掌跖角化病

有证据表明弥漫性非表皮松解性掌跖角化病（NEPPK） 是由染色体 12q 上KRT1 基因（ 139350 ）的杂合突变引起的。

NEPPK 的一种病灶形式（FNEPPK; 613000 ） 是由染色体 17q 上的 KRT16 基因（ 148067 ）突变引起的。NEPPK（PPKB；600231）的弥漫型博特尼亚型是由染色体12q13上的AQP5基因（600442）突变引起的。弥漫性长岛型 NEPPK（PPKN; 615598 ） 是由染色体 18q21 上的 SERPINB7 基因（ 603357 ）突变引起的。一种可以是局灶性或弥漫性的 NEPPK 形式（PPKNEFD; 615735 ） 是由染色体 12q13 上的 KRT6C 基因（ 612315 ）突变引起的。

有关掌跖角化病的表型和遗传异质性的讨论，请参阅表皮溶解 PPK（ 144200 ）。

▼ 命名法
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Vorner（1901）提供了手掌和足底局部表皮松解性角化过度的早期描述，而Thost（1880）和Unna（1883）报道了似乎是掌跖角化病的非表皮松解性弥漫型；因此，名称“Vorner”和“Unna-Thost”分别与表皮溶解和非表皮溶解形式的疾病同名。然而，Kuster 和 Becker（1992）以及Kuster 等人（2002）重新调查了 Thost 家族，并在对后代的研究中发现了表皮松解性角化过度的特征；林德等人（1994）指出，名称“Unna-Thost”具有误导性，应避免使用。

▼ 临床特点
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罗加耶夫等（1993）研究了一个大的 5 代乌兹别克族谱系，孤立了常染色体显性非表皮松解性掌跖角化病。受影响的个体有厚厚的、白色的、光滑的皮肤，在手的手掌表面和脚底上剥落成大片。皮肤皱襞呈深裂，指甲常粗短并有无数倒刺，手足关节面皮肤增厚、发红、水肿，弹性差。手背、脚背、趾间皮肤红肿、起皱，有极细的脱屑。起泡，无论是自发的，还是对轻微机械或热应力的反应，都不是该谱系疾病的特征，身体其他部位的皮肤不受影响。

基莫尼斯等人（1994）检查了 3 代分离常染色体显性非表皮松解性掌跖角化病家族的 6 名受影响成员和 1 名未受影响成员。在成人中，该疾病表现为手掌和足底皮肤中度至重度增厚，沿着脚的跟腱和偶尔的大脚趾伸肌腱延伸过度角化。然而，在手腕弯曲处和手脚背侧边界处突然停止受累，红斑晕将过度角化的皮肤与正常外观的皮肤分开。手的几个指关节有离散的过度角化垫，一些成年患者的手指伸展有轻微的限制；指甲呈现轻微的喙（凹）畸形。接受检查的 4 名成年患者中有 3 名脚趾甲和足部有皮肤癣菌感染，2 名手掌受累。存在脐部和乳头乳晕角化过度，以及膝盖和肘部非常轻微的增厚和干燥。接受检查的 2 名受影响儿童在出生时出现手掌和足底轻度增厚；两者都有全身干燥，伴有细小粉状鳞屑，乳晕和脐部角化过度。受影响的手掌和肘部活检显示角质层角化过度，没有表皮松解的证据；在电子显微镜下，颗粒层和棘层细胞未显示表皮松解性角化过度特有的聚集的张力丝或大的透明角质颗粒。存在脐部和乳头乳晕角化过度，以及膝盖和肘部非常轻微的增厚和干燥。接受检查的 2 名受影响儿童在出生时出现手掌和足底轻度增厚；两者都有全身干燥，伴有细小粉状鳞屑，乳晕和脐部角化过度。受影响的手掌和肘部活检显示角质层角化过度，没有表皮松解的证据；在电子显微镜下，颗粒层和棘层细胞未显示表皮松解性角化过度特有的聚集的张力丝或大的透明角质颗粒。存在脐部和乳头乳晕角化过度，以及膝盖和肘部非常轻微的增厚和干燥。接受检查的 2 名受影响儿童在出生时出现手掌和足底轻度增厚；两者都有全身干燥，伴有细小粉状鳞屑，乳晕和脐部角化过度。受影响的手掌和肘部活检显示角质层角化过度，没有表皮松解的证据；在电子显微镜下，颗粒层和棘层细胞未显示表皮松解性角化过度特有的聚集的张力丝或大的透明角质颗粒。接受检查的 2 名受影响儿童在出生时出现手掌和足底轻度增厚；两者都有全身干燥，伴有细小粉状鳞屑，乳晕和脐部角化过度。受影响的手掌和肘部活检显示角质层角化过度，没有表皮松解的证据；在电子显微镜下，颗粒层和棘层细胞未显示表皮松解性角化过度特有的聚集的张力丝或大的透明角质颗粒。接受检查的 2 名受影响儿童在出生时出现手掌和足底轻度增厚；两者都有全身干燥，伴有细小粉状鳞屑，乳晕和脐部角化过度。受影响的手掌和肘部活检显示角质层角化过度，没有表皮松解的证据；在电子显微镜下，颗粒层和棘层细胞未显示表皮松解性角化过度特有的聚集的张力丝或大的透明角质颗粒。基莫尼斯等人（1994）指出该家族中的 NEPPK 与先前由Thost（1880）和Unna（1883）描述的一致。

林德等人（1994）描述了一种常染色体显性遗传形式的 NEPPK，在瑞典北部具有很高的流行率（参见 Bothnian 型 PPK，600231）。

凯尔塞尔等人（1999）研究了来自英格兰南部的 3 个出生时存在非表皮溶解性 PPK 的家庭：受影响的个体包括非负重指在内的整个掌跖表面弥漫性光滑蜡状增厚，继发性真菌感染是常见的临床问题导致手掌和足底脱皮。Kelsell 等人此前曾报道过其中两个家庭（1995）和来自每个家庭的 2 个受影响个体的皮肤活检证实了 PPK 的非表皮溶解模式。

Terron-Kwiatkowski 等（2002）报告了 2 个 PPK 家庭。在第一个家庭中，父母未受影响的单身女孩出生时具有对称的弥漫性 PPK，但即使在新生儿期也没有皮肤脆性或水疱病史。在 8 岁时，她被发现有弥漫性 PPK，伴有一些浅表鳞屑以及颈部外侧和前部、下背部、外耳和腋窝的细小鳞屑。在第二个家庭中，受影响的父亲和女儿在出生时均患有轻度弥漫性 PPK，没有新生儿脆性或水疱病史。这位 34 岁的父亲有持续的轻度弥漫性 PPK 和轻度屈曲限制性鳞屑；女儿患有类似的轻度疾病，仅累及手掌和足底、腘窝和腋窝。

▼ 测绘
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基莫尼斯等人（1994）在一个 4 代家族中进行了连锁分析，孤立了常染色体显性非表皮溶解性 PPK，并排除了 I 型角蛋白的染色体区域；他们使用标记 D12S96、D12S103 和 D12S90 在染色体 12q11-q13 上的 II 型角蛋白区域获得了 3.61（theta = 0.0） 的最大多点 lod 分数。

在来自英格兰南部的 2 个不相关的家庭中，Kelsell 等人分离了常染色体显性弥漫性 NEPPK（1995）发现与染色体 12q 的连锁，在 D12S368（theta = 0.0） 的 2 点对数值为 3.83。来自一个家族的受影响个体的交叉事件将易感性基因座着丝粒置于标记 D12S96 上。

在来自英格兰南部的 3 个不相关的 NEPPK 家族中，包括Kelsell 等人先前报道的 2 个家族（1995），Kelsell 等人（1999）对先前确定的交叉事件进行了精细定位和进一步分析，将疾病基因座着丝粒置于 D12S803，靠近 II 型角蛋白基因簇。

异质性

罗加耶夫等（1993）用 NEPPK 分析了一个大的 5 代乌兹别克家族中的匿名微卫星和 VNTR 标记，并在有关外显率、疾病等位基因频率和标记等位基因的一系列假设下，获得了大于 3.00 的对聚集在 17q12-q22 区间的标记的 lod 分数频率。单倍型分析将 NEPPK 缺陷定位到 THRA1 和 D17S806 之间的 8-cM 区域，该区域包含角蛋白基因簇以及视黄酸受体 α 基因（RARA；180240）；KRT10 基因（ 148080 ）的 C 端结构域的编码序列内的信息插入/缺失多态性显示与疾病分离（lod 评分，θ=0.00 时为 8.36）。

▼ 分子遗传学
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在具有非表皮溶解性 PPK 对应到染色体 12q11-q13 的 4 代家族中，Kimonis 等人（1994）在 KRT1 基因（K73I; 139350.0004 ） 中发现了一个错义突变，该突变与疾病完全分离，并且在 50 个不相关的对照中没有发现。

在 2 个患有轻度 PPK 的家庭中，Terron-Kwiatkowski 等人（2002） 分别鉴定了KRT1 基因中的剪接位点突变（ 139350.0010 ） 和缺失（ 139350.0011 ）。

异质性

Rogaev等人在 NEPPK 对应到染色体 17q12-q22 的大型 5 代乌兹别克族谱的 3 个受影响和 3 个未受影响的成员中（1993）分析了 KRT10 基因的外显子 1（其中在全身性表皮松解性角化过度症患者中发现了突变；见113800），但没有发现突变。

▼ 基因型/表型相关性
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在 KRT1 基因（ 139350 ） 中观察到了表皮溶解和非表皮溶解形式的掌跖角化病。基莫尼斯等人（1994）建议受突变影响的角蛋白的特定区域可能是不同临床和组织学后果的主要决定因素。与 PPK 表皮溶解形式相关的 KRT1 和 KRT9 基因突变会影响蛋白质的中心区域，这些区域对细丝组装和稳定性很重要，因此导致细胞退化或破坏。另一方面，Kimonis 等人的 KRT1 基因突变（1994） 发现与 PPK 相关的 β 位于氨基末端可变末端区，这可能涉及角蛋白丝的超分子相互作用而不是稳定性。