先天性糖基化障碍 2c型

有证据表明先天性 IIc 型糖基化障碍（CDG2C） 是由染色体上编码 GDP-岩藻糖转运蛋白的 SLC35C1 基因（ 605881 ）的纯合或复合杂合突变引起的11p11。

▼ 说明
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先天性 IIc 型糖基化障碍（CDG2C） 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是中度至重度精神运动发育迟缓、轻度畸形和中性粒细胞运动受损。它是一组在蛋白质结合聚糖的加工过程中存在缺陷的疾病的成员。有关先天性糖基化障碍（CDG） 的一般概述，请参阅 CDG1A（ 212065 ） 和 CDG2A（ 212066 ）。

Frydman（1996）认为 CDG2C 中的中性粒细胞缺陷，被称为“白细胞粘附缺陷 II 型”（LAD2），是这种疾病的一种表现，没有“原发性”LAD II 的病例。

Etzioni 和 Harlan（1999）对白细胞粘附缺陷-1（LAD1; 116920 ） 和 LAD2 进行了全面审查。虽然 2 例 LAD 的功能性中性粒细胞研究相似，但 LAD2 的临床病程较轻。此外，LAD2 患者表现出其他异常特征，如生长和智力低下，这与岩藻糖代谢的主要缺陷有关。脐带延迟分离发生在 LAD1 中。有关 LAD 遗传异质性的讨论，请参阅116920。

▼ 命名法
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卢克等人（2001）建议，与Aebi 等人的建议一致（1999）和参加者第一次 CDGS 国际研讨会（2000），LAD2 应指定为先天性糖基化障碍 IIc（CDG2c），或 CDG IIc。

▼ 临床特点
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弗里德曼等人（1992）报道了 2 个表面上无关的阿拉伯穆斯林男孩，每个男孩都是近亲交配出生的，具有独特的综合征，包括不寻常的面部外观、严重的智力迟钝、小头畸形、皮质萎缩、癫痫、肌张力减退、侏儒症和反复感染中性粒细胞。实验室研究显示中性粒细胞运动显着降低，但调理吞噬活性正常。此外，两名患者均被发现缺乏红细胞 H 抗原，并表现出由 FUT1 基因编码的罕见隐性孟买（hh） 表型（ 211100 ）。这 2 个人是以色列唯一已知的孟买表型病例。弗里德曼等人（1992）讨论了单个基因或连续基因综合征的多效性作用的可能性。弗里德曼等人（1992）在首次描述该疾病的以色列地区之后将该疾病称为“Rambam-Hasharon”综合征。在证据中添加的注释中，Frydman 等人（1992）建议疾病基因座与 FUT1 无关。

埃齐奥尼等人（1992）描述了 2 个无关的男孩，年龄分别为 3 岁和 5 ，患有严重的智力障碍、身材矮小、独特的面部外观和孟买（hh） 血型。两人都曾反复发作过细菌感染，主要是肺炎、牙周炎、中耳炎和局部蜂窝织炎，但没有形成脓液。感染与高白细胞计数（每立方毫米 30,000 至 150,000）有关，但观察到中性粒细胞流动性明显缺陷。血型的进一步表征表明它们均为分泌阴性和路易斯阴性。两个男孩均由近亲父母所生，表明常染色体隐性遗传。

卢克等人（1999）描述了一名具有 LAD2 临床特征的患者，包括智力低下、身材矮小、面部耻辱感和外周白细胞持续升高的复发性细菌外周感染。生化研究表明，GDP-岩藻糖向 LAD2 细胞分离的高尔基体囊泡的转运减少。

临床变异性

道伯等人（2014）报道了 2 位英国兄弟与 CDG2C。他们在儿童时期表现为身材矮小，发育迟缓，具有自闭症特征。遗传分析确定了 SLC35C1 基因中的复合杂合突变（605881.0003和605881.0004）。两人在婴儿期都有复发性中耳炎，但没有明显免疫功能障碍的证据，也没有白细胞增多症。血型是O+。血浆糖蛋白显示岩藻糖基化整体下降，但存在 H 抗原（孟买血型）和 CD15。患者的粒细胞表现出减少但并非没有滚动，并且滚动速度比对照组快。研究结果表明，患者保留了足够的岩藻糖基化活性以防止免疫异常。这些发现扩展了 CDG2C 的表型谱，并表明身材矮小和发育迟缓可能是这种疾病的唯一表现体征。

▼ 生化特征
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弗里德曼等人（1996）指出，Rambam-Hasharon 综合征患者缺乏几种岩藻糖基化蛋白聚糖，这表明岩藻糖代谢存在先天性错误。免疫缺陷是由于缺乏 CD15 导致的 II 型白细胞粘附缺陷，CD15 是一种含有岩藻糖的细胞表面糖蛋白，是 E 和 P 选择蛋白的配体（ 131210 ; 173610 ）。此外，患者的红细胞缺乏 H 物质，一种岩藻糖基化糖蛋白，它是 A、B 和 O 血型的前体分子（参见616093）。因此，患者表现出孟买血型。此外，患者是非分泌者；它们不会在唾液中分泌 ABH 抗原。

▼ 病机
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白细胞粘附缺陷的发病机制

埃齐奥尼等人（1992）详细讨论了 CDG2C 中白细胞粘附缺陷的机制。在正常状态下，中性粒细胞向炎症部位募集是由诱导中性粒细胞在血管壁上滚动的因素引发的，然后是牢固的粘附和外渗到周围感染或发炎的组织中。中性粒细胞的初始滚动是由选择素家族成员介导的，包括在活化的内皮细胞表面表达的 E-选择素和 P-选择素，以及 L-选择素（ 153240），在中性粒细胞上组成型表达。E-选择蛋白和P-选择蛋白的碳水化合物配体被表征为中性粒细胞的细胞表面糖蛋白和糖脂上的碳水化合物结构唾液酸-刘易斯X。随后滚动中性粒细胞的激活导致粘附分子 LFA1（ 153370 ） 和 MAC1（ 120980 ） 的表达上调，这是整合素家族的 2 个成员，它们与内皮细胞上的糖蛋白 ICAM1（ 147840 ）结合。这种相互作用对于牢固粘附到血管壁和渗入周围组织都是必不可少的。粘附分子 LFA-1 和 Mac-1 是 α/β 异源二聚体，共享一个共同的 β 亚基 CD18（ 600065），这在 LAD I 型患者中存在缺陷。Etzioni 等人（1992）将由于缺乏 E-选择蛋白的唾液酸-刘易斯 X 配体而导致的形式称为 LAD II 型。他们描述的两个男孩也有孟买血表型，这通常是由隐性基因（hh） 引起的，导致红细胞 H 抗原（一种岩藻糖化碳水化合物）缺乏。H 基因与分泌基因密切相关，两个基因都编码不同的 α-1,2-岩藻糖基转移酶。Sialyl-Lewis X，选择素的配体，是另一种岩藻糖基化碳水化合物；然而，它的合成需要α-1,3-岩藻糖基转移酶。由于这些患者缺乏许多岩藻糖基化碳水化合物，其合成依赖于单独的岩藻糖基转移酶基因，Etzioni 等人（1992）表明II型白细胞粘附缺陷的基本缺陷反映了岩藻糖代谢的普遍缺陷（Lowe等，1990）。

价格等（1994）报告了 LAD II 患者的体内中性粒细胞和淋巴细胞功能研究。在后来的研究中，菲利普斯等人（1995）证明来自 LAD II 患者的中性粒细胞与重组 E-选择素、纯化的血小板 P-选择素或在组胺激活的人脐静脉内皮细胞上表达的 P-选择素结合极少或根本不结合，但具有正常水平的 L -选择素和 CD11b/CD18 整合素，并在 CD11b/CD18 整合素被激活时粘附在内皮素上并迁移。

卡桑等人（1998）通过在 LAD II 患者的淋巴母细胞系暴露于外源岩藻糖后诱导岩藻糖基化糖缀合物的细胞表面表达，将 LAD II 中的缺陷定位到 GDP-岩藻糖生物合成的从头途径。该缺陷不仅限于造血细胞，因为在人脐静脉内皮细胞和来自受影响流产的成纤维细胞中都得到了类似的发现。卡桑等人（1998）在体外试验中，使用这些 LAD II 内皮细胞检查内皮细胞岩藻糖基化对正常中性粒细胞滚动的影响。中性粒细胞在 LPS 处理的正常和 LAD II 脐静脉内皮细胞上滚动被 E-选择素单克隆抗体在高和低剪切速率下抑制。缺乏岩藻糖化糖蛋白的 LAD II 脐静脉内皮细胞支持白细胞滚动到与正常内皮细胞和岩藻糖喂养的 LAD II 细胞相似的程度。在低剪切速率下，无论 LAD II 细胞是否被岩藻糖喂养，L-选择素抗体都会以相似的程度抑制中性粒细胞滚动。

斯图拉等人（1998）证明 GDP-甘露糖 4,6-脱水酶（GMD; 602884 ） 是从头 GDP-L-岩藻糖生物合成途径中的 2 种酶中的第一种，与 LAD2 患者的细胞裂解物相比，其活性有缺陷并改变了动力学。带控件。GMD 活性在来自父母双方的细胞裂解物中处于中间水平。在 GMD 的 cDNA 中没有发现突变。作者得出结论，由于患者和对照组细胞裂解物中免疫反应性 GMD 的水平相当，LAD2 中细胞内 GMD 活性的生化缺陷可能是由于影响 GMD 调节蛋白的突变。

▼ 诊断
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产前诊断

弗里德曼等人（1996 年）指出，Frydman 等人报告的其中一个家庭中的母亲（1992）有 2 次随后的怀孕，在妊娠中期通过脐带穿刺术进行监测。一胎表达H物质，血型为ORh+。第二个胎儿是女性，比预期的日期小 2 周，并且是孟买血型。受影响胎儿的胎盘小且不规则。这是该综合征的首例产前诊断，也是首例在女性中发现的病例。两性患者和父母血缘关系中的综合征记录支持常染色体隐性遗传。Frydman 等人建议FUT1（H 基因）和 FUT2（182100）（分泌基因）之间存在两种明显的重组（1996） 该综合征是由 FUT1 以外的突变基因引起的，该基因导致岩藻糖基化蛋白聚糖的多种缺陷。

▼ 临床管理
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马夸特等人（1999）和其他人发现 LAD2 成纤维细胞中缺乏岩藻糖基化可以通过向培养基中添加岩藻糖来纠正。用口服岩藻糖治疗 LAD2 患者会诱导中性粒细胞上岩藻糖基化选择素配体的表达和血清糖蛋白的核心岩藻糖基化。在 9 个月的治疗期间，感染和发烧消失，白细胞增多恢复正常，精神运动能力得到改善。这些结果向Luhn 等人提出了建议（2001）LAD2 高尔基体含有低 GDP-岩藻糖进口活性，并且增加了由外部岩藻糖合成的 GDP-岩藻糖的细胞溶质水平，将大量 GDP-岩藻糖驱动到高尔基体，足以恢复岩藻糖基化。这表明突变转运蛋白不是完全不活跃，或者还有另一种低效机制可用。

▼ 分子遗传学
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在源自 LAD2 患者的成纤维细胞中（Marquardt 等，1999），Luhn 等（2001）和Lubke 等人（2001）孤立鉴定了 SLC35C1 基因（R147C; 605881.0001 ） 中的纯合突变。在另外 2 名来自以色列无关阿拉伯家庭的 LAD2 患者中，Lubke 等人（2001）鉴定了 SLC35C1 基因（T308R; 605881.0002 ） 中的纯合突变。这些患者比第一个患者表现出更严重的生长缺陷和智力迟钝。

埃齐奥尼等人（2002）发现之前描述的所有 3 名 CDG2C 阿拉伯-以色列患者（Etzioni 等人，1992 年；Etzioni 和 Tonetti，2000 年）都是 T308R 突变的纯合子（ 605881.0002）。对患者血统的审查显示，其中 2 名患者的曾祖母是姐妹。所有 3 名患者都住在大约 10 平方英里的同一区域，这表明存在创始人突变。对这些患者的 GDP-L-岩藻糖转运蛋白活性的分析表明，与对照和父母的样本相比，高尔基体囊泡的最大摄取率显着降低，而 GDP-L-岩藻糖转运蛋白 mRNA 的 Km 值和数量相当在所有样本中。与Marquardt 等人描述的具有 R147C 突变的土耳其患者相比（1999 年），T308R 突变的患者有非常轻微的感染史，只有牙周炎是一个持续的问题，有更严重的精神运动迟缓，并且对岩藻糖治疗没有反应。埃齐奥尼和托内蒂，2000 年）。

▼ 动物模型
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赫尔布施等人（2007）通过灭活 Slc35c1 基因生成 CDG IIc 小鼠模型。Slc35c1 -/- 小鼠表现出严重的生长迟缓、出生后死亡率升高、肺泡扩张和淋巴结细胞减少。凝集素结合研究揭示了组织和 Slc35c1 -/- 小鼠分离细胞中岩藻糖基化糖缀合物的大量减少。来自不同器官的细胞的岩藻糖处理导致糖蛋白的岩藻糖基化状态部分正常化，表明另一种 GDP-岩藻糖转运机制。体外和体内白细胞粘附和滚动检测显示选择素 P、E 和 L 配体功能严重受损。

雅库本尼亚等（2008）发现，在 Slc35c1 -/- 小鼠中，提睾肌小静脉中的白细胞滚动和粘附、中性粒细胞迁移到发炎的腹膜以及淋巴细胞归巢到淋巴结中均显着减少。相比之下，淋巴细胞向脾白髓转运是正常的。因此，淋巴结而不是脾脏的体液免疫反应是有缺陷的。雅库本尼亚等（2008）表明 SLC35C1 非依赖性淋巴细胞归巢到脾部分弥补了淋巴结可及性的缺乏，并解释了为什么 LAD II 患者的适应性免疫反应似乎正常。