大疱性表皮松解症, 伴有肌肉萎缩

有证据表明大疱性表皮松解症伴肌营养不良症（EBSMD） 是由染色体 8q24 上plectin 基因（PLEC; 601282 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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具有肌营养不良症的单纯性大疱性表皮松解症是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是儿童早期开始出现进行性肌营养不良症和起泡的皮肤变化（Fine 等，1989）。

精细等（1991）报道了对遗传性大疱性表皮松解症亚型的修订分类。

在关于 EB 的 2 次共识会议的报告中，Fine 等人（2000 年，2008 年）将 EB 与由于 PLEC1 突变导致的肌营养不良症称为基底单纯性 EB 的一种形式。精细等（ 2000 , 2008 ） 还删除了先前为该实体提出的术语“半桥粒”（Uitto 等，1997），因为超微结构分析可以证明半桥粒的组织异常。

▼ 临床特点
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涅米等人（1988）描述了一个与正常父母和 12 名成员的芬兰同胞关系，其中 2 名兄弟姐妹存活到成年，患有大疱性表皮松解症和肢带型肌营养不良症（见253600）。两名男性同胞因严重的皮肤病早逝。这种皮肤病被认为与Salih 等人的皮肤病属于同一类型（1985）报道常染色体隐性遗传。父母来自同一个小村庄；因此，尽管无法证明血缘关系，但相同基因的杂合性的可能性很高。这种组合可能代表 2 种隐性障碍的巧合，它们可能密切相关。另一种可能性是这代表了一种多效性综合征。支持后一种可能性的事实是De Weerdt 和 Castelein（1972）在常染色体隐性遗传模式中描述了一个具有相同组合的家族。

精细等（1989）描述了 2 个家庭，其中近亲交配的后代患有单纯性大疱性表皮松解症，其特征提示交界性或营养不良性大疱性表皮松解症并与神经肌肉疾病有关。第一个家庭中的两名患者从出生时就患有严重的水疱病，伴有萎缩性瘢痕、指甲营养不良和头皮脱发，以及口腔受累。在第二个家庭中，描述了一对 43 岁的异性双胞胎。这对女性双胞胎患有先天性重症肌无力，已接受胸腺切除术治疗。虽然这对男性双胞胎没有肌无力，但另一位兄弟和一位表亲存在先天性重症肌无力，他们都没有大疱性表皮松解症。因此，肌无力可能是一个孤立的发现。精细等（1989）。阿班米等人（1994）报道了在一个有 5 个患病同胞的沙特近交家庭中，与常染色体隐性遗传性大疱性单纯性表皮松解症相关的生长迟缓和贫血。

Gache 等人研究的 3 名患者（1996）来自 2 个无关的家庭。两人是二十多岁的姐妹，是近亲结合的产物。在总共 11 名同胞出生后不久，他们还有一个受影响的姐妹。Doriguzzi 等人此前曾报道过第三名患者（1993）。这是一名 20 多岁的男性，父母非近亲健康，患有大疱性表皮松解症和严重的缓慢进展的肌肉疾病。他的两个兄弟在出生时就患有大疱性皮肤病，在婴儿早期就证明是致命的。

普尔基宁等人（1996）报道了来自不同家族的 2 名患有大疱性表皮松解症-肌营养不良症的先证者的 plectin 超微结构研究。在这两个家庭中，先证者都是近亲结合的后代。水疱在新生儿期首次被发现，并且水疱趋势在整个生命中持续存在。注意到在第三个十年开始的进行性肌肉无力。免疫荧光显示减弱的 plectin 表达。普尔基宁等人（1996）报道，组织病理学表明真皮-表皮水疱形成，透射电子显微镜显示半桥粒附着斑块水平的组织分离。

临床变异性

班威尔等人（1999）报道了一名 20 岁的非洲裔美国妇女，自出生以来患有单纯性大疱性表皮松解症，从 9 岁开始逐渐出现眼部、面部、四肢和躯干无力和易疲劳。实验室研究显示肌酸激酶增加，肌电图显示对重复刺激的反应下降 25%，与肌无力综合征一致。没有抗乙酰胆碱受体（AChR） 抗体。肌肉活检显示坏死和再生纤维以及广泛的超微结构异常，包括大量的异染色质和分叶状细胞核、罕见的凋亡细胞核、大量细胞质和少数核内线状体杆状体、无序的肌原纤维、粗丝丢失和液泡变化。许多终板的结构异常，在纤维表面上有小区域链，一些终板显示出连接褶皱的局灶性退化。体外电生理研究显示正常的量子释放、小的微型终板电位以及胎儿和成人 AChR 通道。肌肉中不存在凝集素表达，皮肤中出现严重的凝集素缺乏。班威尔等人（1999）建议 plectin 对肌肉和皮肤的结构完整性以及正常的神经肌肉传递至关重要。

博林等人（2010）报道了一名 40 岁的男性，他是 PLEC1 基因中错义突变（R323Q） 和无义突变（E1614X） 的复合杂合子。患者终生出现皮肤水疱、皮内裂和指甲营养不良，并在 30 岁时出现肩带和上肢无力。30 岁时，大脂肪瘤切除术的术前评估显示左心室扩张型心肌病；随后通过显示纤维化和萎缩性纤维的中隔活检证实了心肌病。虽然患者无症状，但心电图显示频繁的异位搏动，包括非持续性室性心动过速。他 31 岁的姐姐有相似的皮肤特征，但拒绝进一步评估。他们未受影响的父母各有 1 个突变的杂合子。博林等人（2010）指出，这是第二例可归因于 PLEC1 突变的心肌病，引用Schroder 等人（2002）描述了一名患有 EBS 和肌营养不良症以及无症状左心室肥厚的 25 岁女性。

塞尔森等人（2011）报道了另一名患有 EBS 和肌无力综合征的非洲裔美国患者。他在 6 周龄时出现皮肤水疱性皮疹，3 岁时出现肌肉无力和疲劳。肌病是进行性的：他有上睑下垂和面部无力，18 岁时开始坐轮椅，26 岁时依赖呼吸器，35 岁时做了胃造口术，42 岁时死于肺炎。他的认知功能和心脏状态是普通的。12 岁时的肌肉研究显示纤维坏死和再生，15 岁时的肌电图显示肌无力综合征。他成年后的详细肌肉研究表明，纤维大小、1 型纤维优势、内核和肌膜下钙沉积存在差异。许多细胞核比正常大，出现在肌膜下的行或簇中，并含有突出的染色质体。凝集素免疫反应性丧失。终板具有异常构象，失去了对连接折叠的细胞骨架支持。预计这些因素会降低量子效率并损害神经肌肉传递的安全范围，从而导致肌无力症状。遗传分析确定了该患者和该患者报告的 PLEC1 基因复合杂合突变班威尔等人（1999）（ 601282.0011 - 601282.0013 ）。塞尔森等人（2011）得出的结论是，肌无力的特征可归因于连接褶皱的破坏和肌病的肌纤维细胞器锚定缺陷和肌膜完整性缺陷。

▼ 生化特征
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加什等人（1996）发现 3 名 MD-EBS 患者的皮肤样本不与 3 种针对中间丝相关蛋白 plectin 的抗体发生反应。外植的 MD-EBS 角质形成细胞的免疫荧光和蛋白质印迹分析证实了 plectin 表达的缺陷，这与角蛋白细胞骨架与受影响皮肤中半桥粒的相互作用受损有关。与 MD-EBS 皮肤对 plectin 抗体缺乏反应性一致，在这些患者的骨骼肌中未检测到 plectin。肌肉中 plectin 的表达受损与肌肉中间丝蛋白 desmin（ 125660 ） 的标记模式改变有关。加什等人（1996）还观察到针对半桥粒蛋白 HD1 的单克隆抗体的免疫反应性不足（参见Hieda 等，1992）。此外，Gache 等人（1996）通过免疫荧光分析发现 HD1 在正常骨骼肌的 Z 系中表达，而这种表达在患者肌肉中是有缺陷的。HD1 和 plectin 在正常皮肤和肌肉中的共定位，以及它们在 MD-EBS 组织中的表达受损，强烈表明 plectin 和 HD1 是密切相关的蛋白质。从这些发现看来，plectin 的缺陷表达导致角质形成细胞和肌肉纤维中细胞骨架结构的异常锚定，从而导致细胞脆性。

▼ 分子遗传学
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史密斯等人（1996）报道的结果表明 plectin 基因的突变是与大疱性表皮松解症相关的常染色体隐性肌营养不良症的原因。在 4 个家庭的受影响成员中，抗体染色表明没有 plectin。该疾病与 plectin 基因定位的 8q24.13-qter 区域的标记分离，并且在 plectin cDNA 中检测到纯合移码突变（ 601282.0001 ）。史密斯等人（1996）指出，缺少大型多功能细胞骨架蛋白 plectin 可以解释肌肉和皮肤的结构故障。

在先证者和她患有 EBSMD 的姐妹中，Pulkkinen 等人（1996）在 plectin 基因的外显子 22（2719del9; 601282.0002 ） 中检测到纯合 9-bp 缺失。第二个家族中的先证者表现出单核苷酸缺失（5866delC; 601282.0003 ），导致移码和突变下游 16 bp 处的提前终止密码子。普尔基宁等人（1996）得出的结论是，plectin 对于中间角蛋白丝网络与半桥粒复合物的结合至关重要。他们还假设 plectin 在肌肉中作为一种假定的附着蛋白起作用，介导肌节蛋白与膜复合物的结合。plectin 的这些功能可以解释 plectin 表达减少或异常的患者的皮肤脆弱和肌肉无力的表型。

在一项涉及 265 例交界性或半桥粒 EB 病例的研究中，Varki 等人（2006）回顾了这些 EB 亚型的临床和分子异质性，讨论了基因型-表型相关性一般规则的例外情况，并指出了在 EB 患者和家庭中观察到的异常表型和遗传学。

▼ 基因型/表型相关性
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清水等（1999）在 MD-EBS 的情况下尝试表型 - 基因型相关性。记录了 4 名无关日本患者的临床、超微结构、免疫组织化学和分子特征。此外，还回顾了文献中报道的 6 例具有明确 plectin 基因突变的病例。所有 10 名患者在出生时或出生后不久均出现全身水疱，并出现指甲畸形。此外，还存在蛀牙（5例）、尿道狭窄（3）、轻度掌跖角化过度（2）、婴儿呼吸系统并发症（2）、脱发（1）和喉蹼（1）。所有 8 名 9 岁以上的患者都表现出相当大的肌肉无力，其中大多数最终只能坐在轮椅上。10名患者中，近亲结婚7名，9 个在 plectin 基因的每个等位基因中具有过早终止密码子突变，其中 7 个突变是纯合子。一名患者是 2719del9 框内缺失突变的纯合子，导致 3 个氨基酸的消除，gln-glu-ala（QEA），在 46 岁时仍然可以行走，并且表现出轻度的临床严重性。该患者表现出阳性但减弱的凝集素表达。因此，plectin 免疫荧光结合潜在 plectin 突变的鉴定，对于预测 MD-EBS 患者晚年肌肉受累的严重程度具有重要价值。并表现出轻度的临床严重程度。该患者表现出阳性但减弱的凝集素表达。因此，plectin 免疫荧光结合潜在 plectin 突变的鉴定，对于预测 MD-EBS 患者晚年肌肉受累的严重程度具有重要价值。并表现出轻度的临床严重程度。该患者表现出阳性但减弱的凝集素表达。因此，plectin 免疫荧光结合潜在 plectin 突变的鉴定，对于预测 MD-EBS 患者晚年肌肉受累的严重程度具有重要价值。