二氨基酸尿症 2型

赖氨酸尿蛋白不耐受（LPI） 是由染色体 14q11 上氨基酸转运蛋白基因 SLC7A7（ 603593 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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赖氨酸尿蛋白不耐受是由肾脏和肠道上皮细胞基底外侧膜的阳离子氨基酸（CAA） 转运缺陷引起的。代谢紊乱的特征在于 CAA 的肾脏排泄增加、肠道对 CAA 的吸收减少和乳清酸尿症（ Borsani et al., 1999 ）。

另见二元氨基酸尿症 I（ 222690 ）。

▼ 临床特点
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Perheentupa 和 Visakorpi（1965）首先描述了 3 名患有先天性代谢障碍的芬兰婴儿，其特征是蛋白质不耐受和碱性氨基酸转运不足。血尿素低，尿赖氨酸和精氨酸升高。

Kekomaki 等人（1967）描述了 10 名儿童，包括几对同胞，出现呕吐、腹泻、发育迟缓、肝肿大、弥漫性肝硬化、低血尿素、高氨血症和白细胞减少症。高蛋白质摄入会加重症状，限制蛋白质可缓解症状。过量的鸟氨酸、精氨酸和赖氨酸，而不是胱氨酸，从尿液中排出。精氨酸和赖氨酸的肠道吸收正常。体液中相对于赖氨酸的低浓度精氨酸被认为是导致高氨血症和尿素合成减少的原因。其中一个家庭是近亲。

Kekomaki 等人（1968）报道了一名 23 岁的男性患有蛋白质不耐受，他拒绝吃富含蛋白质的食物。在 1 岁时喝牛奶会导致长时间的水样腹泻和身体发育迟缓。他在十几岁时随着蛋白质摄入量的增加而身体发育，但精神功能恶化，他偶发性昏迷和扑翼样发作。肝脏肿大，脂肪堆积。他 15 岁受影响的姐姐也有蛋白质不耐受。

小柳等人（1970）描述了 2 个有次表亲父母的日本姐妹的严重智力低下、身体发育迟缓、轻度肠道吸收不良综合征和赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸的尿排泄增加。胱氨酸排泄量始终在正常范围内。

马尔奎斯特等人（1971）指出，在芬兰观察到 13 例家族性蛋白质不耐受病例。他们描述了一名芬兰裔瑞典患者，患有智力障碍、脑萎缩的放射学证据和明显的骨骼脆弱性。丙氨酸的施用导致血氨和葡萄糖升高。尿素循环功能似乎是正常的，该缺陷被认为与氨基氮转移到尿素合成系统的机制有关。

在瓜氨酸输注期间，Rajantie 等人（1981）发现 LPI 患者的血浆瓜氨酸水平与对照组相似，但与对照组相比排泄过多。患者血浆精氨酸和鸟氨酸的升高低于正常水平，伴有大量精氨酸尿和中度鸟氨酸尿。第三二氨基酸赖氨酸和其他氨基酸的排泄率实际上保持不变，因此排除了相互竞争作为增加的原因。结果表明，正常肾脏的重吸收涉及瓜氨酸部分转化为精氨酸和鸟氨酸，并且 LPI 中的二氨基酸转运缺陷位于肾小管的基底外侧细胞膜。这抑制了精氨酸和鸟氨酸的流出，增加了它们的细胞浓度，进而抑制了瓜氨酸的代谢处理，并导致精氨酸泄漏，

木匠等（1985）强调儿童骨质减少和骨质疏松症几乎是赖氨酸尿蛋白不耐受的持续并发症。实验室研究表明，鸟氨酸和精氨酸跨肝细胞质膜和肾小管细胞基底外侧膜的转运存在缺陷。二元氨基酸的转运缺陷导致缺乏足够的鸟氨酸来支持肝鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC; 300461 ） 的活性。发生偶发性高氨血症，类似于在 OTC 缺乏症中观察到的情况（ 311250 ）。

肖等人（1989）描述了一名 36 岁的男子和他 32 岁的兄弟，他们成年后因赖氨酸尿蛋白不耐受而出现高氨血症昏迷。他们智力正常，一直保持良好的健康状态，直到 30 多岁才出现，因为他们无意识地避免饮食蛋白质。

帕托等人（1994）描述了 4 名儿科 LPI 患者的临床过程和尸检结果。所有人都出现了急性呼吸功能不全。除肺出血外，其中 3 例有肺泡蛋白沉积症，1 例有胆固醇肉芽肿。3 名患者有临床上明显的肾功能不全，但所有 4 名患者均显示免疫复合物介导的肾小球肾炎的组织学体征。患者还出现了伴有脂肪变性或肝硬化的肝功能不全。所有患者均表现为贫血、血小板减少和严重出血倾向。3例骨髓细胞增多，2例巨核细胞减少。淀粉样蛋白存在于淋巴结和脾脏中。骨标本显示骨质疏松。帕托等人（1994） 得出的结论是，除了在活跃生长期面临蛋白质营养不良的风险外，可能是由于对总氮和氨基酸的需求较高，患有赖氨酸尿蛋白不耐受的儿科患者易患肺泡蛋白沉积症和肾小球肾炎。

麦克马纳斯等人（1996）报告了一名 21 岁的女性，她在 8 个月大时出现持续呕吐和发育不良。当时尿中赖氨酸排泄量显着增加，鸟氨酸和精氨酸增加程度较小。尿乳清酸浓度也升高，酪蛋白负荷试验增加了除赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸以外的所有血浆氨基酸的浓度。建议限制蛋白质饮食，并开具赖氨酸、精氨酸和瓜氨酸的补充剂。在青少年时期，对饮食和氨基酸补充剂的依从性很差，她患上了骨质疏松症。在她去世前 2 年，她表现出逐渐恶化的肝功能和高氨血症的偶发性紊乱。临死前，她昏迷不醒，血清氨浓度持续升高、代谢性酸中毒和凝血功能障碍。尽管接受了包括静脉注射精氨酸治疗高氨血症在内的强化治疗，她还是死了。尸检显示肝微结节性肝硬化伴有广泛的脂肪改变。肺显示肺泡蛋白沉积症。免疫荧光和电子显微镜检查显示以 IgA 沉积为主的肾小球肾炎。麦克马纳斯等人（1996）提出肾小球病可能与肝脏在从循环中清除免疫复合物的正常作用失败有关。肺出血和肺泡蛋白沉积症之前也曾在芬兰病例中描述过。

在一名患有 LPI 和免疫复合物疾病的挪威血统的 3 岁男孩中，与系统性红斑狼疮（SLE; 152700 ） 一致，Parsons 等人（1996）提出的证据表明免疫复合物疾病可能是呼吸系统问题的基础。

在 4 名 LPI 患者中，Duval 等人（1999）发现满足家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症诊断标准的特征（HPLH1; 267700 ）。成熟的组织细胞和中性粒细胞前体参与骨髓中的噬血作用。血清铁蛋白和乳酸脱氢酶水平升高，存在高细胞因子血症，可溶性白细胞介素 2 受体水平升高至 18.6 倍。杜瓦尔等人（1999）建议任何出现噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的患者都应考虑 LPI 的诊断。

▼ 生化特征
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史密斯等人（1988）发现，与他们在培养的皮肤成纤维细胞中的发现相反，LPI 红细胞显示出正常的阳离子氨基酸净摄取和流出。

▼ 遗传
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Kekomaki 等人的研究（1967）和Norio 等人（1971）将这种情况称为“赖氨酸尿蛋白不耐受”，证实了常染色体隐性遗传。

▼ 诊断
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斯佩兰迪奥等人（2008）指出，由于临床表现不明确，LPI 的诊断通常很困难。由于无意识地避免饮食蛋白质，蛋白质不耐受的典型症状可能在生命的第一个和第二个十年期间未被注意到。然而，患者通常在断奶后不久就会出现胃肠道症状。

产前诊断

斯佩兰迪奥等人（1999）通过连锁分析证明了 LPI 产前诊断的可行性。

▼ 临床管理
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在患有 LPI 的 4 岁女孩中，Carpenter 等人（1985）发现口服瓜氨酸治疗导致“蛋白质耐受性显着增加......，线性增长显着加速，以及骨量增加......”而 LPI 中尿素产生的损害是由于肝细胞对鸟氨酸的摄取，瓜氨酸被代谢为精氨酸和鸟氨酸，其吸收机制在 LPI 中不受影响。

▼ 测绘
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通过对 20 个芬兰 LPI 家族的全基因组连锁分析，Lauteala 等人（1997）发现与染色体 14q 的连锁（标记 D14S742 的最大成对 lod 得分为 5.82，D14S283 的最大对数得分为 6.91）。单倍型分析确定了 D14S72 和 MYH7（ 160760 ）之间的 10-cM 候选间隔，其先前已被定位到 14q12。有强有力的证据表明芬兰的创始人效应。

通过连锁分析，Lauteala 等人（1998）得出结论，非芬兰病例中的 LPI 是由于 14q 上相同基因的突变。他们研究了 19 个非芬兰家庭，其中 13 个是意大利人、1 个瑞典人、1 个拉脱维亚人、2 个摩洛哥人、1 个沙特阿拉伯人和 1 个土耳其人。除了在意大利家庭集群中，这些家庭没有表现出连锁不平衡。

▼ 分子遗传学
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在 31 名患有赖氨酸尿蛋白不耐受的芬兰患者中，Torrents 等人（1999）确定了 SLC7A7 基因（ 603593.0001 ） 中的创始人突变的纯合性。博萨尼等人（1999）将芬兰突变定义为导致移码和过早翻译终止的剪接受体变化。

洪流等（1999）在西班牙 LPI 患者中鉴定了 2 个 SLC7A7 突变（603593.0005；603593.0006）的复合杂合性。在 2 个不相关的意大利 LPI 家族的受影响成员中，Borsani 等人（1999）在 SLC7A7 基因中鉴定了 2 个不同的纯合突变（分别为603593.0002和603593.0003）。

野口等人（2000）在日本 LPI 患者中鉴定了 SLC7A7 突变（603593.0008；603593.0009）。

米卡宁等人（2000）对 20 名非芬兰 LPI 患者进行了突变筛选，并在 SLC7A7 基因中发现了 10 个新突变。

斯佩兰迪奥等人（2008）在 SLC7A7 基因中发现了 9 个新突变，并指出在 100 多名 LPI 患者中总共发现了 43 个不同的突变。突变遍布整个基因，没有明显的基因型/表型相关性。

Font-Llitjos 等人（2009）在来自 9 个不相关的 LPI 家族的 11 名患者中发现了 SLC7A7 中的 11 个突变，包括 7 个新突变。其中两个突变是分别涉及外显子 4 至 11 和外显子 6 至 11（ 603593.0011 ） 的大缺失。这些缺失是使用多重连接探针扩增（MLPA） 测定法鉴定的，并且发现是由内含子 3 和 5 处的 Alu 重复序列以及 SLC7A7 基因的 3-prime 区域中的相同 AluY 序列重组引起的。具有大缺失的患者具有最严重的表型，可能是由于转移功能的显着丧失所致。