肾病综合征 2型

有证据表明这种遗传性肾病，在此称为 2 型肾病综合征（NPHS2），可由编码 podocin（NPHS2） 的基因中的纯合或复合杂合突变引起; 604766 ） 在染色体 1q25-q31 上。

▼ 说明
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类固醇抵抗性肾病综合征 2 型是一种常染色体隐性遗传疾病，临床特征为儿童期出现蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和水肿。肾活检显示非特异性组织学变化，例如微小变化、局灶节段性肾小球硬化（FSGS） 和弥漫性系膜增生。该疾病对类固醇治疗具有抗性，并在第一个或第二个十年发展为终末期肾功能衰竭（Fuchshuber 等人的总结，1996 年）。一些患者表现出较晚的疾病发作（Tsukaguchi 等，2002）。

有关肾病综合征和 FSGS 的遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参见 NPHS1（ 256300 ）。

▼ 临床特点
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成濑等人（1980）报道了 2 个儿子，他们是表亲父母，他们在 14 岁和 15 岁时患上了肾病综合征。这种疾病对皮质类固醇治疗有抵抗力。两人均有进行性肾功能衰竭，其中一人肾活检显示局灶性肾小球硬化。施瓦茨等人（1976）报道了 3 名患有肾病综合征和局灶性肾小球硬化的同胞。

Fuchshuber 等人（1995）报道了 8 个家庭患有儿童期发病的类固醇抵抗性肾病综合征。发病年龄从3个月到5岁不等，10岁前迅速进展为终末期肾功能衰竭。这些患者移植后均无疾病复发。肾活检示局灶节段性肾小球硬化18例，微小病变2例。

Fuchshuber 等人（1996）报道了一个患有类固醇抗性肾病综合征的血亲利比亚家庭。有 4 名同胞在 15、13、8 和 9 岁时被诊断出患有该疾病；4 例中的 3 例肾活检显示系膜增生伴局灶性和节段性肾小球硬化。第五个同胞在 18 个月大时明显健康，被发现与 4 个受影响的同胞具有相同的单倍型；复查显示轻度蛋白尿和轻度系膜细胞增生，肾活检显示 IgM 沉积。

卡迪等人（2003）在 120 名类固醇抵抗性肾病综合征患者中的 14 名（12%） 中发现了 NPHS2 基因的纯合或复合杂合突变。蛋白尿的发病年龄为 1 至 100 个月，均表现为进行性肾功能衰竭。大多数患者的组织学发现与局灶节段性肾小球硬化一致，尽管很少观察到微小病变和 IgM 沉积的系膜增生。最需要肾移植；2例移植后疾病复发。

贝克尔-科恩等人（2007）报道了一位阿拉伯女孩，其父母远亲，通过基因分析证实了 NPHS2（R138X; 604766.0002 ）。产前超声提示肾脏高回声，但羊水正常。她在 2 个月大时被发现患有肾病综合征。最初的肾活检是正常的，但在 1 岁时进行的重复活检显示弥漫性系膜增生伴 7 个肾小球节段性硬化。电子显微镜显示足细胞足突的弥散消失。她后来出现水肿，肾功能逐渐恶化，导致在 2.5 岁时进行慢性血液透析。六个月后，她接受了已故的供体肾移植，移植后 4 年肾病综合征复发。

临床变异性

冢口等人（2000）报道了一个 3 代巴西家庭，其中 10 名同胞中有 7 名患有迟发性显着蛋白尿（所有患者）、局灶节段性肾小球硬化（2 名患者）或需要肾移植的终末期肾功能衰竭（2 名患者）。平均发病年龄为 26 ，谱系模式与常染色体隐性遗传一致。连锁分析显示与染色体 1q25-q31 连锁。该表型可以与Fuchshuber 等人描述的表型区分开来（1995）由于发病年龄较晚，并且并非所有患者都发展为明显的肾病综合征。冢口等人（2000）确定了来自另外 5 个具有相似表型的受累个体：平均发病年龄为 21 岁（范围 9 至 31 岁），70% 的受累个体进展为终末期肾病。病理显示FSGS。

卡迪等人（2003）在 8 名患有蛋白尿的儿童中发现了 NPHS2 基因的杂合突变，其中 5 名患有部分类固醇反应型该病，表型稍轻。然而，作者不能排除这些患者中的第二个致病突变。

▼ 遗传
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特贾尼等人（1983）报道了 3 个无关的西班牙裔家庭患有肾病综合征。受累儿童的组织学病变是局灶节段性肾小球硬化或 IgM 肾病演变为局灶性硬化。组织分型显示 8 名患者中有 6 名存在 HLA DRw8。该研究表明，可能存在发生局灶节段性肾小球硬化的遗传倾向。

Fuchshuber 等人报道的同胞中NPHS2 的发生和家族中近亲繁殖的高发生率（1995）指出常染色体隐性遗传。

▼ 临床管理
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贝克尔-科恩等人（2007）报道了一名 9 岁阿拉伯女孩由于纯合 R138X 突变而患有 NPHS2（ 604766.0002 ）。她在接受已故捐献者的肾移植 4 年后出现复发性肾病综合征，并接受血浆置换治疗，部分缓解。然而，肾脏组织学未证实肾小球免疫球蛋白沉积，基于间接蛋白质印迹法广泛寻找抗足多辛抗体呈阴性。研究结果证实了 NPHS2 突变患者发生移植后肾病综合征的可能性，但缺乏免疫球蛋白沉积和抗足多霉素抗体暗示了疾病复发的另一种致病机制。

▼ 测绘
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Fuchshuber 等人通过对北欧或北非起源的 9 个患有儿童期肾病综合征的多重家族进行全基因组连锁分析（1995）将疾病基因座（由他们表示为 SRN1 ）分配到 1q25-q31 上的特定染色体区域。排除与 1 个家族中该区域的联系证明了遗传异质性。

Fuchshuber 等人（1996）在一个患有类固醇抗性特发性肾病综合征的二级近亲利比亚家庭中进行了分离分析，发现与 1 号染色体上的 SRN1 基因座存在联系，在 D1S2883 的最大对数得分为 3.51。

通过连锁分析，Boute 等人（2000）改进了Fuchshuber 等人确定的基因座的定位（1996）到 D1S1640 和 D1S3759 之间的 2.5 兆碱基区域。

通过对一个青少年/成人发病的 FSGS 和蛋白尿的巴西大家庭进行连锁分析，Tsukaguchi 等人（2000）发现与染色体 1q25-31 上一个基因座的连锁（在 D1S254 和 D1S222 的最大 2 点 lod 得分为 3.98）。具有相似表型的另外 5 个家族中有四个显示与同一区域的连锁。单倍型分析描绘了一个 19-cM 区域，两侧是 D1S416 和 D1S413。与 SRN1 有重叠，表明这些肾脏疾病的临床亚组可能是等位基因的。冢口等人（2000）指出，由于 FSGS 的表现可能很微妙，遗传性 FSGS 可能比普遍意识到和低估的更常见，因为缺乏明确的家族模式。

▼ 分子遗传学
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在 16 个类固醇抗性肾病综合征家族中的 14 个定位到染色体 1，其中 10 个先前报道过（Fuchshuber 等人，1995 年；Fuchshuber 等人，1996 年），Boute 等人（2000）鉴定了 10 种不同的 NPHS2 突变（ 604766.0001 - 604766.0010 ），包括无义、移码和错义突变，与疾病分离。在大约三分之一的患者中发现了一种突变（R138Q；604766.0001）。

卡迪等人（2001）在 44 名散发性早发性肾病综合征伴局灶节段性肾小球硬化的意大利患者中的 9 名中鉴定出 NPHS2 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如604766.0001和604766.0004）。所有人都在儿童时期早期出现蛋白尿，并发展为需要肾移植的肾功能衰竭。他们对类固醇治疗没有反应。

对 NPHS2 的敏感性

冢口等人（2002）鉴定了 NPHS2 基因（R229Q; 604766.0011 ） 中的多态性，该基因导致了以蛋白尿和局灶节段性肾小球硬化为特征的迟发性肾病在 6 个家族中的发展。体外功能表达分析表明，R229Q 突变蛋白与肾素（NPHS1; 602716 ） 的结合降低（与野生型相比为 41.5%），表明轻度功能障碍。冢口等人（2002）得出结论，R229Q 变异本身可能不会引起疾病，但当与另一种致病性 NPHS2 突变结合时，似乎会增加对肾脏疾病的易感性。

▼ 基因型/表型相关性
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在 38 名患有儿童期肾病范围蛋白尿的匈牙利患者中，有 7 名（18%），Kerti 等人（2013）确定了 NPHS2 基因中的双等位基因突变（ 604766 ）。3 名患者在 1 个等位基因上有 R138Q 突变，在第二个等位基因上有截短突变，1 名患者是 R138Q 突变纯合子，1 名患者有 2 个截短突变。这 5 名患者均具有经典表型，在儿童早期发病，4 名患者在 10 岁时发展为终末期肾病。两名分别在 18 岁和 31 岁仅有蛋白尿且肾功能正常的个体携带 V290M 替代（ 604766.0012）。第一个是 V290M 的纯合子，第二个是 V290M 和 R138Q 的复合杂合子。第三名患有更典型的严重 NPHS2 导致终末期肾病的患者在 8 岁时携带杂合状态的 V290M 变异；可能存在第二个突变，但未检测到。在 83 名法国迟发性肾病综合征患者中未发现 V290M 变异。然而，95 名欧洲迟发性肾病综合征患者中有 2 名（1.1%） 携带 V290M：一名德国人携带 V290M 为具有剪接位点突变的复合杂合子，一名土耳其患者携带 V290M 杂合子。单倍型分析表明 V290M 存在创始人效应。没有进行变体的功能研究。克蒂等人（2013） 建议对迟发性肾病综合征患者进行 V290M 突变筛查。

托里等人（2014）提出的证据表明，R229Q 变异（ 604766.0011 ） 仅在与其他等位基因上的特定类型 NPHS2 突变结合时才具​​有致病性。在肾病综合征 2 患者的 129 名未受影响的父母中，6 名（4.7%） 被发现与 1 个等位基因上的 R229Q 和 R138Q（ 604766.0001 ）、R138X（ 604776.0002 ）复合杂合）、R168H、c.534+1G-T 或另一个等位基因上的 R238S。这些发现清楚地表明，当第二个突变发生在 NPHS2 基因的外显子 1 至 6 中时，具有特定基因型 R229Q/mut 的个体肾病综合征的外显率不完全。在对 318 个 NPHS2 家族的回顾性分析中，显着更多的患者是 R229Q 复合杂合子和影响 NPHS2 基因外显子 7 和 8 的突变（参见，例如，R291W；604766.0010） 与 R229Q 复合杂合子和 NPHS2 基因外显子 1 至 6 突变的患者相比（p = 1.2 x 10（-35））。影响残基 ala284、ala288、arg291、ala297、glu310、leu327 或 gln328 的错义突变在具有 R229Q 突变的情况下富集。外显子 7 和 8 中的所有这些相关突变都是 3-prime 末端突变。在人足细胞细胞系中的转染研究表明，当与野生型或影响外显子 1 至 6 的变体（R238S 或 V290M）共表达时，R229Q 变体蛋白正确定位于质膜。然而，当与影响外显子 7 和 8 的突变共表达时，R229Q 蛋白保留在细胞质中。这些相互作用模拟了这些突变对 R229Q 变异蛋白的显性负效应。托里等人（2014）指出，这些发现对遗传咨询有影响，因为该疾病的遗传模式可能依赖于突变。

▼ 群体遗传学
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NPHS2 是已知的最常见的遗传性类固醇抵抗性肾病综合征形式，占家族性形式的 45% 至 55% 和散发性疾病的 8% 至 20%（ Caridi et al., 2010 ）。

▼ 命名法
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在文献中，临床术语“肾病综合征”（NPHS） 和病理术语“局灶节段性肾小球硬化”（FSGS） 经常被用来指同一疾病实体。在 OMIM 中，这些疾病根据它们在文献中的首次命名方式被归类为 NPHS 或 FSGS。