成骨不全伴蓝色巩膜

I 型 OI（OI1） 是由 COL1A1 基因（ 120150 ） 或 COL1A2 基因（ 120160 ）中的杂合突变引起的。

▼ 说明
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I 型成骨不全症是一种显性遗传的全身性结缔组织疾病，其主要特征是骨脆性和蓝色巩膜。在大多数情况下，17 号染色体上的 COL1A1 或 7 号染色体上的 COL1A2 的“功能性无效”等位基因会导致正常 I 型胶原蛋白的数量减少。

▼ 临床特点
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成骨不全症（见Byers，1993 年）的主要特征是多发骨折，通常由轻微的创伤引起。受影响的个体有蓝色巩膜、正常牙齿和正常或接近正常的身高（关于生长曲线，参见Vetter 等人，1992）。新生儿期骨折很少见；骨折倾向从儿童期到青春期是恒定的，此后减少，女性更年期后和男性 60 岁后往往增加。骨折愈合迅速，骨痂形成良好，并且在良好的矫形护理下，没有畸形。大约 50% 的家庭会出现传导性或混合型听力损失，从青少年晚期开始，并在 4 至 50 岁末逐渐导致重度耳聋、耳鸣和眩晕。其他临床发现可能是薄的、容易瘀伤的皮肤、中度关节过度活动和脊柱后凸、疝气和老年弓。在一些个体中已经发现二尖瓣脱垂、主动脉瓣关闭不全和主动脉根部直径略大于正常。Hortop 等人，1986 年），但尚不清楚这些疾病是否比一般人群更频繁。

放射学上，蠕虫骨很常见，但出生时骨形态通常是正常的，尽管可能存在轻度骨质减少和股骨弯曲。成鱼的椎体形态最初是正常的，但经常会出现经典的“鳕鱼”外观（Steinmann 等，1991）。

眼睛

患有 I 型 OI 的人有明显的蓝色巩膜，终生保持强烈的蓝色，而 OI III 型和 IV 型 OI 的巩膜在出生和婴儿期也可能是蓝色的。随着时间的推移，蓝色的强度逐渐减弱，因此这些人在青春期和成年期可能具有正常色调的巩膜（Sillence 等，1993）。在 16 名 OI 综合征患者的可能异质组中，Kaiser-Kupfer 等人（1981）发现低眼硬度和小角膜直径和眼球长度；在眼球的僵硬和巩膜的蓝色之间没有发现相关性。发现 53 名 OI 患者的中央角膜厚度显着低于 35 名耳硬化患者和 35 名对照组。佩德森和布拉姆森，1984 年）。

哈蒂卡等人（2004）发现 COL1A1 突变患者比 COL1A2 突变患者更常出现蓝色巩膜。此外，具有 COL1A2 突变的患者往往比具有 COL1A1 突变的患者更矮。

心血管系统

一项针对所有年龄段患者的前瞻性研究确定了 I 型 OI 心血管受累的患病率和严重程度（Pyeritz 和 Levin，1981 年）。二尖瓣脱垂发生率为 18%（未受影响亲属患病率的 3 倍），很少进展为二尖瓣关闭不全。平均主动脉根部直径轻微但显着增加，并与 1% 至 2% 的主动脉瓣关闭不全有关。没有患者遭受夹层。后来，Hortop 等人（1986）研究了来自 66 个家庭的 109 名非致命性 OI 患者。他们可以证明在任何人群中二尖瓣脱垂的频率都没有明显增加。超声心动图发现 66 名 OI 综合征患者中有 8 名存在主动脉根部扩张；扩张是轻微的，与患者的年龄无关，但在家庭中惊人地聚集。在接受调查的 109 人中，仅 4 人临床上有明显的瓣膜疾病（2 人主动脉瓣关闭不全，1 人主动脉瓣狭窄，1 人二尖瓣脱垂）。霍托普等人（1986）指出主动脉根部扩张在每个不同的 OI 综合征中都可见，但在某些家族中明显分离。他们得出的结论是，OI 中这种病变的轻度和明显非进展性质反对在没有全身动脉高血压的受影响个体中使用 β-肾上腺素能阻滞剂。

迈耶等人（1996）报道了一名患有轻度 OI1 的 35 岁女性，她在水肺潜水后出现右侧颈内动脉和右侧椎动脉的自发性夹层。她没有明显的头部或颈部外伤。除了容易瘀伤和巩膜发蓝的病史外，她没有结缔组织疾病的证据。没有骨折或牙齿问题，也没有血管病家族史。遗传分析确定了 COL1A1 基因中的杂合突变（G13A；120150.0052）。

耳朵

在 OI 患者的可能异质组中，大约一半的受影响个体在第二个十年开始出现听力损失，作为传导性损失；老年人有感音神经损失（Riedner et al., 1980 ; Pedersen, 1984）。仅在一项主要研究中观察到大多数具有感音神经模式的患者（Shapiro 等，1982）。据报道，女性对男性的优势为 2:1（Shea 和 Postma，1982 年）。听力损失与耳硬化症不同。

眩晕通常与耳硬化症有关，其中耳硬化症的听力损失在临床上与 OI 相似。在高达 25% 的成年 OI 患者中发现的基底印象中，眩晕也很常见。为了评估 OI 眩晕的原因、频率和特征，Kuurila 等人（2003）通过面谈、临床检查和听力检查对 42 名患者进行了研究，并辅以眼震电图（ENG） 和侧面颅骨放射照相术。听力测试显示 25 名患者（59.5%） 出现听力损失。在 9 名患者（21%） 中，发现异常的颅底解剖表现为基底压痕、基底内陷或两者兼有。22 名患者（52.4%） 报告了眩晕，主要是短暂的漂浮或旋转感。听力损失患者比听力正常的患者更容易出现眩晕。眩晕与听力损失类型或听觉脑干反应病理无关。14 名患者（33.3%） ENG 异常。库里拉等人（2003）得出结论，眩晕在 OI 患者中很常见，并且在大多数情况下，它是继发于内耳病理的。

哈蒂卡等人（2004）报告了 COL1A1 和 COL1A2 基因突变类型与 OI 相关听力损失之间的相关分析。共有 54 名芬兰 OI 患者先前诊断为听力损失或年龄在 35 岁或以上，分析了 COL1A1 或 COL1A2 的突变。总共确定了 49 个突变，其中 41 个是新的。未发现突变基因或突变类型与听力模式之间存在相关性。作者将这解释为 OI 听力损失的基础是复杂的，它是多因素的结果，但仍然未知的遗传效应。

皮肤

Hansen 和 Jemec（2002） 使用吸盘技术对 10 名 OI 患者、8 名 I 型患者和 2 名 III 型患者（ 259420 ） 以及 24 名年龄 -匹配的控件。与对照组相比，患者的皮肤弹性、扩张性和滞后性显着降低。与 III 型患者相比，OI I 型患者的可扩张性和滞后性降低，但弹性增加。作者得出结论，OI 患者的皮肤比正常皮肤更僵硬，弹性更小。这些变化不同于与年龄相关的变化，后者被描述为增加的可膨胀性和粘度（类似于滞后）。

颅面和牙科特征

为了获得未接受双膦酸盐治疗的 OI 患者颅面发育的基线信息，Waltimo-Siren 等人（2005）使用侧位 X 光片分析了 59 名 I、III 或 IV 型 OI（Sillence 分类）连续患者的头部骨结构的大小和形式。在 I 型 OI 中，他们发现线性测量值小于正常值，表明总体生长缺陷，但没有明显的颅面畸形。在 III 型和 IV 型 OI 中，由于生长缺陷和骨骼头部结构弯曲，生长障碍明显，颅面形态发生改变。他们发现，由于颅底弯曲和下颌骨生长旋转闭合，蝶鞍区域的异常腹侧位置得到了强有力的支持。牙槽骨结构和髁突的垂直发育不全被认为是 OI 相对下颌前突的主要原因。Waltimo-Siren 等人（2005）得出的结论是，尽管广泛使用双膦酸盐进行干预，但许多 OI 患者的面部生长障碍可能仍然是特征性的，并且应该进一步发展正畸治疗。

临床变异性

该疾病在骨折数量和残疾程度方面可能表现出相当大的家族间和家族内变异性。罗等人（1985）报告了一个 5 代家庭中疾病严重程度的范围。与受影响较轻的人相比，受影响最严重的人表现出更严重的身材矮小和轻度的脊柱侧弯。最引人注目的是同卵双胞胎，它们是受轻度影响的母亲的后代。双胞胎 B 出生时小于胎龄，有 12 处骨折，11 岁时身高 150 厘米（第 3 个百分位数）。她的双胞胎出生时与胎龄相符，并且在 8 岁和 9 岁时仅因剧烈运动而继发骨折。她目前的身高是 162 厘米（第 50 个百分位数）。这项家族研究表明，疾病的严重程度与 I 型胶原蛋白合成的减少大致相关。

愿意等（1990）描述了具有显着临床变异性的 3 代家族的 5 个受影响的个体。他们想知道在产生的异常 pro-α-1（I） 链的数量或它们的细胞内命运方面，家庭成员之间是否可能存在细微的生化差异，但没有观察到差异。他们注意到，受影响较严重的家庭成员的孩子具有轻度和重度表型，而轻度受影响的人的后代则具有轻度表型。这向他们表明，在该家族中可能存在其他一些未确定的孤立分离因子，其作用是调节最终表型。

分类

Sillence 等人 使用临床、放射学和遗传标准（1979）将目前使用的分类发展为 I 至 IV 型：蓝色巩膜的主要形式，I 型；具有正常巩膜的优势型，IV 型（ 166220 ）；围产期致死性 OI 综合征，II 型（ 166210）; 和逐渐变形的形式，巩膜正常，III 型。生化和连锁研究支持分类的广泛有效性，但确认它是不完整的。尽管生化和遗传研究将为最合理的分类提供基础，但即使如此详细的计划也可能永远无法正确预测每个受影响个体的 OI 进化，因为在许多家族中仍存在无法解释的表达变异性（Byers，1993）。

鲍泽等人（1975）根据长骨畸形将 42 名 OI 患者分为轻度、中度和重度组。轻度组的 17 名患者均未出现脊柱侧弯或白色巩膜。术语“先天性”和“迟发性”现在的用处有限，因为它们没有具体说明遗传模式或基本的生化缺陷。

莱文等人（1980）得出结论，显性 I 型 OI 清楚地分为受影响的人具有乳白色牙齿的家庭和不存在牙本质发育不全（DGI） 的家庭。在 5 个家庭中，所有通过放射照相和扫描电子显微镜检查牙齿的成员都具有乳白色牙齿。在2个家庭中，所有受影响的人的牙齿都正常。这两类家庭的一些成员都有蓝色巩膜，而另一些则没有。这两种 OI 被指定为 IA 型和 IB 型，分别取决于 DGI 的存在与否。帕特森等人（1983）发现，与 IB 型患者相比，患有相关 DGI（IA 型）的患者疾病更严重，骨折率更高，生长障碍的可能性更大。

Superti-Furga 等（2007）讨论了国际骨骼发育不良协会 Nosology Group 对 2006 年对骨性体质疾病 Nosology 的修订，并提供了新分类方案的综合表格。

▼ 生化特征
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Byers（1993）总结说，“功能性无效”等位基因，即导致排除蛋白质的沉默等位基因或突变，是 I 型 OI 最常见的生化和遗传特征，尽管 COL1A1 和 COL1A2 中的结构突变导致异常前胶原的合成我偶尔会产生 OI I 型表型。

评估 OI 综合征中生化发现的报告是困难的，因为通常没有指定表型和遗传学。毫无疑问，大多数研究针对的是异质性的患者群体。几种形式的 OI 属于最早的遗传性胶原生物合成和结构障碍，可使用来自受影响个体的培养的真皮成纤维细胞进行研究（Martin 等，1971；Penttinen 等，1975）。回想起来，从被认为患有 I 型 OI 的患者中培养的细胞，合成的前胶原 I 少于对照组，但其产生减少的机制尚未确定。这些研究从培养扩展到组织。

弗朗西斯等人（1974）得出的结论是，OI 和蓝色巩膜患者的胶原蛋白量往往减少，而这些胶原蛋白的量通常稳定，这是通过抵抗链霉蛋白酶、热或冷碱的解聚来衡量的，而白色巩膜患者的胶原蛋白量正常稳定性降低；他们认为，这种疾病的严重形式存在胶原交联缺陷。

赛克斯等人（1977）并且，在一项稍微扩展的研究中，弗朗西斯等人（1981）发现真皮中胶原蛋白 III 与 I 的比例增加，并将其解释为表明胶原蛋白 I 缺乏。在对 44 名 OI 患者的研究中，Cetta 等人（1983）发现在最大的类别中，温和型，皮肤中胶原蛋白 III 与 I 的比例也增加，此外，皮肤胶原蛋白中羟赖氨酸二糖苷与单糖苷的比例增加。

罗等人（1981）提出 I 型 OI 的另一个标准是胶原蛋白 I 的产生量减少。基因结构，如地中海贫血中的珠蛋白基因。巴什等人（1982）发现来自 3 名患者的培养皮肤成纤维细胞产生了半正常水平的 I 型原胶原。此外，OI 细胞含有等摩尔量的 pro-α-1（I） 和 pro-α-2（I） 链，这表明三聚体组装和分泌受到 pro-α-1（I） 链合成水平的限制。OI 细胞中的“额外”pro-α-2（I） 链处于非二硫键结构，显然有助于增加细胞内降解水平。Barsh 等人的结果（1982） 表明原胶原 I 中 pro-α 链的化学计量是由链的构象决定的，而不是由它们合成的比例决定的，含有多于一个 pro-α-2（I） 链的分子不是组装，并且可以通过仅控制其亚基之一的合成来调节胶原蛋白 I 的产生。

罗等人（1985）证明胶原蛋白 I 产生的减少和 α-1（I） 与 α-2（I） mRNA 的比例明显与第 5 代家族中的受影响个体分开。罗等人（1985）进一步提出，疾病的严重程度与 I 型胶原蛋白合成的减少大致相关。

温斯特鲁普等人（1990）将 OI 的非致死性变异的临床严重程度与培养的成纤维细胞分泌的原胶原 I α 链改变的性质相关联。来自 40 个先证者的细胞分泌的正常原胶原 I 量约为正常量的一半，并且没有可识别的异常分子；这些患者一般身材正常，很少有骨骼畸形或牙本质发育不全，并且有蓝色巩膜。来自 74 个其他先证者的细胞产生并分泌正常和异常的 I 型前胶原分子；这些患者通常身材矮小，有骨骼畸形和牙本质发育不全，许多有灰色或蓝灰色巩膜。在来自另外 18 个先证者的细胞中，Wenstrup 等人（1990）无法识别改变的原胶原 I 合成或结构。

Gauba 和 Hartgerink（2008）报道了一种基于胶原样异源三聚体的新型模型系统的设计，该系统可以模拟 I 型胶原蛋白的 α-1 或 α-2 链中存在的甘氨酸突变。该设计利用了 3 条链中的静电识别基序，可以强制任何 3 种肽相互作用，包括 AAA（全部相同）、AAB（2 条相同和 1 条不同）或 ABC（全部不同）三重螺旋。因此，可以以这样的方式设计组分肽，使得甘氨酸突变存在于三螺旋的零、1、2或所有3条链中。他们报告了含有 1 或 2 个甘氨酸取代的胶原突变体，其结构与 OI 的天然形式相关。高巴和哈特格林克（2008）证明了三螺旋之间的热稳定性和重折叠半衰期的差异，这些螺旋仅在特定位置的甘氨酸突变频率上有所不同。

通过差示扫描量热法和圆二色性，Makareeva 等人（2008）测量并绘制了来自 47 名 OI 患者的 41 种不同甘氨酸取代的胶原蛋白熔化温度（δ-T（m）） 的变化。与肽相反，他们发现 δ-T（m） 与替代残基的身份没有相关性，而是观察到 δ-T（m） 的规则变化与不同三螺旋区域上的替代位置。为了将 δ-T（m） 图与基于肽的稳定性预测联系起来，作者从报告的肽数据中提取了局部螺旋展开的活化能，并构建了局部螺旋展开图，并通过测量氢-氘交换率对其进行了测试对于参与链间氢键的甘氨酸 NH 残基。马卡里耶娃等（2008）描绘了胶原三螺旋稳定性的区域变化。从 δ-T（m） 地图中推断出的两个大型、灵活的区域与对胶原纤维组装和配体结合很重要的区域对齐。这些区域之一也与 α-1（I） 链中 Gly 替代的致死区域对齐。

▼ 其他功能
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迪克森等人（1975）报道了骨非胶原蛋白的定量和定性异常。

兰开斯特等（1975）发现培养的皮肤成纤维细胞存在一致的形态异常：聚集细胞的不规则堆积和单个成纤维细胞的不规则镶嵌外观。博赖特等人（1984）表明，来自 I 型 OI 个体的真皮成纤维细胞比对照细胞需要更长的时间才能达到融合，在静止期具有较低的细胞密度，并且具有异常的细胞形状，如宽度与长度的比率增加所判断的那样。Rowe 和 Shapiro（1982）还观察到源自轻度 OI 个体的成纤维细胞的群体倍增时间增加。

▼ 遗传
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遗传方式为常染色体显性遗传。蓝色巩膜的外显率为 100%，而听力损失的外显率显然与年龄有关（Garretsen 和 Cremers，1991 年）。已记录了父亲年龄对新突变风险增加的影响，尽管它似乎远低于例如软骨发育不全症（ 100800 ）。在 10 例推测由新突变引起的 I 型 OI 病例中，平均父亲年龄增加了 2.1 岁（Sillence 等人，1979 年），而在其他 38 例病例中，平均父亲年龄增加了 2.9 岁（Carothers 等人，1979 年）。 ，1986 年）。

布鲁姆森等人（2001）证实在明显散发性 OI 中存在小的父亲年龄效应。该研究评估了 1961 年至 1998 年间在英格兰、威尔士和苏格兰出生的患者。对于 730 名符合条件的病例中的 357 例明显散发病例，其孩子出生时父亲的平均年龄比预期高 0.87 岁（p = 0.01）。与最低五分之一的父亲相比，父亲年龄最高五分之一的父亲的相对风险为 1.62。

▼ 测绘
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在 11 个迟发性 OI 家庭中，除 1 个外，Sykes 等人（1986）发现该疾病与 COL1A1 基因座或 COL1A2 基因座分离。在 1 个小家庭中，两种基因都发生了分离，但这种疾病显然不能与两者都有关；如果有进一步的减数分裂，OI 基因可能会孤立于 2 个基因座中的至少 1 个进行分离。Tsipouras（1987）也得出结论，轻度 OI 具有遗传异质性，并且除 COL1A1 和 COL1A2 之外的 1 个或多个基因座可能与表型无法区分的常染色体显性 OI 的因果关系有关。

赛克斯等人（1990）研究了 38 个显性成骨不全家系中 COL1A1 和 COL1A2 基因的分离。38 个谱系中没有一个显示 OI 基因和两个胶原基因座之间的重组。所有 8 个 OI 型 IV（ 166220 ） 的谱系都与 COL1A2 隔离。另一方面，17 个 I 型谱系与 COL1A1 分离，7 个与 COL1A2 分离。其余 6 个 OI I 型家系中的一致位点不确定。早老性听力损失的存在与否是 OI I 型家族中突变基因座的最佳预测因子，17 个 COL1A1 分离子中有 13 个和 7 个 COL1A2 分离子中没有一个显示此特征。通过对意大利 7 个常染色体显性成骨不全家族的连锁分析，Mottes 等人（1990）表明COL1A1基因涉及2个家族，COL1A2基因涉及1个I型OI家族。COL1A2基因涉及2个I型OI家族。在 2 个 OI I 型家族中，分子遗传数据不足以排除一个基因。

▼ 分子遗传学
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Byers（1993）总结“功能性无效”等位基因是 I 型 OI 最常见的遗传特征。pro-α-1（I） 链合成减少的机制仍然是一个难以解决的问题。各种突变，例如等位基因的缺失、启动子和增强子突变、剪接突变、过早终止，以及导致 pro-α-1（I） 链无法组装成分子的其他突变，大概会导致相同的生化图片和相同的表型。

在某些个体中，成纤维细胞产生的 pro-α-1（I） 链减少是由于 mRNA 的稳态水平约为正常水平的一半（Rowe 等，1985）。后来对这些细胞的研究表明，COL1A1 前体 mRNA 的剪接存在缺陷，该缺陷阻止了突变等位基因的产物向细胞质的转运；pro-α-1（I） 与 pro-α-2（I） mRNA 在细胞质中的比例为 1:1 而不是正常的 2:1，而在细胞核中的比例为 4:1 而不是正常的2:1（吉诺维斯和罗，1987 年）。此外，存在于核区室中的新型 α-1（I） mRNA 与 cDNA 探针不共线（Genovese 等，1989）。在另一个 I 型 OI 患者中，Stover 等人（1993）证明了内含子 26 剪接供体位点第一个位置的 GA 转变，这导致在核区室中积累的成熟 mRNA 中包含整个后续内含子；显然是因为没有从突变等位基因合成异常的 pro-α-1（I） 链，这个人的临床表型是轻微的。在一项大型研究中，Willing 等人（1992）表明在 70 个 I 型 OI 个体中，来自 21 个家族的 23 个在 COL1A1 多态性 MnlI 位点是杂合的。正如带有核苷酸特异性链终止的引物延伸所示，在每种情况下，来自一个 COL1A1 等位基因的稳态 mRNA 水平都显着降低。通过删除或重排而丢失等位基因并不是 COL1A1 mRNA 水平降低的原因。仅在一个家族中发现了致病突变；内含子 16 的强制性受体剪接位点中的 AG 转换导致 mRNA 中外显子 17 的跳过，仅占总 COL1A1 mRNA 的 10%。此外，在另外 38 个家族中的连锁研究表明，没有证据表明用于连锁分析的 COL1A1 基因区域被删除（Sykes 等人（1986 年，1990 年））） 并证实大多数具有 OI I 型表型的个体具有与 COL1A1 基因相关的突变。在一些家族中，类似的表型被认为是由 COL1A2 基因突变引起的（Sykes 等人（1986 年，1990 年）；Wallis 等人，1986 年），但诊断 I 型 OI 的临床标准并不总是很清楚。愿意等（1990）描述了一个 COL1A1 等位基因的 3-prime 末端附近的 5-bp 缺失，导致阅读框从链的正常末端移动 12 个氨基酸残基，并预测在正常终止位点之外延伸 84 个氨基酸残基。虽然异常mRNA可以在体外翻译，但事实证明，在细胞中识别异常链是极其困难的。看起来虽然mRNA以正常量存在，但蛋白质产物不稳定。这种突变提供了一个模型，说明 COL1A1 基因中有多少不同的突变可以通过合成正常量的功能性 pro-α-1（I） 链的一半来产生 OI I 型表型。

为了进一步了解 I 型 OI 中 COL1A1 转录水平降低的原因，Willing 等人（1995）研究了涉及 COL1A1 启动子中关键调控序列的突变，如 TATAAA 和 CCAAAT 框，是否是 mRNA 水平降低的原因。他们使用 PCR 扩增的基因组 DNA 结合变性梯度凝胶电泳和 SSCP 来筛选 COL1A1 基因的 5 引物非翻译结构域、外显子 1 和一小部分内含子 1。此外，对包含 TATAAA 和 CCAAAT 框的扩增基因组 DNA 片段进行了直接序列分析。在对 40 名 I 型 OI 不相关的先证者进行的一项调查中，Willing 等人（1995）在启动子区域没有发现突变，并且“在 40 名受试者中的任何一个中几乎没有证据表明序列多样性”。

虽然比“功能性无效”等位基因突变少见，但有几个例子表明异常原胶原 I 分子的合成可以产生 OI I 型表型。在一个家族中（Nicholls 等人，1984 年），从受影响的母子而非正常子代培养的细胞合成了 α-1（I）-链，在其蛋白酶抗性结构域内带有一个半胱氨酸残基。胶原分子，通常不存在该残留物的区域。尽管最初认为半胱氨酸取代位于羧基末端肽 CB6 中 α-1（I） 链的 Gly-XY 重复单元的 X 或 Y 位置（Steinmann 等，1986），肽序列分析和 cDNA 测序表明，突变导致端肽的 1017 位甘氨酸被半胱氨酸取代，从羧基末端到三螺旋末端的 3 个氨基酸残基（Cohn 等人.，1988 年；Labhard 等人，1988 年）。

在 α-1（I） 链的三螺旋结构域内，残基 94 处的甘氨酸的其他半胱氨酸置换（Starman 等人，1989 年；Nicholls 等人，1990 年；Shapiro 等人，1992 年；Byers，1993 年）产生温和形式的 OI，可能与 I 型 OI 兼容（参见，例如，120150.0002和120500.0038）。拜尔斯等人（1983）描述了一名患有轻度至中度 OI 的孤立患者：蓝色巩膜，身高 147 厘米，由于骨科治疗不当而导致畸形，以及听力损失。她的细胞合成了一条 pro-α-2（I） 链，其中大约 30 个氨基酸残基从 CB4 肽中的三螺旋结构域中删除，在该结构域中，对骨钙化很重要的磷蛋白可以结合，并且可以在其中交联形式。随后的研究表明，共有剪接供体位点的点突变导致大约一半的 COL1A2 转录本中外显子 12（氨基酸 91-108）的跳跃（Rowe 等，1990）。庄等人（1993）表明从 COL1A2 的内含子 13 的 +4 到 +22 的 19 bp 缺失导致约 88% 的转录本中外显子 13 的跳跃，而 12% 的转录本正常剪接；含有突变的 pro-α-2（I） 链的原胶原 I 具有降低的热稳定性，并且仅从细胞中很少分泌。

Spotila 等人报道了一名患有“绝经后骨质疏松症”的女性（1991）在 α-2（I） 三螺旋结构域的第 661 位是丝氨酸到甘氨酸取代的杂合子。由于她的 3 个继承该突变的儿子在青少年时期曾经历过骨折，因此根据作者的观点，不能完全排除“轻度 OI”的诊断；由于母体 7 号染色体的部分同二体性，其中一个儿子的突变是纯合子的（Spotila 等，1992）。所有这些发现表明，COL1A1 基因中的其他点突变，也许是 COL1A2 基因中的点突变（连锁研究也表明），可能导致类似于“功能性无效”等位基因突变产生的表型。

▼ 诊断
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诊断基于临床和遗传标准。在散发病例中，诊断可能很困难，必须排除继发性骨质疏松症和非意外损伤。在患有严重“绝经后骨质疏松症”的女性中，仔细的临床调查和详尽的个人和家族病史经常会显示 I 型 OI。虽然目前在大多数情况下无法直接进行分子表征，但证明皮肤对原胶原 I 的合成减少成纤维细胞是这种疾病的指征。林奇等人（1991）讨论了基于连锁的OI I型产前诊断问题。

德沃斯等人（2000）报道了 I 型成骨不全症的植入前遗传学诊断后实现了正常双胎妊娠。因为在妊娠 7 周时在超声上看到 2 个枯萎的卵子，因此终止妊娠。患有 I 型 OI 的女性伴侣在 COL1A1 基因的外显子 43 中携带 1 bp 缺失，导致外显子 46 中的提前终止密码子。预计无功能等位基因会导致 I 型原胶原合成过少。

拜尔斯等人（2006）发表了疑似 OI 遗传评估的实践指南。

▼ 临床管理
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OI 的骨折采用适合骨折类型和年龄的标准骨科手术治疗，愈合迅速，有良好的骨痂形成（有时有肥厚骨痂形成）且无畸形。建议在青春期和早期镫骨切除术或镫骨切除术后定期进行听力评估。对于患有 OI 的绝经后妇女，可能需要特别指出的是长期物理治疗计划以加强椎旁肌肉，并辅以雌激素和孕激素替代品、充足的钙摄入量，以及可能给予降钙素或氟化物（综述参见Steinmann 等人，2016）。 , 1990 年）。

本比等人（1997）描述了 3 名 I 型 OI 儿童用氨基羟亚丙基双膦酸盐（pamidronate）循环静脉输注治疗的结果。每个孩子都有反复骨折和低骨密度。帕米膦酸盐治疗 OI 的基本原理是基于双膦酸盐抑制破骨细胞吸收的事实。这会导致骨密度增加，并可能降低骨折风险。本比等人（1997）报告了在 22 至 29 个月的治疗中的明确临床反应，新骨折的频率显着降低。他们还观察到对骨密度的影响。治疗期间无明显不良反应。

在一项涉及 30 名 3 至 16 岁严重成骨不全症儿童的非对照观察性研究中，Glorieux 等人（1998）以 4 至 6 个月的间隔静脉注射帕米膦酸钠，持续 1.3 至 5.0 年。他们观察到血清碱性磷酸酶浓度以及钙和 I 型胶原 N 端肽的尿排泄持续降低。椎体尺寸的增加表明新骨已经形成。放射学证实骨折的平均发生率每年下降 1.7 次（P 小于 0.001）。用帕米膦酸盐治疗不会改变骨折愈合速度、生长速度或生长板的外观。16 名儿童的活动能力和行走能力得到改善，其他 14 名儿童保持不变。 Glorieux 等人治疗的严重成骨不全儿童（1998）掉进III型（259420）和IV型（166220） 成骨不全的类别。

Marini（1998）评论说 OI 中的氟化物和降钙素治疗被证明是不成功的。双膦酸盐是焦磷酸盐的合成类似物，焦磷酸盐是破骨细胞骨吸收的天然抑制剂。它们可用于治疗骨质疏松症、佩吉特骨病和纤维发育不良。

李等人（2001）进行了一项前瞻性开放标签研究，以确定帕米膦酸盐对 6 名 OI 儿童（3 名 I 型 OI，2 名 III 型，1 名 IV 型）的疗效和安全性。在 12 至 23 个月内，剂量为每两个月一次 1.5 mg/kg。骨折次数从每年 3 次（范围 1-12）减少到每年 0 次骨折（范围 0-4），所有患者的骨矿物质密度均有所提高，血清碱性磷酸酶降低。

Astrom 和 Soderhall（2002）使用帕米膦酸二钠（APD） 对 28 名患有严重 OI 或较轻疾病但存在脊柱压缩性骨折的儿童和青少年（0.6 至 18 岁）进行了一项前瞻性观察研究。血清中的所有骨代谢变量（碱性磷酸酶、骨钙素、前胶原 1 C 端肽、胶原 1 端肽）和尿液（脱氧吡啶啉）表明骨转换减少。所有患者都体验到了有益效果，年轻患者的健康、疼痛和活动能力都有所改善，而没有明显的副作用。还看到了椎体重塑。他们得出结论，APD 似乎是治疗 OI 儿童和青少年的有效对症治疗方法。

Lindsay（2002）回顾了双膦酸盐治疗 OI 儿童的机制、作用、风险和益处。他表示，通过明智的使用，许多患有严重 OI 的儿童的临床病程和随之而来的发病率明显得到改善。然而，由于双膦酸盐在骨骼中积累并且多年后残留水平可测量，因此这种方法的长期安全性尚不清楚。他建议，在获得长期安全性数据之前，将帕米膦酸干预保留给那些获益明显大于风险的人。

劳赫等人（2002）比较了 45 名 I、III 或 IV 型 OI 患者（23 名女孩，22 名男孩）在接受周期性静脉注射帕米膦酸盐治疗 2.4 +/- 0.6 年之前和之后的髂骨组织形态测量参数（接受治疗时的年龄）。第一次活检，1.4 到 17.5 年）。由于皮质宽度和小梁数量的增加，骨量增加。然而，基于骨表面的松质骨重塑指标下降。在任何患者中都没有矿化缺陷的证据。

劳赫等人（2003）在 165 名 I、III 和 IV 型 OI 患者中评估了静脉注射帕米膦酸对骨和矿物质代谢的影响。所有患者连续 3 天接受静脉注射帕米膦酸盐，以 2 至 4 个月的年龄间隔给药。在第一个输注周期的 3 天期间，血清离子钙浓度下降，血清 PTH 水平瞬时几乎翻倍。两到四个月后，离子钙恢复到治疗前的水平。在帕米膦酸盐治疗 4 年期间，离子钙水平保持稳定，但 PTH 水平增加了约 30%。劳赫等人（2003）得出的结论是，在帕米膦酸输注期间和之后血清钙水平会显着降低，需要密切监测，尤其是在第一个输注周期。在长期治疗中，骨转换被抑制到低于健康儿童的水平。作者表示，OI 儿童长期低骨转换的后果尚不清楚。

泽特林等人（2003）分析了中度至重度 I、III 和 IV 型 OI 儿童和青少年（基线年龄为 0.04 至 15.6 岁）周期性静脉注射帕米膦酸盐期间的纵向生长，发现 4 年的治疗导致显着的身高获得。

劳赫等人（2006）评估了长期帕米膦酸盐治疗对 OI 儿童和青少年骨组织的影响。在观察期的前半段，平均面积骨矿物质密度（aBMD） 增加了 72%，但在后半段仅增加了 24%。在基线和治疗期间的第一个时间点之间，平均皮质宽度和松质骨体积分别增加了 87% 和 38%（所有变化的 P 均小于 0.001）。劳赫等人（2006）得出的结论是，帕米膦酸盐治疗可以实现的收益似乎主要在前 2 至 4 年内实现。

劳赫等人（2006）研究了停用帕米膦酸对患有中度至重度 I、III 和 IV 型 OI 的儿科患者的影响。在对照研究中，12 对患者在年龄、OI 严重程度和帕米膦酸治疗持续时间方面进行了匹配。每对中的一名患者停用帕米膦酸；另一个继续接受治疗。在观察性研究中，检查了 38 名 OI 患者（平均年龄 13.8 岁）。干预是停止帕米膦酸盐治疗 2 年。结果表明，停止治疗后骨量继续增加，但腰椎 aBMD 增加少于健康受试者。这些影响的大小取决于增长。

在由 COL1A1 基因或 COL1A2 基因突变引起的致死性成骨不全症中，突变导致前胶原异常链的合成，该链与由相同细胞合成的正常链结合并破坏其生物活性，以典型的显性-消极的方式。张伯伦等（2004）开发了一种策略来灭活称为间充质干细胞（MSC） 或骨髓基质细胞的骨髓细胞中的突变等位基因。他们选择 MSCs 是因为这些细胞很容易从患者身上获得，在体内输注后，它们移植并分化成许多组织，同种异体 MSCs 在先前涉及成骨不全患者的试验中产生了可喜的结果（Prockop 等人，2003 年；Horwitz 等人，2002 年）。张伯伦等（2004）设计了一种靶向 COL1A1 基因外显子 1 的基因构建体。他们预测，在插入时，该构建体将灭活 COL1A1 并赋予对抗生素新霉素的抗性。为了将基因构建体有效地插入 MSC，他们使用了腺相关病毒作为载体。用来自 2 名成骨不全患者的 MSC 获得的结果非常令人鼓舞。在 31% 到 90% 对新霉素产生抗性的细胞中，基因构建体已将自身插入野生型或突变的 COL1A1 等位基因中。在新霉素抗性细胞的所有培养物中，显性负蛋白缺陷的大多数迹象都得到了纠正——显然是因为突变等位基因失活的细胞开始产生足够数量的野生型胶原蛋白。最重要的是，Prockop（2004）评论了该方法的前景以及一些问题。

Bellur 等人对 540 名 OI 患者进行了纵向研究（2016）进行了一项研究，以解决剖宫产是否对出生骨折率有影响以及 OI 的产前诊断是否影响分娩方法的选择。他们比较了OI类型的个体间自我报告的出生骨折发生率I，III（259420）和IV（166220）。在考虑其他协变量时，出生时骨折率不会因阴道分娩或剖宫产而异。无论分娩方式如何，出生体重增加都会增加骨折风险。子宫内骨折、OI 的母体病史和臀位是选择剖宫产的有力预测因素。作者建议剖宫产不应仅用于 OI 中预防骨折的目的，而应仅用于其他母体或胎儿适应症。

▼ 群体遗传学
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在大约 9% 的丹麦人口居住的 Fyn 县，Andersen 和 Hauge（1989）确定了 48 名成骨不全患者，其中 17 名出生于 1970 年 1 月 1 日至 1983 年 12 月 31 日之间。其中 17、12 I型，2例II型，2例III型，1例IV型。出生时点患病率为 21.8/100,000，人口患病率为 10.6/100,000 居民。所有民族和种族群体似乎都受到类似的影响（拜尔斯，1993 年）。

▼ 历史
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Kozma（2008）提供了对古埃及骨骼发育不良的详细历史回顾，并举了一个假定的成骨不全症的例子。

▼ 动物模型
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博纳迪奥等人（1990）报道，杂合的 Mov-13 小鼠在 Col1a1 基因的第一个内含子中整合了鼠逆转录病毒，是轻度常染色体显性 OI 形式的良好模型。这些动物在矿化和非矿化结缔组织中表现出形态和功能缺陷以及进行性听力损失。

爱原等人（2003）证明具有 Col1a1 基因靶向突变的小鼠患有高眼压症。他们提出眼内压调节与纤维状胶原蛋白更新之间存在关联。