皮肤僵硬综合症

有证据表明皮肤僵硬综合征（SSKS） 是由染色体 15q21 上FBN1 基因（ 134797 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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僵硬皮肤综合征的特点是皮肤坚硬、厚实，通常覆盖整个身体，这限制了关节活动度并导致屈曲挛缩。其他偶然发现包括脂肪代谢障碍和肌肉无力（Loeys 等，2010）。

已经描述了具有涉及僵硬皮肤的相似表型的患者；参见，例如，家族性进行性硬皮病（ 181750 ）、对称性脂肪瘤病（ 151800 ） 和先天性筋膜营养不良（ 228020 ）。

▼ 临床特点
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Esterly 和 McKusick（1971）描述了一种疾病，其特征是全身皮肤增厚和硬化，关节活动受限并伴有屈曲挛缩。他们报告的一名患者是散发病例，但另一名患者的姐妹和母亲也受到影响。Syndesmodysplasic 侏儒症（ 272450 ） 和巴拉那硬皮综合征（ 260530 ） 与该综合征有相似之处，但显然是不同的隐性实体。辛格等人（1977）报道了一个家庭至少通过 4 代和父子参与遗传。

Pichler（1968）描述了一个父亲、女儿和儿子的手指和脚趾屈曲畸形，其他几个关节和脊柱的运动受限，皮肤的硬皮病变化，以及其他轻微发育不全的肌肉的一致性普遍增加。活检不能证实疑似肌硬化。受影响儿子的出现更暗示了假性 Hurler 多发性营养不良（ 252600 ），但没有描述角膜变化，并且似乎可能是常染色体显性遗传。

史蒂文森等人（1984）描述了一个亲属，其中许多成员在成年时就开始有僵硬的皮肤。对称性脂肪瘤病的存在向作者表明，这是条目151800 中描述的疾病。

洛伊斯等人（2010）研究了 4 个分离具有高外显率的常染色体显性皮肤僵硬综合征的家族，其中一个家族有 10 个受影响的个体超过 5 代。所有受影响的个体从出生时就表现出弥漫性厚而硬的皮肤，并出现关节挛缩。先前未描述的皮肤僵硬综合征的其他临床特征包括主要影响远端指间关节的皮肤结节、相对矮小和弥漫性卡压神经病变，由于局部压迫导致神经损伤和功能障碍。所有患者均未出现马凡综合征（MFS; 154700 ） 的骨骼、眼部或心血管方面的表现。然而，Loeys 等人（2010）还检查了一名具有“混合”表型的 14 岁男孩，他患有晶状体脱位，这是马凡综合征、青光眼、视网膜脱离和弥漫性关节挛缩的紧绷皮肤的主要表现。这个男孩是异卵三胞胎中的一个，比他未受影响的兄弟要矮得多，并且没有表现出 MFS 的骨骼或心血管表现。

▼ 病机
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洛伊斯等人（2010）对来自僵硬皮肤综合征患者和对照组的皮肤成纤维细胞进行脉冲追踪分析，发现 fibrillin-1（FBN1; 134797） 的等效分泌）; 然而，对患者皮肤活检的共聚焦免疫荧光分析显示，与年龄和性别匹配的对照样本相比，真皮中 fibrillin-1 和弹性蛋白的沉积增加。患者真皮-表皮交界处的微纤维束呈粗短外观，没有在对照组中看到的深入真皮层。此外，在患者的表皮附近观察到弹性蛋白的真皮沉积，该区域显示对照中弹性蛋白的相对排斥。皮肤活检的三色染色显示，与对照样品相比，患者真皮乳头层中胶原沉积增加的范围很广。洛伊斯等人（2010） 表明僵硬皮肤综合征中的致病事件改变了微纤维沉积的数量和结构，并且异常允许真皮 - 表皮连接处的纤维蛋白-1 和弹性蛋白的结合。

▼ 分子遗传学
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洛伊斯等人（2010）对来自 4 个不相关的皮肤僵硬综合征家族的先证者的 FBN1 基因（ 134797 ） 进行了测序，并在每个家族中鉴定了杂合错义突变，均在基因的外显子 37 内（分别参见134797.0050 - 134797.0053）。另一名具有硬皮综合征“混合”表型的异位晶状体患者被发现是 FBN1 外显子 38 错义突变的杂合子（ 134797.0054 ）。在超过 400 个种族匹配的对照中没有发现任何突变。

▼ 命名法
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洛伊斯等人（2010）使用符号 SSS 作为硬皮符号；此处使用的符号是 SSKS，因为 SSS 是病态窦房结综合征的成熟符号（参见606467）。

▼ 动物模型
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格伯等人（2013）生成了 2 个 Fbn1 靶向的皮肤僵硬综合征小鼠模型，一个带有 W1572C 突变，相当于人类 W1570C（134797.0050和134797.0051），另一个带有 D1545E 突变，消除了介导细胞基序所需的 RGD -通过与细胞表面整联蛋白结合而产生的基质相互作用。格伯等人（2013）表明，携带这些突变的小鼠品系重现了侵袭性皮肤纤维化，这种纤维化可通过整合素调节疗法阻止，并通过促纤维化细胞因子转化生长因子 β（TGFB; 190180） 的拮抗作用逆转）。突变小鼠表现出促炎免疫细胞的皮肤浸润，包括浆细胞样树突细胞、T 辅助细胞和浆细胞，以及自身抗体的产生。这些发现通过整合素调节疗法或 TGFB 拮抗作用进行了标准化。格伯等人（2013）得出的结论是，结果表明细胞-基质相互作用的改变足以启动和维持炎症和促纤维化程序，并突出系统性硬化症的新治疗策略（ 181750 ）。