肾上腺增生症 2型

有证据表明 3-β-羟基类固醇脱氢酶 2 缺乏引起的先天性肾上腺增生（CAH） 是由染色体 1p12 上的 HSD3B2 基因（ 613890 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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经典的 3-β-羟基类固醇脱氢酶缺乏症是 CAH 的一种常染色体隐性遗传形式，其特征是肾上腺和性腺中类固醇的生物合成严重受损，导致皮质醇和醛固酮以及孕酮、雄激素和雌激素的排泄减少。 . 受影响的新生儿表现出糖皮质激素和盐皮质激素缺乏的体征和症状，如果不及早诊断和治疗，可能是致命的，特别是在严重的盐浪费形式中。此外，由于睾丸中雄激素生物合成的障碍，男性新生儿表现出假两性畸形，外生殖器不完全男性化。相比之下，受影响的女性表现出正常的性别分化或部分男性化（Rheaume 等人的总结，1992 年）。

▼ 临床特点
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这种类型的男性化不那么明显或不发生，这表明基因决定的缺陷涉及睾丸和肾上腺。有缺陷的男性有尿道下裂。事实上，这种形式的肾上腺增生会导致男性假两性畸形。盐分流失是导致死亡的常见原因。即使有足够的肾上腺替代疗法，也可能发生死亡，这可能是因为其他器官中的酶缺乏。扎克曼等人（1979）得出的结论是，由于卵巢和肾上腺都受累，因此需要替代雌激素（骨龄约为 12 岁）。Bongiovanni 在 1960 年代初期首次报道了这种疾病（参见Bongiovanni，1962）。

克拉维托等人（1986）将这些情况下的酶缺陷称为 3-β-羟基类固醇脱氢酶-异构酶。他们描述了一个患有 3-β-HSD 缺乏症的不寻常形式的兄弟姐妹。弟弟 19 ，有反复发作急性肾上腺危象的病史。受影响的妹妹今年 6 岁。他们之间出生的一个兄弟死于急性肾上腺危象。有关静息时和 ACTH 或 hCG 刺激后类固醇水平的发现，加上 2 名患者的正常表型发育和青春期开始，表明 C-19 类固醇 3-β-HSD 活性完好。

门东卡等（1987）描述了由于 3-β-HSD 缺乏而患有男性假两性畸形的 2 个成年堂兄弟，但没有临床失盐。两名患者自出生以来都是作为女性抚养的。一名患者在 17 岁时出现会阴尿道下裂、男性化但没有男性乳房发育症，以及青春期女性到男性的性别角色变化。第二名患者在儿童时期接受了双侧睾丸切除术，并在 24 岁时出现“原发性闭经”、无男性化和女性性别角色。Nishi 和 Tezuka（1992）研究了 7 名女孩和 1 名男孩，其中 3 名是同胞，在 7 至 9.5 岁之间有加速生长和过早阴毛和/或多毛症。他们得出结论，这些儿童患有轻度的 3-β-羟基类固醇脱氢酶缺乏症。

为了验证他们的假设，即高雄激素女性中 HSDB3 缺乏的激素表型与胰岛素抵抗多囊卵巢综合征（PCOS；参见184700）有关，Carbunaru 等人（2004）比较了 6 名尽管 HSDB3 基因正常但具有受损肾上腺 HSDB3 表型的高雄激素女性的胰岛素敏感性和促性腺激素分泌与 9 名具有相似年龄（14 至 36 岁）的经典 PCOS 的高雄激素女性的胰岛素敏感性和促性腺激素分泌。同样在阴毛过早的女孩中进行了检查，其中 4 名和 5 名没有受损的 HSDB3 表型。作者发现，具有受损 HSDB3 表型和经典 PCOS 的高雄激素女性的胰岛素敏感性和促性腺激素数据表明显着的胰岛素抵抗和 LH（参见152780） 两者都分泌过多。他们得出结论，高雄激素女性中受损的 HSDB3 表型与胰岛素抵抗 PCOS 的变体有关。

▼ 测绘
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通过原位杂交，Berube 等人（1989）证明 3-β-羟基类固醇脱氢酶/异构酶的基因位于 1p13 带上。通过原位杂交，Morrison 等人（1991）将本地化细化为 1p13.1。贝恩等人（1993）证明编码 3-β-羟基类固醇脱氢酶的性腺（HSD3B2） 和非性腺（HSD3B1） 形式的基因由小鼠 3 号染色体上的紧密连锁基因编码。它们位于人类 1 号染色体上保守的片段内.

▼ 生化特征
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为了通过肾上腺和性腺中 HSDB3 缺陷的基因型证明来定义激素标准，Lutfallah 等人（2002）研究了 55 名具有临床和/或激素表现的患者的 II 型 3-β-HSD 基因型，表明有或没有性腺 HSDB3 活性的肾上腺受损。经基因型证实的患者的激素发现表明以下激素标准与 HSDB3 缺乏 CAH 相容：（1） 生殖器不明确的新生儿中 ACTH 刺激的 17-羟基孕烯醇酮等于或大于 378 nmol/L，相当于或大于 5.3 SD 高于对照平均水平（95 +/- 53 SD nmol/升）；（2） Tanner I 儿童生殖器不明确，等于或大于 165 nmol/L 等于或大于对照平均水平（12 +/- 4.3 SD nmol/L） 的 35 SD；（3） 阴毛过早出现等于或大于 294 nmol/L 的儿童，等于或大于 Tanner II 阴毛阶段匹配的对照平均水平（17 +/- 5 SD nmol/L）以上的 54 SD；（4） 大于或等于 289 nmol/L 的成人，相当于或大于正常平均水平（25 +/- 12 SD nmol/L）的 21 SD。

▼ 分子遗传学
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在 3-β-HSD 缺乏症的经典严重形式的 3 个家庭中，Rheume 等人（1992）在 HSD3B2 基因中检测到 2 个突变，一个是无义突变（W171X; 613890.0001 ），另一个是移码（ 613890.0002 ）。在 2 个相关家族的纯合子中发现了无义突变。第三个家族的指示病例是 W171X 和移码突变的复合杂合子。

韦尔泽尔等人（2008）描述了 3-β-HSD 蛋白中 3 个 C 端突变的功能后果，这些突变在 4 名经典形式的 β-3-HSD 缺乏症患者中发现，具有不同程度的男性化不足。其中之一是错义突变（P341L; 613890.0011） 和其他 2 个是无义突变。P341L 突变显示残留的 DHEA 转化为野生型活性的 6%。对 P341L 的其他分析，包括 3 维蛋白质建模，表明该突变体的不活动主要源于 3-β-HSD 蛋白质的假定结构改变，并因蛋白质降解增加而进一步恶化。终止突变导致截短的蛋白质丢失了最终的 G 螺旋，这会消除酶活性，而不管蛋白质降解是否增加。突变携带者的生殖器外观与突变体的残余体外活性无关。