糖原贮积症 9a1型

糖原贮积病 IXa 型（GSD9A1） 和 IXa2 型（GSD9A2） 是由 PHKA2 基因（ 300798 ）突变引起的，该基因编码肝磷酸化酶激酶的 α-2 亚基，在染色体 Xp22 上。

▼ 说明
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糖原贮积病 IX 型是由肝磷酸化酶激酶缺乏引起的代谢紊乱，肝磷酸化酶激酶包含由 4 个不同基因编码的 4 个独特亚基中的每一个 4 个拷贝：α（PHKA2）、β（PHKB; 172490 ）、γ（PHKG2 ; 172471 ） 和增量（CALM1; 114180 ）。PHKA2、PHKB 和 PHKG2 基因内的突变分别导致 GSD9A、GSD9B（ 261750 ） 和 GSD9C（ 613027 ）。GSD IXa 是一种 X 连锁隐性遗传病，而其他遗传病是常染色体隐性遗传病。

GSD IXa 进一步分为 IXa1（GSD9A1） 型，在肝脏或红细胞中没有 PHK 活性，以及​​ IXa2（GSD9A2），在肝脏中没有 PHK，但在红细胞中具有正常活性。两种亚型的临床表现相同，都是由PHKA2基因突变引起的。然而，导致 IXa2 的突变是错义或小的框内缺失或插入，使红细胞中的残留酶表达成为可能（Keating 等，1985；Hendrickx 等，1994；Beauchamp 等，2007）。

另见 X 连锁肌肉 PHK 缺陷（GSD9D；300559），由编码肌肉特异性 α PHK 亚基（PHKA1；311870）的基因突变引起。

▼ 临床特点
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糖原贮积病 IXa 是人类最轻微的糖原病之一。临床症状包括肝肿大、生长迟缓、谷氨酸-丙酮酸转氨酶和谷氨酸-草酰乙酸转氨酶升高、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和空腹高酮症这些临床和生化异常随着年龄的增长逐渐消失，大多数成年患者无症状（Schimke et al., 1973）。；威廉斯等人，1990 年）。

亨德里克斯等人（1998）介绍了一名 GSD IXa2 患者的临床、生化和分子发现，该患者已被随访 40 年。虽然在生命早期发育迟缓，但他在 33 岁时达到了 182 厘米的高度。甲状腺治疗似乎对该患者有帮助。五名男性亲属也有肝糖原贮积症。遗传分析确定了 PHKA2 基因的突变（R186H; 300798.0008 ）

博尚等人（2007）报道了来自 8 个家庭的 10 名患者，其基因分析证实了 GSD IXa。诊断年龄从 12 个月到 7 岁不等。临床特征各不相同，包括肝肿大、身材矮小、肝功能障碍、低血糖、高尿酸血症、高脂血症、空腹酮症和轻度运动延迟。8 名先证者中有 5 名红细胞中 PHK 活性明显降低，与 GSD IXa1 一致。大多数患者有私人突变。作者强调，当酶学无法提供信息时，分子分析可准确诊断 GSD IX，从而允许进行适当的遗传咨询。

罗舍尔等人（2014）报告了来自 17 个无关家庭的 21 名患者（17 名男性和 4 名女性）患有 GSD IXa、IXb（ 261750 ）、IXc（ 613027 ） 或 VI（ 232700）），这是由磷酸化缺陷引起的。平均年龄11.66，范围3～18岁。11 名患者（53%） 患有 GSD IXa；3（14%） 人有 GSD IXb；3（14%） 有 GSD IXc；和 4（19%） 有 GSD VI。初次就诊的平均年龄为 20 个月（范围 4-160 个月）。GSD IXb 患者最早出现在 5 个月大时（范围 4-6 个月）。95% 的体格检查患者和 100% 的肝脏超声患者存在肝肿大。4 名患者出现发育不良，2 名身材矮小。在最近的评估中，没有患者有智力障碍或全面发育迟缓，尽管有些患者有早期发育迟缓。18 名患者（86%） 的丙氨酸转氨酶（ALT） 升高，19 名患者（90%） 的天冬氨酸转氨酶（AST） 升高。罗舍尔等人（2014）。两名患者在长期随访中可能出现肝腺瘤，此前未见报道。

费尔南德斯等人（2020）对来自 164 个家族的 183 名 GSD9A2 患者的临床特征进行了全面的文献回顾。诊断时的平均年龄为 4 岁（范围为 0.24 至 37 岁）。在最初报告的 157 名患者中，141 名肝肿大，56 名肝功能异常，47 名生长或发育迟缓，8 名频繁感染，6 名频繁饥饿，6 名频繁低血糖，4 名疲劳和 2 名伴有贫血。患者队列的临床特征包括肝肿大（176 名患者中的 164 名）、发育延迟（88 名患者中的 31 名）和生长迟缓（168 名患者中的 98 名）。测试的 116 名患者中有 101 名存在低酶活性。其他实验室异常包括 AST/ALT 水平升高（138 名患者中的 125 名）、高甘油三酯血症（98 名患者中的 64 名）、空腹低血糖（121 名患者中的 53 名）、空腹酮症（34 名患者中的 21 名）和高胆固醇血症（90 名患者中的 41 名）。68 名患者在平均年龄 3.09 岁时接受了肝活检，其中评估了 46 份病理报告；活检未见纤维化 24 例，轻度纤维化 7 例，中度纤维化 4 例，重度纤维化 7 例，肝硬化 4 例。一名患者患有肝腺瘤，没有患者接受肝移植。

▼ 临床管理
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Garibaldi 等人在 4 名年龄在 29 个月至 43 个月之间的 X 连锁 PHK 缺陷型糖原贮积症男孩中（1978）发现右旋甲状腺素（D-T4） 具有显着影响：先前大大增大的肝脏恢复到正常大小；血清GOT、GPT、甘油三酯降至正常；并纠正低血糖。

基什纳尼等人（2019）制定了 GSD IX 和 GSD VI 多系统效应管理指南（ 232700）。为了控制肝脏受累，他们建议每 3-12 个月监测 ALT、AST、白蛋白、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、凝血酶原时间/INR 和碱性磷酸酶，对 18 岁以下儿童每 12-13 个月监测一次腹部超声老年患者每 1-2 年进行一次腹部 CT 或 MRI。建议在诊断时、重大饮食改变后以及在压力时期（包括疾病、剧烈活动和快速生长）监测血糖和酮体。营养建议旨在改善代谢控制并预防这两种疾病的原发性（低血糖、酮症、肝肿大）和继发性（身材矮小、青春期延迟、肝硬化）并发症。这些建议包括高蛋白饮食，以提供 2 至 3 克/公斤体重或 20 至 25% 的总热量，碳水化合物提供总热量的 45% 到 50%，脂肪提供总热量的 30%。建议全天分配蛋白质摄入量并在每餐中消耗。作者还指出，睡前可能需要玉米淀粉以防止夜间低血糖。他们建议避免使用可能掩盖低血糖症状（β-受体阻滞剂）或导致低血糖（磺脲类）的药物，并指出不应使用胰高血糖素治疗低血糖。还建议仔细管理以避免怀孕期间发生低血糖和其他并发症。作者还指出，睡前可能需要玉米淀粉以防止夜间低血糖。他们建议避免使用可能掩盖低血糖症状（β-受体阻滞剂）或导致低血糖（磺脲类）的药物，并指出不应使用胰高血糖素治疗低血糖。还建议仔细管理以避免怀孕期间发生低血糖和其他并发症。作者还指出，睡前可能需要玉米淀粉以防止夜间低血糖。他们建议避免使用可能掩盖低血糖症状（β-受体阻滞剂）或导致低血糖（磺脲类）的药物，并指出不应使用胰高血糖素治疗低血糖。还建议仔细管理以避免怀孕期间发生低血糖和其他并发症。

▼ 遗传
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Williams 和 Field（1961）发现 2 名受影响的兄弟的白细胞磷酸化酶活性低，而未受影响的兄弟和父亲的白细胞磷酸化酶活性正常。母亲中低水平，连同受影响的男性，表明 X 连锁遗传。沃利斯等人（1966）重新研究了家庭，并用新方法找到了对 X 连锁的支持。

Huijing 和 Fernandez（1969）研究了 2 个亲属，其中 1 个有 6 个受累的雄性和 2 个可能受累的雄性。另一个有 20 名受影响的男性，2 名受影响的女性和 7 名可能受影响的男性。建议X连锁遗传。Huijing 和 Fernandez（1970）建议Hug 等人研究的受影响的女性（1969）是杂合子。

Migeon 和 Huijing（1974）通过克隆一个由于磷酸化酶激酶缺乏而患有 GSD 的专性杂合女性的细胞，证明一些成纤维细胞的酶水平与受影响的半合子相似。这被证明是磷酸化酶激酶基因座的 X-连锁和 X-失活的证据。

▼ 测绘
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威廉姆斯等人（1991）对 2 个 X 连锁肝糖原贮积症家族的 X 染色体多态性 DNA 标记进行了连锁分析。多点连锁分析表明，导致 X 连锁肝糖原增多症的突变位于 DXS143 和 DXS41 之间的 Xp22 上。与 Xq12-q13 上肌肉 PHKA1 区域的连锁被排除在外。

亨德里克斯等人（ 1992 , 1993 ） 发现 X-连锁肝糖原与染色体 Xp22 连锁的多点 lod 综合得分为 16.79。

亨德里克斯等人（1994）用 GSD IXa2 在 4 个家族中进行了连锁分析，后者在红细胞中具有残留的 PHK 活性，并表明这种形式也与 Xp22 相关。作者得出结论，这种生化变异类型是 GSD IXa1 的等位基因，并且这两种疾病很可能是由 PHKA2 突变引起的。亨德里克斯等人（1994）提出将 XLG 分为 I ​​型和 II 型。

▼ 分子遗传学
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在 4 个与 GSD IXa1 无关的家庭的受影响成员中，Hendrickx 等人（1995）在 PHKA2 基因（ 300798.0001 - 300798.0004 ） 中鉴定了 4 个不同的突变。临床特征有些不同，但包括生长迟缓、肝肿大、肝酶升高以及随着年龄的增长症状正常化。测量时，红细胞和肝脏中的 PHK 活性降低至低于对照值的 20%。

范登伯格等（1995）在2 个荷兰 GSD IXa1 家族的受影响成员中鉴定了 PHKA2 基因（300798.0005和300798.0006）的突变。Huijing 和 Fernandez（1969）报道了其中一个家庭。

伯温克尔等人（1996）鉴定了 GSD IXa2 患者的 PHKA2 基因突变（见306000.0008 - 306000.0010）。突变似乎聚集在有限的序列区域。伯温克尔等人（1996）强调 II 型突变的聚类将进一步促进血细胞 mRNA 的 RT-PCR 分析，从而有助于避免诊断中的肝活检。

▼ 基因型/表型相关性
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在 4 名与 GSD IXa2 无关的患者中，Hendrickx 等人（1996）鉴定了 PHKA2 基因中的 4 个不同突变（ 306000.0011 - 306000.0014 ）。突变导致蛋白质一级结构的轻微异常。这些突变存在于保守的 RXX（X）T 基序中，类似于可能参与 PHK 调节的已知磷酸化位点。亨德里克斯等人（1996）假设 PHK 活性可能受这些位点的磷酸化调节，II 型 GSD9a 可能是由于 PHK 活性的激活受损。这些发现可以解释为什么体外 PHK 酶活性在 II 型中没有缺陷，而在 I 型中却是缺陷。

伯温克尔等人（1998）描述了 X 连锁肝糖原贮积症患者的 8 种新突变和表型后果。Burwinkel 等人报告的一名患者（1998）肝脏中的 PHK 活性较低，但红细胞中的水平升高，这是 XLG II 型的典型特征。该患者具有 lys189 至 glu 错义突变（K189E；306000.0015）。作者指出，这一观察结果增加了越来越多的证据，即 XLG 表型与聚集在 PHKA2 基因中几个位点的错义突变相关。

亨德里克斯等人（1999）在 10 名 XLG I 型和 II 型患者中发现了 PHKA2 突变。他们提出 XLG I 型突变，其中肝脏和红细胞中的 PHK 活性均降低，是由于 PHKA2 蛋白的截断或破坏所致。相比之下，所有导致红细胞残留活性的 II 型突变都是错义突变或小的框内缺失和插入。这些结果表明两种类型的XLG之间的生化差异是由于PHKA2中致病突变的不同性质。I 型突变可能导致 α 亚基缺失，从而导致不稳定的 PHK 全酶和酶活性不足，而 II 型突变可能导致 PHK 的体内失调，这可能难以在体外证明。

▼ 命名法
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糖原糖的分类，特别是编号，长期以来一直是一个有争议的问题。例如，Huijing（1970）将这种疾病称为糖原贮积病 VIA 型；Hug（1974）将第 VIII 号指定为可能是隐性形式的磷酸化酶缺乏症并伴有大脑受累，将第 IX 号指定为磷酸化酶激酶缺乏症（参见Schimke 等人，1973 年）。麦克亚当斯等人（1974）提供了有关糖原糖分类和形态的信息。

▼ 动物模型
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施耐德等人（1993）回顾了导致 PHK 连接糖原糖的动物突变体。已知两种不同的 X 连锁疾病，以及影响肝脏和大多数其他组织但不影响肌肉的常染色体隐性 PHK 缺陷。