肥大细胞增多症

有证据表明某些皮肤肥大细胞增多症（MASTC） 病例是由染色体 4q12 上KIT 基因（ 164920 ）中的杂合种系突变引起的。系统性肥大细胞增多症和一些皮肤肥大细胞增多症是由 KIT 基因的体细胞突变引起的。

▼ 说明
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肥大细胞增多症或肥大细胞病是一组异质性的临床疾病，其特征是肥大细胞在各种组织中异常积累，尤其是在皮肤和造血器官中。肥大细胞增多症通常出现在婴儿期或成年早期。在大多数儿科病例中，该疾病仅限于皮肤，但由于肥大细胞释放介质，即使没有全身浸润，它也可能与全身症状有关。它通常具有良好的预后，在青春期前有显着改善或自发消退。在极少数情况下，该疾病可能会作为全身性成人肥大细胞增多症在整个青春期保持活跃。皮肤肥大细胞增多症的特征是皮肤出现斑疹、丘疹、结节或弥漫性浸润，通常与局部色素沉着过度有关。轻轻摩擦病灶会诱导机械激活的肥大细胞释放组胺，导致局部风团、红斑和瘙痒，这种现象称为“Darier 征”。与儿童期发病的肥大细胞增多症相反，成人发病的肥大细胞增多症通常在患者的一生中持续存在，并且也更有可能是一种涉及多个器官的严重的全身性疾病。在某些情况下，它与克隆性血液学非肥大细胞谱系疾病有关，例如骨髓增生异常或骨髓增生性疾病。成人发病的肥大细胞增多症也可导致罕见的肥大细胞白血病，它具有很高的死亡风险（总结 与儿童期发病的肥大细胞增多症相反，成人发病的肥大细胞增多症通常在患者的一生中持续存在，并且也更有可能是一种涉及多个器官的严重的全身性疾病。在某些情况下，它与克隆性血液学非肥大细胞谱系疾病有关，例如骨髓增生异常或骨髓增生性疾病。成人发病的肥大细胞增多症也可导致罕见的肥大细胞白血病，它具有很高的死亡风险（总结 与儿童期发病的肥大细胞增多症相反，成人发病的肥大细胞增多症通常在患者的一生中持续存在，并且也更有可能是一种涉及多个器官的严重的全身性疾病。在某些情况下，它与克隆性血液学非肥大细胞谱系疾病有关，例如骨髓增生异常或骨髓增生性疾病。成人发病的肥大细胞增多症也可导致罕见的肥大细胞白血病，它具有很高的死亡风险（总结Bodemer 等人，2010 年和Kambe 等人，2010 年）。

▼ 临床特点
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伯贡等人（1968）观察到皮肤肥大细胞增多症与父女和一个无关女孩其他器官中肥大细胞的弥漫性浸润有关。

巴泽克斯等人（1971）回顾了 1891 年至 1971 年间报告的 35 个家庭。Fowler 等人（1986）又增加了 14 个家庭。

奥库等人（1990）描述了一位母亲和 2 个女儿和一个儿子的大疱性肥大细胞增多症。成人与儿童肥大细胞的外观不同，随着时间的推移，临床特征的改善是自发的。

克拉克等人（1990）描述了姐妹和兄弟以及他们的外祖父的荨麻疹色素性荨麻疹，他们的女儿（同胞的姑姑）在组织学上被诊断为色素性荨麻疹。一个不寻常的特征是皮肤病的显着多样性：典型的病变、持续性黄斑毛细血管扩张症和临床上正常皮肤，皮肤有过多肥大细胞的阳性浸润。

安斯蒂等人（1991）描述了一位妇女和她的女儿，她们都在婴儿早期出现了弥漫性皮肤肥大细胞增多症。两种情况下的肥大细胞颗粒在电子显微镜下均发现具有异常超微结构。James 和 Eady（1981）在家族性病例中发现了类似的巨大颗粒。

朗利等人（1996）研究了一名患有侵袭性系统性肥大细胞增多症并伴有大量脾脏受累的患者，他在 40 岁时首次注意到大腿上出现色素性荨麻疹的色素性斑块。皮损最初无症状，但在接下来的 2 年中，皮损逐渐累及躯干和上肢，诊断为皮肤肥大细胞增多症。他因瘙痒需要抗组胺药，42 岁时首次发现脾肿大。第二年出现轻度贫血，在他的骨髓中发现纤维化和嗜酸性粒细胞浸润的小梁旁肥大细胞浸润，他需要无麸质饮食和 I 型和 II 型组胺受体拮抗剂来控制痉挛和腹泻。由于血液性脾功能亢进，脾脏逐渐增大，需要到偏远地区旅行，

皮农等人（1997）报道了一名 44 岁的男性，他有 2 个月的乏力、胃痛和潮红病史。他被发现有中度脾肿大。虽然没有循环肥大细胞，但骨髓穿刺显示 40% 异常肥大细胞，通常成簇排列。尽管化疗后进行了家族性 HLA 匹配的骨髓移植，似乎实现了移植，但该患者在 4 个月后复发并死于肥大细胞增多症的大量多内脏受累。

唐等人（2004）研究了一个家庭，其中 3 代以上的 5 个个体患有弥漫性皮肤肥大细胞增多症。先证者在 4 个月大时头皮出现全身瘙痒和水疱，9 个月大时躯干出现皮肤划痕。他的头皮和躯干后部有间歇性水疱群，手臂上有一个黄棕色丘疹，外观类似于孤立性肥大细胞瘤，2年多无变化。他没有皮肤色素异常或器官肿大。临床正常和受累皮肤的活检显示，真皮上部有成熟肥大细胞的密集浸润。他的父亲也在 4 个月大的时候在他的躯干和头皮上长了水泡，2 岁时消退。他的皮肤仍然发痒、干燥，并伴有不明确的弯曲色素沉着广泛增厚。25岁时，他患有阑尾炎，当时发现他的阑尾和骨髓有肥大细胞浸润。从那时起，他没有进一步的血液学或胃肠道症状。先证者的叔叔、祖父和姑姑也在婴儿期被诊断出患有皮肤肥大细胞增多症，表现为躯干和头皮起水泡；他们有与皮肤描记症相关的弥漫性皮肤增厚和弯曲区域的色素沉着，但没有全身受累的证据。已知受影响的家庭成员中没有一个患有胃肠道间质瘤（GIST；一位曾祖母在婴儿时期也被诊断出患有皮肤肥大细胞增多症，表现为躯干和头皮起水泡；他们有与皮肤描记症相关的弥漫性皮肤增厚和弯曲区域的色素沉着，但没有全身受累的证据。已知受影响的家庭成员中没有一个患有胃肠道间质瘤（GIST；一位曾祖母在婴儿时期也被诊断出患有皮肤肥大细胞增多症，表现为躯干和头皮起水泡；他们有与皮肤描记症相关的弥漫性皮肤增厚和弯曲区域的色素沉着，但没有全身受累的证据。已知受影响的家庭成员中没有一个患有胃肠道间质瘤（GIST；606764）。

张等人（2006）描述了一对患有肥大细胞增多症的母女。母亲有未确诊的儿童皮肤病，在 26 岁时出现肝脾肿大、鱼鳞病和皮肤描记症。骨髓检查证实了肥大细胞增多症的诊​​断，根据 WHO 肥大细胞疾病分类将其命名为“阴燃性系统性肥大细胞增多症”。五年后，她因腹痛接受了脾切除术，出现进行性肝肿大伴广泛坏死、纤维化和肥大细胞浸润。她的女儿 16 岁出现苔藓样变，婴儿时期因轻微外伤出现水疱和溃烂史，受凉后皮肤出现斑点，8 岁时颈部和背部出现红棕色盘状斑丘疹。皮肤活检符合色素性荨麻疹。在十多年的随访中，她没有出现器官肿大；因此她的诊断仍然是皮肤肥大细胞增多症。女儿生了一个儿子，他从出生起就有异常的皮肤症状，有皮疹和水泡，但他没有接受肥大细胞病的评估。

瓦萨格等人（2011）报道了一位波兰父亲和 2 个孩子，他们表现出色素性荨麻疹是肥大细胞增多症的唯一表现。这位 33 岁的父亲从孩提时代起就在他的躯干和下肢出现轻微发痒的皮肤病变。他没有其他症状，胸部 X 光和腹部超声未见异常。他 5 岁的女儿和 1 岁的儿子从婴儿时期就出现了类似的皮肤病变，没有全身症状，也没有任何食物不耐受或过敏。皮肤活检证实所有 3 名患者的临床诊断为色素性荨麻疹，父亲的骨髓分析为肥大细胞增多症阴性。在 3 年的随访期间，除了色素性荨麻疹外，没有一个受影响的家庭成员表现出任何肥大细胞增多症的症状。

▼ 遗传
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塞尔曼诺维茨等人（1970）描述了 3 代 8 名女性的皮肤肥大细胞增多症，其中男性携带者代表“跳过的一代”。他们还回顾了双胞胎的经历。Selmanowitz 和 Orentreich（1970）指出，已知大约 40 对家族病例和 6 对一致的单卵双胞胎。显性和隐性遗传都被假定（Shaw，1968）。福勒等人（1986）报告了 4 人的色素性荨麻疹

在 2 代（父亲和儿子和父亲的 2 个姐妹）。没有发现一致的 HLA 单倍型；例如，受影响的男孩和他未受影响的兄弟具有相同的单倍型。

Rockoff（1978）编制了 11 对双胞胎和 1 对有色素性荨麻疹的三胞胎，并在其中添加了自己的报告。博亚诺等人（1990）描述了同时患有色素性荨麻疹的单卵双胞胎。博亚诺等人（1990）建议这是第十个这样的对被报道。诺托等人（1995）对同卵双胞胎进行了 5 年的随访，结果与色素性荨麻疹的特定临床特征惊人地一致。

在 50 个报告的家族性皮肤肥大细胞增多症家庭中，Anstey 等人（1991）发现 22 有 2 代或更多代受到影响；在20个家庭中，只有女性受到影响，在17个家庭中，男女成员都受到影响。

▼ 测绘
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唐等人（2004）对 3 代家族的 5 个受影响和 3 个未受影响的成员进行基因分型，孤立常染色体显性弥漫性皮肤肥大细胞增多症的 7 个串联重复标记，跨越 KIT 基因座周围染色体 4q12 的 8 cM，并获得了 2.3 的最大非参数 lod 分数（p = 0.03）。

▼ 分子遗传学
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种系突变

在 3 代家族的 5 名受影响成员中，常染色体显性显性弥漫性皮肤肥大细胞增多症对应到染色体 4q12，Tang 等人（2004）确定了 KIT 基因错义突变的杂合性（A533D; 164920.0026 ）。该突变不存在于 3 个未受影响的家庭成员或 56 个对照中。从先证者及其患病父亲的口腔冲洗液中提取的 DNA 中存在 A533D，证实了突变的种系性质。唐等人（2004）还针对 IL4R 基因中的Q576R功能获得性变异筛选了受影响的个体（ 147781.0001） 与特应性相关并在该家族 5 个受影响个体中的 2 个中检测到变异；然而，有和没有 Q576R 的患者在疾病严重程度上没有明显差异，唯一已知全身性疾病的个体不携带多态性。

在一位波兰父亲和 2 个儿童中，荨麻疹是肥大细胞增多症的唯一表现，Wasag 等人（2011）确定了 KIT 基因中种系错义突变的杂合性（N822I; 164920.0027 ）。功能分析表明，N822I 是一种激活突变，主要导致未成熟的 KIT 亚型，并且对酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼具有抗性。

体细胞突变

在人类肥大细胞白血病系 HMC-1 中，Furitsu 等人（1993）在 KIT 基因（D816V; 164920.0009 ） 中发现了一个错义突变，他们确定该突变在 HMC-1 细胞中 c-Kit 产物的组成型激活中起主要作用。

Nagata 等人在来自 4 名肥大细胞增多症患者的外周血单核细胞（PBMC） 中，该患者与主要为骨髓增生异常特征的血液病相关（1995）鉴定了 KIT 基因中的 D816V 突变。

Longley 等人在患有侵袭性系统性肥大细胞增多症并伴有大量脾脏受累的患者的肥大细胞中（1996）确定了 KIT 中 D816V 替代的杂合性。在颊粘膜的外胚层来源的上皮细胞或非肥大细胞白细胞中未发现体细胞突变。

在一名患有侵袭性肥大细胞病的 44 岁男性中，Pignon 等人没有携带 D816V 突变（1997）在 KIT 基因（D820G; 164920.0010 ） 中发现了一个不同的体细胞突变。

在 65 名系统性肥大细胞增多症患者中的 16 名（25%） PBMC 中，Worobec 等人（1998）鉴定了 D816V KIT 突变。携带 D816V 的患者表现出更严重的疾病模式，通常有骨硬化骨受累以及免疫球蛋白失调和外周血异常。3 个家族的谱系分析提供了该突变是体细胞突变的证据。

朗利等人（1999）分析了 25 名皮肤肥大细胞增多症患者的 KIT 基因，并在 11 名患有进行性或持续性色素性荨麻疹的散发性成人患者的病变中鉴定了体细胞 D816V 突变的杂合性，其中 3 名有全身受累，8 名没有全身受累。此外，4 例儿童期发病的临床异常疾病也有体细胞密码子 816 激活突变：D816Y（ 164920.0018） 在 2 名全身受累骨髓、肝脏和脾脏的广泛皮肤病患者中检测到；D816V 在 1 名无全身受累的进展性皮肤病患者中；和 D816F 在 1 名患有广泛皮肤疾病的患者中，包括丘疹、结节和斑块。在 3 名具有典型色素性荨麻疹的无关儿童中，作者检测到 KIT（ 164920.0020 ）体细胞 E839K 突变的杂合性。一个持续性色素性荨麻疹家系的 3 名成员未检测到 KIT 突变；朗利等人（1999）建议在一些肥大细胞增多症患者中存在额外的病理机制，这些患者是遗传的。

柳堀等（2005）筛选了 16 名散发性日本惰性皮肤肥大细胞增多症患者的病变，其中 12 名患有色素性荨麻疹，2 名患有孤立性肥大细胞瘤，2 名患有弥漫性皮肤肥大细胞增多症，以找出密码子 816、560、8390 和 8390 处最常见的 KIT 突变。 12 名儿童和所有 4 名成人患者中有 10 名（83.3%） 在密码子 816 处有错义突变，包括 9 名 D826V 和 5 名 D816F。与 D816V 儿童相比，D816F 儿童出现皮肤肥大细胞增多症的年龄似乎更早（平均发病年龄，1.3 个月对 5.9 个月）。没有检测到其他突变。

泰菲里等人（2009）对符合 WHO 系统性肥大细胞增多症（SM） 标准的 42 名患者的骨髓细胞中的 TET2 基因（ 612839 ） 进行了测序，并在 12 名患者（29%） 中鉴定了 17 种不同的突变，包括 13 种移码、2 种无意义和 2错义突变。在突变阳性患者中，2 名患有惰性 SM，2 名患有侵袭性 SM，8 名患有与克隆性非肥大细胞谱系造血疾病相关的 SM。泰菲里等人（2009）还分析了 KIT 基因中的 D816V 突变（ 164920.0009 ） 和 JAK2 基因中的 V617F 突变（ 147796.0001 ），发现 6 名 TET2 突变患者也显示 KIT 中的 D816V 和 1 名 TET2 突变患者在 JAK2 中有 V617F。泰菲里等人（2009）得出结论，TET2 突变在系统性肥大细胞增多症中很常见，并与 KIT 中的 D816V 突变分离。

博德默等人（2010）分析了来自 50 名肥大细胞增多症儿童的皮肤活检的整个 c-KIT 序列，并确定了 43 名（86%） 体细胞激活突变的杂合性。在 21 名（42%） 儿童中，突变涉及密码子 816，其中 18 名具有 D816V，2 名具有 D816Y，1 名具有 D816I。出乎意料的是，一半的突变位于 KIT 胞外域的第 5 个 Ig 环，由外显子 8 和 9 编码，包括 9 个涉及密码子 419 的变化。 4 名家族性肥大细胞增多症儿童中，2 名携带 D816V 突变，没有任何 KIT 病史-相关肿瘤，另外 2 个缺乏 c-KIT 突变。总体而言，KIT 的短（GNNK） 或长（GNNK+） 亚型的相对表达没有明显的基因型/表型相关性，也没有显着变化，这已被证明。Caruana 等人，1999 年）通过不同途径发出信号并具有不同的转化活动。博德默等人（2010）得出结论，大多数儿童期肥大细胞增多症病例本质上是克隆性的，并且与 c-KIT 中的激活突变有关。

排除研究

罗斯博瑟姆等人（1999）确定了 3 名患有色素性荨麻疹的同胞。他们指出，散发性非家族性荨麻疹病例与 KIT 基因突变有关（ 164920 ）。使用跨越包含 KIT 基因的 8-cM 间隔的 7 个微卫星重复标记，他们构建了排除 KIT 作为该家族中色素性荨麻疹的原因的单倍型。两个受影响的个体遗传了具有相同父系单倍型的不同母系单倍型。正如克拉克等人所建议的那样，在这个家族中假设了具有不完全外显率的常染色体显性遗传（1990）。SSCP 分析未检测到该家族 KIT 基因外显子 17 的突变。