻璃体视网膜变性和枕部头皮缺陷的同胞。头皮缺损的组织学检查显示两个同胞都有异位神经元组织。两个孩子的智力都正常到高于正常水平。西弗等人（1993）建议先天性枕部头皮缺陷而不是真正的脑膨出可能伴随着 Knobloch 综合征，就像在 Meckel 综合征（ 249000 ） 的某些情况下一样。

帕索斯-布埃诺等人（1994）报道了一个大的巴西近亲亲属，其中 12 名患者有与先天性枕部脑膨出相关的严重眼部改变。在 1 名患者中，CT 扫描显示枕外突起和小脑幕附着点上方直径 6 毫米的中线枕骨缺损。同一患者的 MRI 显示颅外结节性非囊性病变，被薄皮覆盖。病变在颅内延伸为直径 5 mm 的丝状核，穿过小颅骨缺损，终止于小脑幕镰的后部。Passos-Bueno 等人的家庭（1994）为常染色体隐性遗传提供了最好的支持。

斯尼德曼等人（2000）报道了一名患有 Knobloch 综合征的 4 岁男孩，其前中线头皮缺损，并通过 CT 扫描记录了额骨受累。

哈利克等人（2007）报道了一个近亲巴基斯坦家庭，其中多个人患有以高度近视、玻璃体视网膜变性和枕部头皮缺损为特征的疾病。遗传是常染色体隐性遗传。夜盲症发生在 2 至 4 岁之间，并在 15 至 18 岁之间发展为完全失明。眼底检查显示脉络膜硬化和脉络膜视网膜萎缩。其他发现包括色素异常、晶状体半脱位、白内障、青光眼、鳞茎和眼球震颤。3 名患者的脑成像未显示枕部脑膨出。与之前的 Knobloch 综合征报告相反，没有受影响的个体有视网膜脱离，除了头皮缺损外，没有眼外表现。最初的全基因组连锁分析发现与染色体 17q11.1 的连锁。哈利克等人（2007）提出了 Knobloch 综合征 III 型（KNO3） 的命名。然而，在对该家族的重复分析中，乔伊斯等人（2010）在 COL18A1 基因（ 120328.0006 ） 中发现了纯合截短突变，表明该家族具有 KNO1。Joyce 等人的分子结果（2010）指出没有证据支持 KNO3 轨迹。原始映射（Khaliq 等人，2007 年）使用微卫星标记，而最近的映射（Joyce 等人，2010 年）使用高密度 SNP 阵列。

阿尔达梅什等人（2011）报道了一名 7 岁女孩，出生于沙特近亲父母，患有 Knobloch 综合征。出生后立即发现枕部脑膜膨出，但脑 CT 正常。她在 18 个月时视力不佳，体格检查显示晶状体异位、白内障和近视。她后来发展为进行性视网膜变性和浆液性视网膜脱离。她没有认知延迟，但确实有精细运动延迟，这被认为与她的视力不佳有关（Alkuraya，2011 年）。尽管Aldahmesh 等人（2011）报道了 ADAMTS18 基因（S179L; 607512.0001 ） 中的纯合变异是该疾病的原因，Aldahmesh 等人（2013）后来在该患者中发现了 COL18A1 基因的异常剪接，表明 COL18A1 基因的深度内含子突变是致病原因。阿尔达梅什等人（2013）得出结论，Aldahmesh 等人报告的ADAMTS18中的 S179L 变体（2011）对该患者的 Knobloch 综合征表型没有任何责任，也没有影响。

赫尔等人（2016）检查了来自 7 个 Knobloch 综合征-1 家族的 12 名患者并观察到几个新特征，包括 2 名患者的色素分散综合征和 2 名患者的单侧青光眼椎间盘突出症。详细的电生理测试显示 10 名患者存在锥杆功能障碍，其中一些患者的反应严重降低或无法检测到。虽然仅 3 名患者存在枕部脑膨出或脑膜膨出，但 5 名患者有枕外表现，范围从软组织肿胀到头发异常，1 名患者在没有神经放射学异常的情况下有皮肤头皮异常。

临床变异性

克利曼等人（2003）描述了 4 例 Knobloch 综合征，并指出之前曾报道过 24 例该病。他们指出，并非所有患者都发现脑膨出，而且近视的程度是可变的，这表明家族内和家族间的变异性。在他们研究的 4 个案例中，他们证明了这种疾病中存在神经元迁移缺陷。

克伦等人（2007）报道了 2 名患有 Knobloch 综合征的同胞，他们的父母是阿尔及利亚血亲。第一个孩子出生时表现为枕部脑膜膨出、水平眼球震颤和严重的进行性近视。她有轻微的面部畸形，面部狭窄，前额高大，内眦褶皱，鼻尖球状，颞部变窄。详细的眼部检查显示玻璃体视网膜变性和黄斑旁视网膜缺损。她在 5 岁时患有视网膜脱离和完全失明。脑部 MRI 显示透明隔发育不全、整个额叶的双侧厚脑回/多小脑回和异位病变，与神经元迁移缺陷一致。她有边缘性的精神发育迟缓和学习障碍，这通常与疾病无关。母亲的胎儿' s下一次妊娠在妊娠17周时出现后脑膨出，终止妊娠。胎儿检查显示下颌后缩、颈部增大和脑膜膨出伴颅骨缺损。还有严重的小脑畸形，蚓部完全发育不全，半球分化差。

Paisan-Ruiz 等（2009）报道了来自印度北部一个小村庄的 2 位姐妹患有复杂的神经系统疾病，包括 3 岁左右开始的认知能力下降、癫痫发作以及成人发作的渐进性视力问题和小脑共济失调。这位 48 岁的先证者患有青光眼、晶状体脱位以及视网膜和角膜营养不良。小脑共济失调影响上下肢，她有眼球震颤。她孤立上厕所和穿衣。脑部 MRI 显示额叶多小脑回，伴有严重的大脑和小脑萎缩。她的姐姐也有类似的病程。遗传分析确定了 COL18A1 基因（ 120328.0002 ） 中的纯合 2-bp 缺失。这些发现扩大了与 Knobloch 综合征相关的表型。

马哈詹等人（2010）报告了 2 个姐妹，出生于无血缘关系的萨尔瓦多父母，通过基因分析证实了 Knobloch 综合征（3514delCT; 120328.0002）。先证者是一名 4 岁女孩，患有枕中线软组织肿胀和脱发、肌张力减退和轻度发育迟缓。13 个月时的脑部 MRI 显示枕部真皮窦道、额叶皮质发育不良、白质丢失和轻度脑室扩大。她 7 岁的姐姐在 1 个月大时切除了小枕部脑膨出，枕部头皮缺损，但生长发育正常。4 岁时的脑部 MRI 显示枕部真皮窦道和沿幕上沟的多个高信号点状区域。然后她患上了急性淋巴细胞白血病（ALL），pre-B 型。两个女孩都有婴儿型眼球震颤、高度近视和视力不佳。眼科评估显示在椎间盘、脱水收缩和脉络膜视网膜萎缩区域有玻璃体片和附着物。一个有视乳头周围萎缩的小视盘，另一个有晶状体混浊。两者在玻璃体视网膜界面处也有不规则的白点和线。马哈詹等人（2010）推测，这些患者缺乏内皮抑素，由移码 COL18A1 突变引起，可能导致其中 1 名女孩发展为 ALL。

在来自不同近亲土耳其家庭的 4 名患者中，他们就症状性脑结构畸形进行评估，Caglayan 等人（2014）鉴定了 COL18A1 基因中的纯合移码突变。在进一步调查中，发现患者具有 Knobloch 综合征的特征。所有 4 名患者都有特征性的眼部表现（例如高度近视、玻璃体视网膜变性、视网膜脱离、先天性无晶状体、青光眼）和单侧或双侧视力丧失。只有一个有 Klobloch 综合征特征的中线枕骨缺损。脑部 MRI 的发现包括 3 名患者的多小脑回和 1 名的小脑蚓部萎缩。所有 4 名患者都有“认知能力下降”。其他发现包括 1 名患者的房间隔缺损和 3 名的癫痫发作。卡格拉扬等人（2014）提出，即使没有脑膨出，也应调查具有 COL18A1 突变或临床诊断为 Knobloch 综合征的患者是否存在潜在的结构性脑畸形。

▼ 测绘
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塞尔蒂等人（1996）根据Passos-Bueno 等人描述的巴西亲属中的纯合子作图，将 Knobloch 综合征的基因座分配到染色体 21q22.3（1994）。他们分析了分布在 22 个常染色体上的总共 438 个多态性标记。标记 D21S171 在所有受影响的家庭成员中都是纯合的，基因分型的最大对数得分为 6.13。在观察到的重组体的基础上，Sertie 等人（1996）将疾病基因定位到 4.3-cM 区域。塞尔蒂等人（2000）进一步将 KNO1 的候选区间缩小到小于 245 kb 的区域，其中包含 24 个表达的序列标签，包括 COL18A1 基因的 5-prime 末端。

遗传异质性

威尔逊等人（1998）描述了来自新西兰的 2 兄弟患有高度近视、玻璃体视网膜变性、视网膜脱离和枕部脑膨出或头皮病变。其中一名婴儿有动脉导管未闭（见607411）、单脐动脉和幽门狭窄。门泽尔等人（2004）提供了威尔逊等人报告的家庭的后续行动（1998）. 受影响的哥哥的左眼视网膜完全脱离；他的右眼有下层视网膜脱离、大量玻璃体凝结和视网膜血管牵拉。他没有脑膨出，但在枕上中线有一簇明显的黑毛。尽管他的早期里程碑有轻微的延迟，但在 8 岁时，他的认知能力正常，视力障碍是他唯一的医疗问题。他的弟弟患有严重的早发性眼病，其特征是左眼视网膜完全脱离。CT 扫描显示在顶枕区中线处有一个边界清楚的肿块，没有囊性外观。肿块被手术切除并归类为脑膨出。在 6 岁时，发育迟缓很严重，并与自闭症谱系障碍有关。两兄弟在胸部 X 光片上均有间质实质改变，提示淋巴管扩张。通过纽布洛赫氏综合征家系的连锁和分子研究威尔逊等人（1998） , Menzel 等人（2004）排除了与染色体 21q22 上 KNO1 基因座的连锁，并排除了 COL15A1 基因中的突变（ 120325 ）。他们将第二个 KNO 基因座称为 KNO2，尽管没有进行明确的定位。

▼ 分子遗传学
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在所有 12 名患有 Knobloch 综合征的巴西家庭成员中（Passos-Bueno 等人，1994 年），Sertie 等人（2000）在 COL18A1 基因（ 120328.0001 ） 中鉴定了纯合剪接位点突变。

在Czeizel 等人报道的患有Knobloch 综合征的匈牙利兄弟姐妹中（1992） , Menzel 等人（2004）鉴定了 COL18A1 基因中 2 个突变的复合杂合性（ 120328.0003 ; 120328.0004 ）。

在 2 个患有 Knobloch 综合征的同胞中，出生于阿尔及利亚的血亲，Keren 等人（2007）鉴定了 COL18A1 基因中的纯合剪接位点突变（ 120328.0005 ）。

纳吉马巴迪等人（2011）对 136 个近亲家庭（超过 90% 的伊朗人和不到 10% 的土耳其人或阿拉伯人）进行了纯合子定位，然后进行外显子富集和下一代测序，孤立出常染色体隐性智力障碍的综合征或非综合征形式。在一个家族（M175） 中，表亲父母有 5 个健康的孩子，其中 2 个患有 Knobloch 综合征，他们在 COL18A1 基因（ 120328.0007 ） 中发现了一个致病纯合移码突变。

Caglayan 等人通过全基因组基因分型、全外显子组测序和来自不同血缘土耳其家庭的 4 名患有结构性脑畸形和一些 Knobloch 综合征特征的患者进行验证性 Sanger 测序（2014）在 COL18A1 基因中鉴定了 3 种不同的纯合移码突变，其中 1 种先前已报道过。所有 3 个突变都位于 α 螺旋或内皮抑素域中。

在 7 个患有 Knobloch 综合征的家庭中，Hull 等人（2016）进行了全外显子组和/或 Sanger 测序，并确定了所有家族中 COl18A1 基因的突变。

Suri 等人在来自无血缘关系的伊朗家庭（KS100 和 KS101）的一名 12 岁男孩和一名 3 岁女孩患有 Knobloch 综合征，表现出视力不佳、严重高度近视、黄斑发育不全和全身性脉络膜视网膜萎缩.（2018）对 COL18A1 基因进行了测序，并确定了移码突变的纯合性（分别为120328.0011和120328.0012）。对 6 个杂合子携带者亲属的检查揭示了虹膜角膜角闭合的早期证据（参见 GLCC；618880） 其中 4 个；其他 2 人相对年轻，作者指出与 COL18A1 相关的房角闭合似乎是一种迟发表型。作者还建议，在 KNO1 后代疾病更严重的情况下，可能会忽略轻微的房角闭合表现。