长QT综合征 4型

具有不同表现的心律失常综合征可由染色体 4q25-q26 上的锚蛋白 B 基因（ANK2; 106410 ）杂合突变引起。

长 QT 综合征-4 也可由 ANK2 基因突变引起。有关长 QT 综合征遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参见192500。

▼ 说明
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ANK2 功能丧失突变可导致广泛的临床心脏表型。某些突变的携带者（例如 E1425G、106410.0001）表现出 QT 间期延长、压力和/或运动诱发的多形性室性心律失常、晕厥和心源性猝死。具有其他变异的患者表现出临床表型，有时是轻微的，超出 LQTS，导致标签“锚蛋白-B 综合征”。这些表型包括心动过缓、窦性心律失常、延迟传导/传导阻滞、特发性心室颤动和儿茶酚胺能多形性室性心动过速（Mohler 等，2007）。

▼ 临床特点
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长 QT 综合征 4

肖特等人（1995）报道了一个大的法国家庭隔离了一种长 QT 综合征。在 25 名受影响成员（21 名成人和 4 名儿童）中，平均校正率 QT 间期为 490 毫秒（成人）和 465 毫秒（儿童），而未受影响的个体为 380 毫秒和 403 毫秒。所有 LQT4 患者均被诊断为窦房结心动过缓或交界性逃逸节律。12 名成年患者诊断出房颤发作，但在儿童时期没有发生。自最初的描述以来，Mohler 等人（2003）报道了另外 8 个个体已经出生，其中 4 个携带 LQT4 单倍型。从第 4 代开始，所有受影响的成员都在子宫内诊断出窦房结异常。

锚蛋白-B综合征

莫勒等人（2004）扩展了最初由Schott 等人称为 LQT4 的疾病的表型（1995）。他们发现 8 名失去锚蛋白 B 活性的无关患者表现出不同程度的心脏功能障碍，包括心动过缓、窦性心律失常、特发性心室颤动、儿茶酚胺能多形性室性心动过速和猝死风险。然而，延长的速率校正 QT 间期并不是一致的特征，表明锚蛋白 B 功能障碍代表了不同于经典长 QT 综合征的临床实体。

▼ 测绘
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在一个 65 人的家庭中，长 QT 综合征与比平时更明显的窦性心动过缓相关，导致窦房结功能障碍，Schott 等人（1995）排除了与染色体 11（LQT1; 192500 ）、7（LQT2; 613688 ） 和 3（LQT3; 603830 ）上的 3 个先前定位的 LQT 基因座的连锁。位于 4q25-q27 上的标记获得了正连锁，标记 D4S402 的最大 lod 得分为 7.05。

▼ 分子遗传学
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莫勒等人（2003）对锚蛋白-B 基因进行了测序，该基因已知对应到 4q25-q27 区域，并在外显子 36 的 4274 位确定了 A 到 G 的转换，导致 glu1425 到 Gly 取代（E1425G；106410.0001 ），在患有长 QT 综合征-4 的患者中。

莫勒等人（2004）确定了 8 个不相关的先证者，其中包含 5 个不同的锚蛋白 B 功能丧失突变（ 106410.0001 - 106410.0005 ），其中 4 个以前未被描述，其临床特征将心脏表型与经典的长 QT 综合征区分开来。突变位于锚蛋白-B 调节域中，这将锚蛋白-B 的功能与心肌细胞中的锚蛋白-G（ANK3；600465）区分开来。

莫勒等人（2007）在具有多种心脏表型的患者中发现了 7 个新的 ANK2 非同义变异。其中四种变体在心肌细胞中表现出异常活动。

▼ 命名法
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Splawski（2004）建议将此疾病命名为“与心动过缓相关的病态窦房结综合征”。

▼ 动物模型
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莫勒等人（2003）据报道，锚蛋白-B 无效突变杂合的小鼠是单倍体不足的，并且表现出与人类相似的心律失常。使用植入的无线电发射器电极对不受约束的动物的心电图和心率进行分析，揭示了具有 LQT4 和 AnkB +/- 小鼠的人类之间心脏表型的显着相似性。AnkB +/- 小鼠表现出心动过缓、心率变异性和心源性猝死。锚蛋白-B 的突变导致钠泵、钠/钙交换剂和肌醇-1,4,5-三磷酸受体（所有锚蛋白-B 结合蛋白）的细胞组织中断，从而降低了这些蛋白质进入横小管并降低整体蛋白质水平。Ankyrin-B 突变还导致成年心肌细胞钙离子信号的改变，从而导致期外收缩，并为心律失常提供了理由。因此，莫勒等人（2003）确定了由于多种功能相关的离子通道和转运蛋白的异常协调导致的心律失常的新机制。

▼ 基因型/表型相关性
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在新生小鼠心肌细胞的转染分析中，Mohler 等人（2007）发现与疾病相关的人类 ANK2 突变导致了一系列体外表型，这些变异表现出与最严重的人类表型相关的最严重的功能丧失。他们确定了 3 个不同的功能类别的 ANK2 功能丧失变体。