范可尼贫血症

范可尼贫血（Fanconi anemia,FA）是一种全身性的家族遗传疾病，通常FA患者会会出现骨髓衰竭、身体异常、器官缺陷和癌症的风险增加。骨髓的主要功能是产生新的血细胞，这些细胞包括红细胞（将氧气输送到身体组织）、抗感染的白细胞和凝固血液的血小板等。FA患者的骨髓受损，导致所有血细胞的产生数量减少，从而导致再生障碍性贫血，造成FA患者极易出现疲劳、频繁的感染、凝血障碍等。

FA患者通常也会出现明显的皮肤问题，主要表现为皮肤色素沉着，通常显示为咖啡色斑点，其他可能的症状还包括拇指或前臂骨骼畸形、肾脏缺损、心肌缺血、生殖器畸形、脑积水和小头畸形，部分患者还有患癌风险（消化道肿瘤和皮肤癌）

范可尼贫血症状

范可尼贫血患者的典型特征就是贫血，即白细胞、红细胞和血小板数量远远低于正常水平，没有足够的白细胞会导致频繁的感染，而红细胞不足则会导致疲劳，血小板不足则会引起凝血障碍。常见的FA症状如下：

白细胞不足引起的感染
红细胞不足引起的疲劳（贫血）
血小板数量不足引起的凝血障碍（出血症）
骨骼畸形（尤其是手指和前臂的骨骼畸形）
皮肤色素沉淀（咖啡色色斑）
肾脏缺损（肾脏发育畸形或缺肾）
小头畸形和脑积水
心脏结构异常（心肌缺血）
患癌风险增加（皮肤癌等）
生育困难（生殖器畸形）
FA的症状因人而异，身体异常（骨骼畸形和皮肤色素沉淀）通常在儿童时期就显露出来，贫血问题通常发生在6至8岁之间，而骨髓衰竭则是伴随终生的症状，通常在10岁左右出现。可能不同患者的发病年龄和严重程度会有不同，不少FA患者在被确诊前，往往会先确诊癌症（如皮肤癌、头颈癌等）

范可尼贫血病因
目前科研人员已经至少确定了15种基因突变可以导致范可尼贫血，并且已经将这些基因导致FA疾病发生的途径统一归结为FA通路受阻。所谓FA通路，就是指当DNA复制过程中如果出现DNA损伤，则FA通路就会被激活，激活的FA通路会转移某些的蛋白质用于受损DNA的修复。而FA通路是由多种蛋白聚合在一起的复合体（称之为FA核心复合体），其中FANCA、FANCC和FANCG基因位于X染色体上，只要三种基因有一种发生突变，都会导致复合物丧失功能并破坏整个FA通路。这一途径的中断会导致DNA损伤的累积，从而导致异常细胞死亡或异常细胞生长，而细胞的死亡会导致血细胞减少、不受控制的细胞生长可能导致癌细胞的疯狂生长。这三种基因引起的FA，称之为X连锁隐性遗传疾病，约占FA总人数90%以上。

而还有其他基因突变，诸如FANCB、BRCA2、BRIP1、ERCC4、PALB2、RAD51C、SLX4和UBE2T等基因，则属于常染色体隐性基因；而RAD51基因突变则是目前为止唯一发现的常染色体显性FA。

范可尼贫血遗传模式
范可尼贫血（FA）的遗传模式分为X连锁隐性、常染色体显性和常染色体隐性三种遗传模式。其中FANCA、FANCC和FANCG基因突变属于X连锁隐性遗传，这意味着只要父母双方有一方携带相关基因突变，其后代如果是男性则有50%几率致病，如果是女性则有50%几率携带。

而FANCB、BRCA2、BRIP1、ERCC4、PALB2、RAD51C、SLX4和UBE2T等基因突变，则属于常染色体隐性FA，这意味着只有父母双方都有相关基因异常，后代才会有25%几率致病。而RAD51基因突变是常染色体显性FA，意味着父母任意一方有致病基因，其后代50%几率遗传。

范可尼贫血治疗
由于个体差异，对于轻度贫血的FA患者（或血常规计数下降不明显），可以不予治疗，只需定期复查血常规和癌症筛查即可。目前认为激素疗法（如强的松等）可以缓解相关症状，但如果停药反而会加重相关症状。而骨髓移植手术虽然可以缓解骨髓衰竭的问题，但实际操作起来，匹配难度高，而且即便移植成功，复发癌症的风险也很高。其他相关疾病，都可以找专科医生予以治疗（比如感染科、皮肤科、血液科、整形科、骨外科、生殖科、肿瘤科等），采取多学科联合治疗效果更好。

当然，对于有FA家族史的家庭，优先考虑进行遗传咨询，以更好地了解他们的状况，尤其是打算备孕的家庭，建议考虑做泰国试管婴儿技术（PGD），以避免将该病遗传给后代。

范可尼贫血遗传咨询
遗传咨询是向个人和家庭提供关于遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和生育决定的步骤，一般需要遗传学家调查家族史及遗传病史情况后，进行遗传风险评估。由于FA患者有多种遗传方式，因此父母有相关基因异常，其后代就有可能得FA，一般推荐使用泰国三代试管婴儿技术（PGD）进行干预。

PGD又叫胚胎植入前筛查，现在也有叫植入前基因检测（PGT-M），是一种检查胚胎基因或染色体异常的基因技术，经过测试的胚胎如果没有相关基因异常，将放回子宫继续发育。从临床上看，胚胎通常是在出生后2-6天植入子宫的（即新鲜胚胎移植），但现在，更常见的是冷冻胚胎，以便让女性有更多的时间调理身体，方便后续植入。

这一技术和常规的试管婴儿技术（IVF）非常类似，所不同的是，PGD会对植入前的胚胎做进一步的基因检测，从中排除掉有染色体异常或遗传病的胚胎，从而保证植入子宫体内的胚胎不会患有范可尼贫血（FA）。

Fanconi anemia，范可尼贫血，DNA螺旋的一个关键基因BRIP1，其中还包括两种乳腺癌基因，BRCA1 和 BACA2。目前，最为常见的三种范可尼基因为FANCA、FANCC、FANCG。

这些基因中的任何一个遭到破坏都可能引起 DNA 修复机制改变，导致骨髓造血功能衰竭，全血细胞减少。全血细胞处于低值将损害器官、组织及系统。急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML） 是该病最为常见的并发症。若范可尼贫血患者的 DNA 无法及时得到修正，其癌症风险也将增加。范可尼贫血可见于各个种族，男女的发病率相同，且多发于5-10岁的儿童。根据范可尼研究基金会（Fanconi Anemia Research Fund）官网提供的数据，在美国，新生儿患范可尼贫血的几率为 1/131,000。同时值得注意的是，由于症状通常会随着时间推移逐渐显现，一些患者可能直到中年才获得确诊。 范可尼贫血的临床特征范可尼贫血属于先天性再障性贫血，但与典型的再障性贫血患者不同的是，该病患者常伴有先天畸形的症状，其致病突变可引起以下出生缺陷：生殖器畸形体格矮小手指、手臂畸形或缺失小头畸形块状浅色皮肤听力损伤。

如何治疗目前，范可尼贫血主要有以下三种方法：输血，以使血细胞数量达到正常值；激素疗法（补充雄激素）；骨髓移植，也称为干细胞移植。因范可尼贫血造成骨髓功能异常，骨髓移植则为当下治疗该病最规范的方法。患者可从捐献者处获得正常的骨髓细胞，以此替换原有的异常细胞。医生会根据患者的年龄，骨髓情况等来确定治疗方案。而针对范可尼贫血引起的出生缺陷，如身体畸形，医生会建议患者进行手术治疗。近年来，研究者陆续识别了与范可尼贫血及 DNA 修复缺陷相关联的基因突变。因范可尼贫血与较多并发癌症相关联，持续识别相关的基因突变不仅能推动范可尼贫血的研究与治疗，也将为治疗遗传性癌症做出贡献。

范可尼贫血（Fanconi anemia）是一种罕见的常染色体隐性遗传性血液系统疾病，属于先天性再障，称为Fanconi贫血（范可尼贫血），这类病人除有典型再障表现外，还伴有多发性的先天畸形（皮肤棕色色素沉着，骨骼畸形、性发育不全等）。其病因可能是染色体的异常。同时，还会伴有精子减少等其它特征。经常与其它疾病伴发，因此科学家一直在探索这个疾病的根本病因。

科学家们发现，在范可尼贫血病人中，因缺少DNA螺旋的一个关键基因BRIP1，因此许多与它相互作用的基因便不能发挥功能，从而引发一系列伴随疾病或症状，如BRCA1这个基因无法作用于DNA转录，因此导致它经常与肿瘤伴发。最新的揭示了范可尼贫血发病机理，以及DNA修复的关系，为治疗该疾病提供了充分的遗传学依据。

贫血的一般表现，出血倾向及易感染。多见皮肤色素沉着，或片状棕色斑，体格、智力可发育落后。无肝、脾、淋巴结肿大。
先天畸形常见骨骼畸形，如拇指缺如或畸形、第一掌骨发育不全、尺骨畸形、脚趾畸形、小头畸形等，也可有肾畸形，眼、耳、生殖器畸形，先天性心脏病等。

范可尼贫血互补组 E 是由染色体 6p21 上FANCE 基因（ 613976 ）的纯合突变引起的。

▼ 说明
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范可尼贫血（FA） 的特征是骨髓衰竭、发育异常、癌症易感性和细胞对 DNA 交联剂如丝裂霉素 C 的超敏反应（de Winter 等人的总结，2000 年）。

有关范可尼贫血遗传异质性的其他一般信息和讨论，请参阅227650。

▼ 临床特点
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乔恩杰等人（1995）提出了范可尼贫血的第五个亚型的证据，指定为 E 组。Buchwald（1995）指出，31 名患者中有 6 名（12.7%） 可归为 E 组。 FACE 组被定义为不同于 A 组（607139 ）、B（ 300514 ）、C（ 227645 ） 和 D（ 227646 ），并且本身可能是异质的。

韦格纳等人（1996）还描述了第五个范可尼贫血补充组。他们的第一个病人是一名土耳其男孩，表现为精神运动迟缓、生长迟缓、骨龄迟缓、短头畸形、眼距减少、内眦赘皮、并指、短指、肾性异位症和隐睾症。此外，还观察到左手拇指远端双指骨和右手拇指发育不全的不对称骨骼异常。该疾病的典型血液学特征出现在 2.5 岁时，即初次诊断后约 1 年。细胞遗传学研究证实了临床诊断，并揭示了自发的染色体不稳定性和对交联剂二环氧丁烷和 Trenimon 的超敏反应。该患者的发现与其他范可尼贫血患者报告的数据进行了比较。

在识别出第一个 FACE 患者（Joenje，1996 年）之后，还发现了其他患者，其细胞系与 AD 组互补。为了评估他们可能被分配到 E 组，Joenje 等人（1997）通过将合适的选择标记引入原始 FACE 细胞系和 3 个归类为非 ABCD 的细胞系，扩展了互补分析。结果表明，这3个细胞系中的每一个都代表了一个新的互补组，这意味着范可尼贫血中至少存在8个互补组，包括3个新组FACF、FACG和FACH。

▼ 测绘
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Waisfisz 等人（1999）报道了使用纯合子作图和遗传连锁分析将 FANCE 基因座在 18.2 cM 的间隔内定位到 6p22-p21，两侧是标记 D6S422 和 D6S1610。通过细胞融合和互补分析将三个小家族分配到 FA-E 组。研究表明，即使来自少数家庭的数据也可以成功用于绘制基因异质性疾病的基因图。当时，已知的 8 个互补组中有 4 个已被定位到特定位点，并且在 3 个的情况下已分离出特定基因。

▼ 分子遗传学
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在 3 名范可尼贫血患者中，2 名来自土耳其，1 名来自孟加拉国，de Winter 等人（2000）鉴定了 FANCE 基因中的纯合突变（ 613976.0001 - 613976.0003 ）。