裸淋巴细胞综合征 2型

有证据表明，这种严重的原发性免疫缺陷，其特征在于缺乏主要组织相容性复合体（MHC） II 类基因表达，是由转录所需的至少 4 个不同的交易调节基因的缺陷引起的MHC II 类基因。至少有4个互补组：CIITA基因缺陷的A组（600005）；RFX5基因缺陷的C组（601863）；RFXAP基因缺陷的D组（601861）；RFXANK基因缺陷的B组（603200）。第五个互补组，即 E 组，也是由 RFX5 基因突变引起的。该疾病作为常染色体隐性遗传。

裸淋巴细胞综合征 II 型是相对异质类 SCID 或严重联合免疫缺陷的成员。它与某些造血来源的细胞缺乏 HLA 抗原的表达有关，并且可能是由于这种情况（Touraine 等，1978）。除了作为 SCID 的“原因”本身而受到关注之外，BLS 还提供了对 MHC 决定因素在淋巴细胞分化中的作用的深入了解。在法国，Touraine 等人（1980）报道了 2 位受影响的兄弟，Schuurman 等人报道了荷兰的一个家庭（1979 年，1980 年）。在法国家庭中，还有 4 名同胞在婴儿时期就去世了。BLS 淋巴细胞缺乏 HLA-A、-B 和 -C 抗原；他们也缺乏β-2-微球蛋白（109700 ） 的程度接近于具有 15 号染色体缺失的 Daudi 细胞系。Schuurman 等（1980）报告了对 2 个无关家庭的研究，1 个土耳其人，另一个阿尔及利亚人。前者可能有血缘关系，后者肯定有血缘关系。受影响的儿童不分男女。第一个症状出现在 3 或 4 个月大之后。所有儿童都有严重和持续性腹泻、皮肤黏膜念珠菌病、间质性肺炎和各种细菌感染，但没有证实全身病毒感染。特殊研究的结果支持 I 类 HLA 抗原在 T 淋巴细胞识别抗原中的重要作用。看来这种综合征的异常可能在于HLA基因或B2M基因。

马卡德等人（1985）报告了一名 5 岁女孩的 BLS，其父母是上、下呼吸道反复感染、长期腹泻和吸收不良多年。生物体包括流感嗜血杆菌、白色念珠菌、单纯疱疹、巨细胞病毒和腺病毒。尽管 T 和 B 淋巴细胞数量正常，但体内没有迟发性超敏反应；存在全低丙种球蛋白血症，在体外不存在抗原诱导的淋巴细胞增殖和细胞介导的淋巴细胞毒性。他们还报告了一名 4 岁女孩的疾病，该女孩的父母可能是阿尔及利亚血统，但父母可能没有血缘关系。2 姐妹和 1 兄弟在 4 岁前死于严重感染。在这 2 名患者中，Marcadet 等人（1985）分子遗传技术表明，尽管 HLA 基因表达不佳，但实际上存在。此外，有关骨髓移植的治疗决定是可能的。在一个有 2 个受影响的同胞的家庭中，Sullivan 等人（1985）通过针对 β-2-微球蛋白和 I 类 MHC 基因的 cDNA 探针研究了这种综合征的分子基础。Southern印迹显示两者都没有明显的内部缺陷。Northern印迹分析也显示受影响和未受影响的家庭成员之间没有定性差异。相比之下，转录本的定量表明 B2M 和 I 类 MHC 均以协调方式减少和减少。作者将此解释为 BLS 代表 2 个基因表达的翻译前调节缺陷。Baxter-Lowe 等人（1989）使用 HLA 基因的体外扩增和序列特异性寡核苷酸探针杂交（SSOPH） 来研究 HLA 缺陷型严重联合免疫缺陷婴儿的 HLA 状态。所使用的技术允许在单个氨基酸差异水平上检测 HLA 多态性，并消除了对 HLA 表达的要求。通过这种方法确定了患者的单倍型后，他们选择了一个供体进行骨髓移植，并取得了成功。

到 1985 年，已经确定了 2 种类型的 BLS：在 I 型（ 604571 ） 中，缺陷仅涉及 HLA I 类分子（Touraine 等人，1978 年；Schuurman 等人，1979 年），而在 II 型中，这两种 HLA I 类和 II 类分子受到影响（Griscelli 等，1980）。在后一种疾病中，也称为 HLA II 类阴性 SCID，HLA 分子的异常表达已被证明是继发于合成缺陷（Lisowska-Grospierre 等人，1985 年），反过来又是由于位于外部的异常交易调节基因。主要组织相容性复合体（Marcadet 等人，1985 年；de Preval 等人，1985 年）。称为 RF-X 的交易调节因子与 II 类启动子结合，在遗传性 HLA 缺陷 II 型（也称为“裸淋巴细胞综合征”）中存在缺陷。HLA 表达的失败导致免疫缺陷，影响对抗原的细胞和体液反应。由于慢性腹泻和反复细菌和病毒感染导致的死亡经常发生在儿童时期。Lisowska-Grospierre 等人（1985）研究了常染色体隐性联合免疫缺陷和活化 T 和 B 淋巴细胞 HLA 阴性表型的患者。HLA-A、-B 和-C 重链的合成显着减少，而β-2-微球蛋白的合成量正常。没有发现 HLA-DR 的 α 或 β 链的 mRNA。Ii-链、与HLA-DR在细胞内结合的不变多肽及其mRNA以正常量产生。由于编码II类多肽的结构基因似乎未受影响，这些患者的遗传缺陷一定与HLA-DR基因表达的调节有关。似乎存在一个可能位于 MHC 区域之外的反式多效 MHC 调节基因。威尔等人（1990）描述了一个健康的近亲突尼斯父母的后代，他们患有 II 型裸淋巴细胞综合征，并伴有中性粒细胞减少症和中性粒细胞功能障碍（有缺陷的自发迁移和趋化性）。Durandy 等人进行了产前诊断（1987）在 6 个有患病风险的胎儿中，对血液淋巴细胞和单核细胞使用膜免疫荧光。发现两次怀孕受到影响。

不仅 BLS 性状和 MHC 基因座孤立分离（de Preval 等，1985），而且 II 类基因表达可以通过与 II 类 MHC 阳性细胞融合来恢复（Accolla 等，1985）。融合研究已经定义了几个互补群（Hume and Lee, 1989）。通过对一组 II 类 MHC 阴性调节突变体的研究，Kara 和 Glimcher（1991）证明至少有 2 个不同的缺陷通过直接启动子突变以外的机制影响基因表达。一些 BLS 细胞在体外和体内都具有蛋白质-启动子相互作用，这表明基因激活存在缺陷。转录因子的激活域或不直接接触 DNA 的共激活蛋白中的突变可能是造成这种情况的原因。在 BLS 的其他情况下，Kara 和 Glimcher（1991）没有发现体内启动子相互作用，尽管观察到这种相互作用发生在体外。这一发现表明这些情况下的缺陷可能涉及启动子的可及性，因此涉及染色质结构。影响与共同基因座激活区域相互作用的因子的突变可以阻止封闭染色质组织成开放域。或者，缺陷可能存在于一个共同的转录因子中，该因子不仅可以激活转录，还可以局部置换或重组核小体。通过融合互补试验，使用相对大量的 II 类缺陷患者细胞系和突变 B 类淋巴母细胞系，Benichou 和 Strominger（1991）表明至少有 3 个，可能有 4 个反式激活因子的遗传缺陷会导致这种表型，即无法转录和表达 II 类基因。已经克隆了几种与各种 II 类基因启动子结合的特定 DNA 结合因子。Lisowska-Grospierre 等人（1994） 对来自 22 名 HLA II 类缺陷患者的 B 细胞和成纤维细胞系进行了融合实验，占所有已知病例的三分之二。他们发现 2 个互补组占 22 个病例中的 20 个。这 2 个互补组与 2 个族群密切对应：大多数北非裔患者被归为一个组，而所有西班牙裔患者被归为第二个主要组。

在全面审查中，Mach 等人（1994）指出 BLS 的 2 种一般类型的缺陷，这是一种基因调控疾病：在 A 组中，缺陷位于 C2TA 基因，体外 RFX 结合正常，HLA II 类启动子占据正常活体。互补组 B 和 C 中的所有患者在体外 RFX 结合方面都有缺陷，并且在体内表现出未占据的 II 类启动子。马赫等人（1994）指出，只有少数患者被分配到补充组 A。

沃尔夫等人（1995）报道了同卵双胞胎在 B 细胞、单核细胞和活化的 T 细胞上 MHC II 类分子的组成型和诱导型表面表达缺陷的案例。与之前报道的患者不同，这 2 名婴儿在 MHC II 类基因转录的协调控制方面没有调节缺陷。检测到低水平的 HLA-DR α 链和 β 链蛋白（ 142860 ），最令人惊讶的是，两个婴儿在接种破伤风疫苗后都诱导了细胞和体液免疫反应。从出生后到报告时的 18 个月，这 2 名男孩的临床病程均为良性。

窦汉等（1996）得出结论，Wolf 等人的研究中的孪生兄弟（1995）属于以前未被认识的 MHC II 类缺陷的补充组。与属于互补组 A 到 D 的患者相比，这对孪生兄弟表现出相对良性的临床症状，并且能够在接种破伤风类毒素（Wolf等人，1995 年）。然而，与所有其他患者类似，在外周血 B 细胞、单核细胞和活化的 T 细胞表面检测不到 MHC II 类表达，因此负责患者抗原呈递的细胞类型仍有待确定。沃尔夫等人（2001）与 B 细胞、外周血单核细胞和活化的 T 细胞相比，研究了表皮朗格汉斯细胞、单核细胞衍生的树突细胞、真皮微血管内皮细胞和成纤维细胞上的 MHC II 类表达，以寻找可能导致在双胞胎中观察到的细胞和体液免疫反应。结果显示表皮朗格汉斯细胞和单核细胞衍生的树突细胞上有功能性 MHC II 类分子的残留表面膜表达，但在 B 细胞、单核细胞或活化的 T 细胞上没有，表明 MHC II 类表达的细胞特异性缺陷。因此，这些患者遇到的缺陷在不同细胞谱系中的表达程度不同，这与对患者表型的理解有关，

Nekrep 等（2002）鉴定的arg149到GLN突变（R149Q; 601863.0005）在细胞系RFX5的DNA结合结构域（称为“ker的”细胞系）从缺乏类MHC的histoidentical双胞胎衍生II转录报道Wolf等人.（1995）和Douhan 等人（1996）。功能和结构建模分析表明，突变蛋白不能结合 HLA-DRA 启动子的 X 框，而野生型 RFX5 在 Ker 细胞系中的表达挽救了 MHC II 类表达。

科瓦茨等人（1995）证明抗原呈递细胞的功能在 BLS II 型的多个遗传互补组中是有缺陷的。他们通过研究来自多个互补组的 DR 转染的 BLS 细胞中的抗原呈递细胞（APC） 功能证明了这一点。每个 BLS 细胞系都显示出相同的有缺陷的 APC 表型：无法介导 II 类限制性外源蛋白抗原的呈递和结构改变的 II 类 α/β 二聚体。HLA II 类样基因 DMA（ 142855 ） 和 DMB（ 142856 ） 的表达），以前参与抗原呈递，在 BLS 细胞中减少或不存在。BLS 细胞与具有 HLA II 类基因基因组缺失的细胞系融合，协调恢复了 II 类结构基因和 DM 基因表达以及野生型 APC 表型。因此，使 II 类结构基因转录沉默的每个分子缺陷也会导致 APC 表型有缺陷，为这 2 条功能相关通路的共调节提供了强有力的证据。

德桑德罗等人（1999）回顾了几种形式的 BLS 的分子基础。

根据de la Salle 等人的评论（1999） 已经描述了3 种类型的 HLA 缺陷，I 型、II 型和 III 型，分别由 HLA I 类分子、II 类分子以及 I 类和 II 类分子的缺失引起。de la Salle 等人提供了 HLA I 类缺陷的综述（1999）和Reith 等人的II 类缺陷（1999）。de la Salle 等人仅发现了 9 例 HLA I 类缺乏症且 II 类分子表达正常的病例（1999）. 与 II 型和 III 型裸淋巴细胞综合征（以严重联合免疫缺陷的早期发病为特征）相反，I 类缺陷在生命的最初几年不伴有特定的病理表现，尽管慢性肺病在儿童后期发展。与 II 型或 III 型裸淋巴细胞综合征相反，未观察到肠道病理（腹泻）。在 HLA I 级缺陷患者中尚未描述全身感染。慢性细菌感染通常在生命的头十年开始，仅限于呼吸道并从上呼吸道延伸到下呼吸道。大多数作者报告支气管扩张、肺气肿、全细支气管炎和支气管阻塞。鼻窦和鼻息肉受累的频率高，注意到在非囊性纤维化儿童中不常见。一些 I 型裸淋巴细胞综合征病例缺乏 TAP2 基因（170261）。瑞思等人（1999）指出，全世界已经报告了来自 57 个无关家庭的大约 70 名患者。大多数患者来自北非（阿尔及利亚、突尼斯、摩洛哥）。受影响家庭的近亲发生率很高。

在患有裸淋巴细胞综合征 II 型、互补组 B 的 FZA 患者中，Nagarajan 等人（2000）确定了 RFXANK 基因中错义突变（L195P; 603200.0005 ） 的纯合性。患者未受影响的父母是该突变的杂合子。