布劳综合症

有证据表明 Blau 综合征（BLAUS） 是由染色体 16q12 上NOD2/CARD15 基因（ 605956 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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Blau 综合征的特点是肉芽肿性关节炎、葡萄膜炎和皮炎三联征。1985 年首次描述，由于发病年龄早和常染色体显性遗传模式，它被认为与结节病不同。已发表的“早发性结节病”（EOS） 儿童肉芽肿累及不同器官（主要影响关节、眼睛和皮肤）的散发病例报告被怀疑代表相同的疾病，因为患者的特征几乎相同。随后，在 Blau 综合征患者和诊断为 EOS 的患者中发现了相同的 NOD2 突变，证实了早期怀疑它们代表相同的疾病（Borzutzky 等人的总结，2010 年））。与诊断为结节病的年龄较大的儿童不同，这些患者没有明显的肺部受累；然而，这种疾病是进行性的，可能导致严重的并发症，如失明和/或关节破坏（Shetty 和 Gedalia，1998 年）。

▼ 临床特点
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Blau（1985）报道了一个大的 4 代家庭，其中 11 名成员患有肉芽肿性关节炎、虹膜炎和皮疹的可变星座。10 人患有关节炎，2 人患有皮肤、眼睛和关节，1 人患有皮肤和关节疾病，1 人仅患有虹膜炎。该疾病作为常染色体显性性状遗传。主要的长期问题是虹膜炎和关节挛缩。这种疾病与Rotenstein 等人描述的疾病有所不同（1982）（见108050 ） 没有发烧、高血压和大血管炎。

贾布斯等人（1985）报道了一个家族，其中 4 个人患有肉芽肿性滑膜炎和非肉芽肿性葡萄膜炎综合征。先证者、他的兄弟、他们的父亲和已故的祖母都受到了影响。发病在儿童时期。所有患者的手和手腕都有对称的、沼泽性多滑膜炎，导致几乎相同的胸花畸形。先证者及其兄弟的滑膜切除标本显示肉芽肿性炎症伴巨细胞。先证者、兄弟和父亲发生复发性、非肉芽肿性、急性虹膜睫状体炎伴视力障碍。尽管患病 20 多年，手部 X 光片显示没有侵蚀或关节破坏。此外，先证者有皮质类固醇反应性听力损失，另一名患者有短暂的第六神经麻痹，贾布斯等人（1985）称为“颅神经病”。

帕斯托斯等人（1989）描述了一位母亲和 2 个女儿患有葡萄膜炎和对称性多关节炎。两个女儿的腕关节和踝关节也有囊肿和间歇性全身性红斑丘疹，在组织病理学检查中发现代表非干酪样肉芽肿浸润。对间歇性低剂量类固醇治疗的反应是显着的。帕斯托斯等人（ 1989 , 1990 ） 认为这种疾病与Jabs 等人报道的疾病不同（1985）因为没有颅神经病变并且因为 Jabs 的病例没有囊肿。作者还认为它与Rotenstein 等人报道的疾病不同（1982），但他们认为这与报告的疾病相同布劳（1985） ; 事实上，他们将其称为“Blau 综合症”。

在Blau（1985）报道的对该家族的随访中，Raphael（1993）发现手指和脚趾的屈曲挛缩（弯曲的）是一种表型特征。Raphael（1993）对后代症状的早期发作和恶化（即预期）印象深刻。拉斐尔等人（1993）得出结论，原始家庭的疾病与典型的结节病不同（ 181000 ）。用 Kveim 皮肤测试试剂测试的所有 3 名受试者肉眼检查均未显示反应性；然而，进行皮肤活检的两名受试者都有肉芽肿性炎症的证据。无法证明特定的 HLA 关联。

Ukae 等人（1994）研究了一名日本女孩，她在 3.3 岁时在躯干和四肢出现棕色 3 至 5 毫米鳞状丘疹。4岁时，皮损未变，右膝关节无痛性肿胀；在接下来的一个月里，无痛性非红斑性关节肿胀最终累及手腕、膝盖和脚踝。眼科检查显示双侧眼球后部轻度葡萄膜炎。她没有淋巴结肿大，也没有心肺或神经系统发现。皮肤活检显示非干酪性肉芽肿，作者指出这与结节病的诊断一致。仅接受阿司匹林治疗，5.3岁时出现轻度葡萄膜炎，但关节肿胀和皮损好转，肺部未受累。Ukae 等人（1994）将该患者的疾病命名为“学龄前结节病”。

Saini 和 Rose（1996）描述了一个患有 Blau 综合征的家庭，其中在进行肝活检的家庭成员中发现了肝脏肉芽肿。描述了一个母亲和两个混血白种人和黑人血统的儿子。注意到近端指间关节的弯曲样挛缩。

在一个受影响的大家庭中，Tromp 等人（1996）根据以下任一或组合诊断 Blau 综合征：（1） 任何关节或肌腱或两者的持续炎症，特征为显着水肿和巨大囊肿形成或活检证实的肉芽肿性关节炎症，或两者兼而有之；（2） 在没有外伤或任何其他可识别原因的情况下，任何年龄的一只或两只眼睛都患有前路或后路葡萄膜炎，或两者兼而有之；（3） 以活检证实的肉芽肿性炎症为特征的持续性皮疹。提供了显着的关节炎、视网膜和皮肤病变的彩色照片。视网膜视图显示多灶性脉络膜视网膜病变、数个色素性瘢痕和明显的血管周围鞘膜。

Manouvrier-Hanu 等（1998）描述了他们认为是布劳综合征的第六个家庭。受影响的个体是单卵双胞胎兄弟，一个的儿子和另一个的女儿。

拉特卡尼等人（2002）回顾了在 6 个学术医疗中心检查的 8 个家庭的 16 名青少年全身性肉芽肿病患者的眼科检查结果。在 16 名患者中，15 名有全葡萄膜炎和多灶性脉络膜炎的证据。一名患者仅有前葡萄膜炎。一名患者各有缺血性视神经病变，推测是由于小血管病变和视网膜血管病变。眼部并发症常见，包括白内障 11 例，青光眼 6 例，带状角膜病变 6 例，黄斑囊样水肿 6 例，视盘水肿 6 例。 16 例患者均患有多发性关节炎，至少 9 例出现皮疹。患者最初经常被误诊为患有幼年型类风湿性关节炎或结节病。拉特卡尼等人（2002） 得出的结论是，诊断为幼年型类风湿性关节炎但有该疾病家族史和多灶性脉络膜炎的患者应怀疑患有家族性幼年全身性肉芽肿病。

临床变异性

Dhondt 等人（2008）报道了一名患有 Blau 综合征的 63 岁男性，他有严重的弯曲和双侧大腿顽固性溃疡。1 个溃疡的活检显示肉芽肿。没有该疾病的家族史。

Borzutzky 等（2010）报道了一名 9 个月大的白人男孩，他在 2 周大时出现间歇性发热、喂养不耐受、发育不良、迁移性皮疹和无触痛的皮下结节。9 个月大时的评估显示全身炎症和播散性肉芽肿病，包括肉芽肿性关节炎、葡萄膜炎和皮炎三联征。食管活检显示固有层中有非坏死性肉芽肿。作者表示，这是该疾病中胃肠道肉芽肿的首次报告。

▼ 遗传
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Blau（1985）报道的家族中 Blau 综合征的遗传模式与常染色体显性遗传一致。

阿隆索等人（2003）描述了一个亲属，其中一位母亲和她的三个孩子患有 Blau 综合征，表现出常染色体显性遗传和预期。患者有典型的发现，包括皮肤和关节受累，并伴有弯曲。只有母女俩患有慢性葡萄膜炎。

▼ 测绘
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在一个有 16 名成员患有 Blau 综合征的大家庭中，Tromp 等人（1996）证明了与 16p12-q21 间隔中的 DNA 标记的连锁。通过 2 点分析，标记 D16S298 在 theta = 0.04 时给出了 3.75 的最大对数分数。其中一位作者 S. Raphael 对大多数受影响的患者进行了检查。

▼ 分子遗传学
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因为在克罗恩病（ 266600 ） 中发现了 NOD2/CARD15 基因的突变，克罗恩病是一种以伴有上皮样肉芽肿的偶发性肠道炎症为特征的疾病，并且因为 CARD15 主要在单核细胞中表达，这种细胞类型可以分化为巨细胞和上皮样细胞聚集在肉芽肿形成中，Miceli-Richard 等人（2001）对 4 个 Blau 综合征家族进行了突变筛选，并在 CARD15 基因（ 605956.0004 - 605956.0006 ） 中发现了 3 个不同的错义突变。Manouvrier-Hanu 等人报告了其中一个家庭（1998）。

在一名患有全身性肉芽肿病的 27 岁日本男性中，由于缺乏该疾病的家族史，因此被诊断为“早发性结节病”而不是 Blau 综合征，Kanazawa 等人（2004）鉴定了先前在 Blau 综合征中检测到的相同 CARD15 突变中的 1 个（R334W；605056.0006）。

金泽等人（2005）回顾性收集日本“早发性结节病”病例以寻找 CARD15 突变。在 10 例 EOS 病例中，在 9:4 患者中发现了错义突变，其中包括Sakurai 等人最初报道的一名患者（1997）和之前由Kanazawa 等人研究的 27 岁男子（2004）对诊断为 Blau 综合征的患者中报告的 R334W 突变是杂合的；和 4 名患者，包括一名 32 岁的女性，最初被Shimomura 等人诊断为“眼部结节病”（1982），携带不同的新错义突变（参见，例如，605956.0008 ）。此外，Ukae 等人报道的一名 16 岁女孩（1994）发现患有“学龄前结节病”有 2 个错义突变（D382E，605956.0009和 A612T，605956.0010）（A612T 变异的致病性后来受到质疑。）所有这些 CARD15 变异都显示出基础 NFKB 活性增加。金泽等人（2005）得出的结论是，大多数被诊断为早发性结节病或 Blau 综合征的患者具有导致组成型 NFKB 激活的 CARD15 突变的共同遗传病因，并指出这支持了长期存在的假设，即散发性 EOS 病例和家族性病例Blau综合征代表了同一种幼年全身性肉芽肿综合征的不同类型。

Dhondt 等人在一名 63 岁的男性中，表现出 Blau 综合征的特征，并且还患有严重的弯曲和顽固性腿部溃疡（2008）对候选基因 NOD2 进行了测序，并确定了 R334W 突变的杂合性。

在一个 9 个月大的白人男孩中，Blau 综合征也表现出胃肠道肉芽肿，Borzutzky 等人（2010）确定了 NOD2 基因中IVS8+158 变体（ 605056.0007 ） 的杂合性。

▼ 临床管理
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戈亚尔等人（2007）报告了一个不寻常的病例，一名 12 岁女孩出现持续性局灶性癫痫发作和 MRI 信号异常。脑活检显示明显的硬脑膜肉芽肿性炎症，局灶性扩展到脑实质。系统性结节病的研究结果为阴性。用 TNF-α 抑制剂英夫利昔单抗治疗导致临床改善。家族史显示父亲的叔叔和祖父患有克罗恩病，分子分析在先证者的 NOD2 基因中发现了 3 个错义突变。