组氨酸血症

组氨酸血症是由染色体 12q23 上编码组氨酸解氨酶（HAL；609457 ）的基因中的杂合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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组氨酸血症是一种代谢性疾病，其特征是血液、尿液和脑脊液中组氨酸水平升高，而血液、尿液和皮肤细胞中的代谢产物尿刊酸水平降低。虽然组氨酸血症最初与智力低下和语言缺陷有关，但它通常被认为是一种良性疾病（Levy et al., 2001）。然而，在特定情况下，如围产期事件，组氨酸血症可能是某些个体发育障碍的危险因素（Ishikawa，1987）。

▼ 临床特点
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加迪米等人（1961）报道了 2 名组氨酸血症患者，并认为这是由“组氨酸代谢的家族性障碍”引起的。奥尔巴赫等人（1962）无法检测到组氨酸血症患者尿液中的组氨酸酶代谢产物尿刊酸或FIGLU（甲亚氨基谷氨酸），而尿刊酸的负荷产生大量的FIGLU，表明尿刊酶活性正常。奥尔巴赫等人（1962）得出结论，缺陷在于组氨酸酶。拉杜等人（1962）发现来自组氨酸血症患者的细胞中组氨酸酶活性降低，证实了酶缺陷。利维等人（1969） 证明患有组氨酸血症的个体在皮肤角质层中没有可检测到的尿烷酸。

Woody 等人报告的病例（1965）有部分组氨酸酶缺乏症，表明临床异质性。安仓等人（1975）报道了 2 个具有不同组氨酸酶活性水平的兄弟。

布鲁克曼等人（1970）报道了一个有 2 代受影响成员的家庭：一个母亲和 3 个孩子受到影响，而父亲生化正常。这些发现不同寻常，因为它们表明常染色体显性遗传。

罗森布拉特等人（1970）描述了一名 17 岁法裔加拿大女孩因慢性肾小球肾炎肾移植后发现的组氨酸血症。移植肾的组氨酸酶活性不足以纠正代谢缺陷。

利维等人（1974）报道了通过新生儿筛查确定的 20 名前瞻性研究的组氨酸血症儿童没有临床异常。言语和平均智商水平正常。阿尔菲等人（1978）报道了对 13 名组氨酸血症患者进行的 5 年随访，其中 3 名患者的年龄分别为 3.9、5.3 和 6.2 岁。尽管蛋白质摄入量有限，但没有患者有特殊饮食。所有患者的体重、头围、发育商数、智商和听力均正常。4 名患者的身高低于正常值，1 名患者出现与血液组氨酸水平无关的湿疹样皮疹。

罗森曼等人（1983）发现了 43 名先证者和 26 名同胞在 1961 年至 1977 年间报告的组氨酸血症的描述。没有一个先证者是通过新生儿筛查确定的。他们发现只有不到 1% 的组氨酸血症患者有中枢神经系统症状。

库伦贝等人（1983）通过产前筛查确定了来自 16 个家庭的 21 名组氨酸儿童。在没有饮食治疗后，所有患者的平均中枢神经系统发育均在 9.5 岁。离群值与组氨酸血症的程度无关。作者得出结论，组氨酸血症患者中中枢神经系统疾病的患病率并没有更高。然而，他们指出，在特定情况下，如异常围产期事件，组氨酸血症可能是造成有害影响的危险因素。

林等人（1996）对 1966 年至 1990 年间在新生儿筛查计划中诊断出组氨酸血症的 108 名婴儿进行了长期随访。发生率估计为 11,083 分之一。在同胞中诊断后检测到另外五名受影响的儿童。在 113 名婴儿中，9 名失访。1981 年之前诊断出的婴儿（n = 47） 平均接受低组氨酸饮食 21 个月。发育商数和智商水平均与诊断时的血浆组氨酸或终生平均血浆组氨酸无关。所有患者的生长均正常。儿童早期低组氨酸饮食没有明显益处。基于这些发现，Lam 等人（1996） 结论是组氨酸血症是一种良性代谢紊乱，不需要治疗。

▼ 分子遗传学
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Kawai 等利用突变检测增强凝胶分析筛选 50 名日本组氨酸血症患者（2005）在 HAL 基因（ 609457.0001 - 609457.0004 ） 中发现了 4 个错义突变。作者还确定了 2 个外显子和 2 个内含子多态性。

▼ 群体遗传学
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利维等人（1974）报道了每 20,000 名新生儿中就有 1 人患有组氨酸血症。

阿尔姆等人（1981）根据新生儿筛查估计瑞典的组氨酸血症频率为 37,000 分之一。此外，在新生儿筛查计划中未检测到的其他 4 例中也做出了诊断；其中，只有 1 人的智商低于 85。

De Braekeleer（1991）估计魁北克省 Saguenay-Lac-Saint-Jean 地区的法裔加拿大人出生时组氨酸血症的患病率为 3,998 分之一，携带率为 32 分之一。

苏奇等人（1995）引用的证据表明，组氨酸血症是日本最常见的（1:8,400） 先天性代谢错误，其患病率显着高于除法裔加拿大人以外的其他种族群体（Lemieux 等人，1988 年；De Braekeleer，1991 年） .

▼ 动物模型
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卡瑟等人（1973）描述了小鼠的组氨酸血症，并提供了证据表明母亲的代谢缺陷可能对胎儿有致畸作用。

泰勒等人（1993）证明小鼠的组氨酸血症突变是 965G-A 转换，导致 arg322 到 gln（R322Q） 取代。与野生型等位基因相比，R322Q 等位基因在 COS 细胞中的表达导致组氨酸酶蛋白和活性的量按比例减少。

▼ 历史
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据报道，许多最初患有组氨酸血症的患者有语言障碍和/或智力低下，这些特征最初被认为是该疾病的一种表现（La Du，1978 年；Witkop 和 Henry，1963 年；Ghadimi 和 Partington，1967 年；Wadman 等人，1966 年；Lott 等人，1970 年）。然而，Levy 等人的研究结果（1974），Tada 等人（1982）和Alfi 等人（1978）建议组氨酸血症不会引起中枢神经系统异常或其他形式的疾病。