智力低下；精神发育迟滞

有证据表明这种疾病是由染色体 Xq28 上的甲基 CpG 结合蛋白 2 基因（MECP2；300005）突变引起的。

▼ 说明
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MECP2 基因在 Rett 综合征（RTT; 312750 ） 中发生突变，这是一种严重的神经发育障碍，几乎总是发生在女性身上。MECP2 基因中具有非 RTT 突变的男性可以表现出多种表型，包括此处描述的 X 连锁精神发育迟滞伴痉挛和其他可变特征，以及 Lubs X 连锁精神发育迟滞综合征（MRXSL；300260 ）。具有 RTT 相关 MECP2 突变的男性患有新生儿严重脑病，通常是致命的（ 300673 ）（ Moog et al., 2003 ; Villard, 2007 ）。

▼ 临床特点
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林赛等人（1996）描述了与 Xq28 相关的 X 连锁精神发育迟滞综合征。这种综合征是在一个 3 代家庭中发现的，其中 6 名中度发育迟缓的男性中有 4 名也有躁狂抑郁症的发作。该表型还包括锥体体征、帕金森症和大睾丸症，因此作者将其命名为 PPMX（精神病、锥体体征和大睾丸症）。林赛等人（1996）争辩说，尽管已知有学习困难的个体的精神疾病发病率很高，并且智力低下与非典型躁狂抑郁症之间存在特定关联，但该家庭中精神疾病的频率和严重程度表明该疾病的综合征基础。然而，作者指出，很难确定神经系统特征是否继发于抗精神病药物治疗。

克莱斯等人（1997）报道了一个家庭，其中受影响的男性患有 X 连锁智力低下并伴有进行性痉挛。受影响的雄性表现出发育迟缓（在 2 至 5.5 岁时迈出第一步）并且永远无法说话。他们表现出面部肌张力减退和流涎，体型提示复杂的痉挛性截瘫；他们的头围处于第 75 至 90 个百分位数。其中一名右臂舞蹈手足徐动，脑电图显示全身缓慢性心律失常，双侧青少年白内障；他只能坐在轮椅上，39 岁时死于肺炎。梅洛尼等人（2000）研究了同一个家族，并将表型结果与雷特综合征的表型结果进行了比较。相似之处包括语言缺失、共济失调步态、癫痫发作、磨牙和流涎。此外，痉挛性下肢轻瘫是 Rett 综合征常见的终末期发现。显着差异包括没有生长迟缓，没有获得的有目的的手部技能，以及获得性小头畸形。与Meloni 等人研究的家族中的大头畸形相反，小头畸形是 Rett 综合征的主要诊断标准之一（2000）。

Gendrot 等人（1999）报道了一个大的 4 代家庭，其中 11 名男性患有非特异性 X 连锁精神发育迟滞，称为 MRX16。所有受影响的男性在所有里程碑中都有适度的延迟。发育迟缓程度从轻度到重度不等，均有语言障碍。3 人有大耳朵，3 人有脊柱侧弯或后凸畸形。强制女性携带者不受影响。戈莫特等人（2003）提供了Gendrot 等人报告的家庭的后续行动（1999）. 受影响男性的情绪和行为是可变的，从友好的个性到类似自闭症的行为。患者有严重的言语障碍，言语表达困难和言语刻板印象。大多数患者还具有活跃的腱反射，并且动作缓慢、笨拙且协调性差。戈莫特等人（2003）得出的结论是，这个家庭中的一些受影响的男性患者具有经典 Rett 综合征的特征，包括书面和口头语言的退化、口头和运动刻板印象、笨拙和痉挛。突变的女性携带者不受影响，但没有表现出显着的 X 失活模式。

奥里科等人（2000）报道了一名 63 岁轻度发育迟缓的女性，患有小头畸形、体质虚弱、言语困难、膝外翻和步态障碍。在 5 个在世儿童中，4 个儿子出现严重的智力低下和运动障碍。单身女儿是一名 41 岁的女性，她有轻微的精神障碍，临床特征与她母亲相似。4 名受影响的儿子，年龄在 27 至 40 岁之间，头部大小正常，严重智力低下，性格友善，表达性语言发育受损，静止性震颤和运动缓慢。在最初的正常发育后，他们没有表现出高级大脑功能的退化。尤其是语言能力没有下降，一直显得很差。雄性只将一些词组合在一起，并用简短的句子进行交流。受影响的家庭成员都没有类似自闭症的行为。一个明显未受影响的儿子在 4 岁时意外死亡。多蒂等人（2002）回顾了Orrico 等人报告的家庭的临床发现（2000）并指出，尽管男性的智力迟钝和神经系统症状比女性更明显，但与其他报告的无症状女性携带者家庭相比，女性确实表现出异常。所有 6 名家庭成员的特征包括缓慢进行性痉挛性下肢轻瘫/锥体束体征、腿部远端萎缩和轻度畸形特征。

Winnepenninckx 等（2002）报道了一个家族，其中一个大家族中的 5 名受影响的男性患有 X 连锁智力低下。可变的临床特征包括精神运动发育延迟、震颤、情绪不稳定、自闭症特征和多动行为。家庭中的四名携带者女性似乎没有受到影响。

穆格等人（2003）报道了一名 21 岁的男子患有严重智力低下、痉挛性四肢瘫痪、肌张力障碍、失用症和神经源性脊柱侧弯。注意到他在 3.5 个月大时出现发育迟缓和轴性肌张力减退以及头部滞后。他从未学会独自坐着或走路。从 2 岁起，他表现出运动不安和锥体外系症状。没有语言发展。在 16 岁时，他失去了有目的的手部活动，并出现了手腕挛缩。其他特征包括癫痫发作、小头、小手、关节挛缩和呼吸暂停期。穆格等人（2003）指出，一些特征让人联想到雷特综合征。

▼ 测绘
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在Lindsay 等人描述的家族中观察到的最高 lod 分数（1996）在 theta = 0 时为 3.311，标记为 DXS1123。标记 DXS1691 定义了包含推定疾病基因的大约 8 Mb 区域的近端边界。在细胞遗传学分析中，未检测到脆弱位点，在 FRAXA（ 309550 ）、FRAXE（ 309548 ） 或 FRAXF（ 300031 ） 基因座未检测到 CGG 重复扩增。

在一个名为 MRX16 的大家族中，Gendrot 等人（1999）发现 Xq28 区域与位点 DXS52、DXS15、BGN 和 DXS1108 的显着连锁，最大 lod 分数分别为 4.86、4.01、4.83 和 5.43。在基因座 DXS1113 处观察到重组，从而在该标记和 Xq 端粒之间的 8 Mb 间隔内定位基因。

在一个有 5 名男性患有 X 连锁精神发育迟滞的家庭中，Winnepenninckx 等人（2002）发现与 Xq27.3-q28 上一个基因座的连锁，指定为 MRX79。

▼ 分子遗传学
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Meloni 等人通过 SSCP 随后对显示异常迁移的 PCR 产物进行直接测序（2000）在Claes 等人报道的家族中受影响的雄性中发现了 MECP2 基因（E406X; 300005.0009 ）的突变（1997）。

在Gendrot 等人报道的具有 MRX16 的家族中（1999） , Couvert 等（2001）在 MECP2 基因（ 300005.0017 ） 中发现了一个突变。

在一个有 X 连锁精神发育迟滞和痉挛的家庭中，Orrico 等人（2000）在 MECP2 基因（A140V; 300005.0015 ） 中发现了一个点突变。克劳克等人（2002）鉴定了家族中受影响成员的 A140V 突变，该突变最初由Lindsay 等人报道（1996）。

Winnepenninckx 等（2002）确定了来自一个大家族的 5 名受影响男性的 A140V 突变，这些男性患有与精神运动发育迟缓、震颤、情绪不稳定、自闭症特征和多动行为相关的 X 连锁精神发育迟滞。Winnepenninckx 等（2002）参考了其他一些关于 A140V 突变的报告，并估计这种突变发生在大约 1% 的所有 X 连锁精神发育迟滞家庭中。

在一名患有严重智力低下和痉挛的 21 岁男性中，Moog 等人（2003）鉴定了 MECP2 基因的突变（P225L; 300005.0033 ）。

▼ 基因型/表型相关性
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因特玛等人（2002）报道了一个家庭，其中 2 代 3 名男性患有轻度非特异性智力低下，没有任何形态学或神经系统异常，也没有精神退化史。受影响的个体在 MECP2 基因（ 300005.0022 ）的 C 末端有 240 bp 的框内缺失。一名未受影响的携带者女性表现出极度倾斜的 X 灭活。戈莫特等人（2003）提供了Yntema 等人报告的家庭的后续行动（2002）。受影响的男性有各种情绪或行为问题，包括情绪障碍和攻击性。两人有言语刻板印象。运动能力相对保留。戈莫特等人（2003） 表明该家族中没有严重运动表现的纯智力低下表型可以通过框内缺失的远端定位来解释。