Alport综合征 1型

X染色体连锁 Alport 综合征-1（ATS1） 是由编码Xq22上基底膜 IV 型胶原蛋白（COL4A5; 303630 ） α-5 链的基因突变引起的。

▼ 说明
------
Alport 综合征是基底膜的遗传性疾病，导致肾小球肾病、可变感音神经性听力损失和可变眼部异常导致进行性肾功能衰竭（Kashtan综述，1999 年）。

Alport综合征的遗传异质性

Alport 综合征是一种遗传异质性疾病，所有形式都是由编码 IV 型胶原蛋白的基因突变引起的，IV 型胶原蛋白是基底膜的主要结构成分。大约 85% 的 Alport 综合征病例是 X 连锁的，大约 15% 是常染色体隐性遗传（ATS2; 203780 ）；常染色体显性遗传（ATS3；104200）很少见（Kashtan，1999）。

另见良性家族性血尿（BFH; 141200 ），一种表型相似但较轻的疾病。

Alport 综合征也是涉及 COL4A5 基因的 2 种连续基因缺失综合征的特征：Alport 综合征和弥漫性平滑肌瘤病（ 308940 ） 和 Alport 综合征、智力低下、面中部发育不全和椭圆形细胞增多症（AMME；300194 ）。

▼ 临床特点
------
Alport（1927）报道了一个家庭，其中受影响的个体表现出进行性肾病并伴有血尿和耳聋。受影响的男性因尿毒症早死，而女性则活到老年。Alport（1927）的报告是关于单一谱系的第四份报告，Guthrie（1902）、Kendall 和 Hertz，1912和Hurst（1923）（Cohen 等人的评论，1961 年）也进行了研究）。早在儿童时期，肾脏疾病就表现为反复出现的镜下血尿或肉眼血尿，男性比女性早。肾功能衰竭的进展是渐进的，通常发生在 50 岁之前的男性中。肾脏组织学是非特异性的。观察到肾小球和间质异常，包括泡沫细胞。尽管最初报告为可能有部分性别连锁的显性特征，但后来很明显这是一种 X 连锁显性条件（Cohen 等人，1961；O'Neill 等人，1978 年；Evans 等人，1980 年））。

珀科夫等人（ 1951 , 1958 ） 报道了犹他州的一个大家族患遗传性慢性间质性肾炎并伴有感音神经性耳聋。奥尼尔等人进一步研究了亲属关系（1978）观察到 X 连锁遗传。男性比女性受到的影响更严重。显微镜下血尿被发现是男性和女性遗传性肾炎最可靠的泌尿标准。血尿常伴有红细胞管型，提示肾脏病变为肾小球炎。儿童早期出现显着的泌尿异常，成年后发展为肾功能衰竭。受影响的女性尿路检查结果不太明显，很少发生尿毒症。

奥尼尔等人（1978）报道了另一个没有听力困难的 X 连锁遗传性肾炎的大家族。

Iversen（1974）描述了男性 Alport 综合征的特征病程：“与儿童传染病之一或儿童早期或青春期的普通感冒有关，他会突然开始出现大量血尿或头痛或水肿。脸。尿液显示血尿和/或蛋白尿，通常还有圆柱尿和白细胞尿。在接下来的几个月中，同一患者的这些泌尿体征可能会有所不同，有些患者可能几乎消失，但在下一次传染病或身体劳累后可能会再次变得更加明显。可能有或多或少明显的高血压……大多数患有这种疾病的男孩在青春期死于尿毒症。移植的肾脏也可能继发受累。

周等人（1992）报道了一名 27 岁男性在儿童时期出现血尿，并在 25 岁时出现晚期肾功能衰竭。他没有听力损失或眼部病变。电子显微镜显示肾小球基底膜（GBM） 的致密层分裂。先证者的母亲自 40 岁以来一直有持续的镜下血尿，但没有其他表现。

斯米茨等人（1992）报道了一名患有严重 Alport 综合征的男孩，他在 17 岁时发展为终末期肾病（ESRD），并伴有耳聋。用无关供者的肾脏移植后出现快速进展的抗肾小球基底膜肾炎，导致移植后近 7 个月移植失败。他患病的外祖父在 26 岁时死于肾功能衰竭。他的母亲和姐姐都出现血尿。

郭等人（1995）报道了一名女性，她在 19 岁时出现镜下血尿和肾病综合征。Alport 综合征的诊断通过在那个年龄进行的肾活检发现典型的肾小球基底膜异常得到证实。出现进行性肾功能衰竭，她在 30 岁时开始慢性血液透析。2 年后进行了尸体肾移植。家族史显示她的父亲患有感音神经性听力损失，并在 36 岁时死于肾功能衰竭。姐姐有镜下血尿、蛋白尿，肾功能正常，听力下降。分子遗传学研究确定了 COL4A5 基因（ 303630.0012 ）中的 2 个顺式突变，并且偏斜 X 失活研究显示有利于突变等位基因。

图尔科等人（1995）报道了一名经基因分析证实患有迟发性 Alport 综合征的男子（G54D; 303630.0013 ）。微量血尿在 22 岁时首次被发现。他在 40 岁时达到了终末期肾病，并在 41 岁时成功进行了移植手术。他还患有双侧感音神经性听力损失和后囊下晶状体混浊。先证者有 2 个女儿，年龄分别为 15 岁和 13 岁。大女儿从2岁开始出现轻度不规则微血尿，肾功能正常；8 岁时肾活检显示肾小球基底膜变薄。另一个女儿在 7 岁时发现微血尿。姐妹俩的眼部和听觉评估均正常。先证者的母亲已知有微血尿。

临床变异性

哈斯特等人（1986）测试了 23 个犹他州 Alport 综合征亲属的临床和遗传异质性。148 名已知患病男性中有 72 名（49%）和 171 名已知患病女性中有 13 名（8%）发生了终末期肾病。在任何一个家族中都没有发生父子受影响的配对，也没有常染色体遗传的证据。受影响父亲的84% 的女儿受到影响，受影响母亲的49% 的儿子和48% 的女儿受到影响。23 个家族中的每一个都出现了 3 种临床表型之一：伴有耳聋的青少年 Alport 综合征、伴有耳聋的成人 Alport 综合征或无耳聋或其他缺陷的成人 Alport 综合征。有一些证据表明 ESRD 的发病存在亲缘内表型异质性：ESRD 的年龄为 31 岁作为青少年型和成人型之间的分界线。

姆拉德等人（1992）回顾了 31 个患有 Alport 综合征的家庭。尽管眼科体征和终末期肾病的发展年龄存在临床变异性，但同质性测试未能显示遗传异质性的证据。所有这些都与 X 连锁遗传一致，这已通过连锁研究得到证实。

双基因遗传的证据

门卡雷利等人（2015）鉴定了 8 名COL4A4（ 120131 ） 和 COL4A5突变患者，其表型包括 6 人的血尿和蛋白尿和 2 人的终末期肾病。

▼ 其他功能
------
在一些患者中观察到眼部异常（Arnott 等，1966）。Nielsen（1978）认为前透镜可能是 Alport 综合征的一个特异体征，因为所有最近报道的病例（例如，Arnott 等（1966））都与遗传性肾病有关。

Govan（1983）将黄斑部和中周部视网膜中的前透镜和视网膜斑点描述为 Alport 综合征的特征性眼科表现。这些发现进一步证明了 Alport 综合征是一种基底膜的遗传性疾病。

Streeten 等人（1987）得出结论，晶状体的前囊在这种疾病中显然很脆弱，形成了进行性晶状体和前极型白内障的基础。这些异常与 IV 型胶原分子的缺陷密切相关。

伯克等人（1991）描述了 Alport 综合征中的双侧角膜上皮侵蚀。他们的患者是一名 25 岁的男性，他的一只或两只眼睛反复发作疼痛，这使他在夜间醒来，并伴有流泪、畏光和视力模糊。蛋白尿和镜下血尿在 12 个月大时就被发现，双侧感音神经性听力损失从 11 岁开始。

Colville 和 Savige（1997）回顾了 Alport 综合征的眼部表现。他们指出，典型的眼部相关性是点状斑状视网膜病变，大约 85% 的受累成年男性会出现这种视网膜病变，大约 25% 会出现前眼角膜，以及罕见的后部多形性角膜营养不良。眼部表现与常染色体阿尔波特综合征的表现相同。

里斯等人（1997）观察到 3 名患有 Alport 综合征和复发性角膜糜烂自发发作的兄弟。其中 2 次在 1 至 3 年内发生了 2 次发作；在过去的 10 年里，三哥大约有 60 集。进一步的研究表明，41 名患有 Alport 综合征和肾功能衰竭的患者中有 7 名的角膜侵蚀病史首次出现在 12 至 21 岁之间，相比之下，67 名因另一种形式的肾病移植的对照患者中有 1 名（p = 0.003）。

大久保等人（2003）发现免疫组织化学证据表明正常前晶状体囊表达所有 A4 胶原链。对患有前晶状体的 Alport 综合征患者的前晶状体囊进行的类似研究表明，对 COL4A3 至 COL4A6（ 303631 ） 链缺乏免疫反应性。该患者在 COL4A5 基因（R1677X; 303630.0015 ） 中有一个无义突变。

▼ 遗传
------
奥尼尔等人（1978）确定了 2 个家族中的 150 名患有遗传性肾炎的患者，并得出结论，该疾病的遗传与 X 连锁模式一致。

Hasstedt 和 Atkin（1983）重新研究了犹他州的亲属“P 家族”，这是 Perkoff 等人研究的主题（1951 年，1958 年）。女性的外显率估计为 0.85，男性为 1.0。对隔离的重新检查显示，受影响父母的受影响后代没有过多，有症状和无症状母亲的女儿的外显率也没有差异。发现受影响母亲的儿子出现不明原因的缺陷。

▼ 测绘
------
在受影响的犹他州亲属中，Menlove 等人（ 1984 , 1985 ） 将 X染色体连锁 Alport 综合征的基因座定位到染色体 Xq 靠近着丝粒的近端部分。他们发现了 21 个带有 DXS3 的重组体中的 2 个，位于 Xq21.3-q22（最大 lod = 9.1；theta = 0.16）。他们发现与位于 Xp11-q13 的 DXS1 连锁的 theta 0.18 的最大 lod 得分为 2.5。这些作者将这种疾病称为“Alport 综合征样遗传性肾炎”，这是基于 Alport 最初描述的疾病是常染色体显性遗传的假设。

阿特金等人（1988）报道了使用 5 个 DNA 标记对 3 个大家族的 261 名成员进行分型的 Alport 综合征。在 X 染色体的长臂上发现了超过 3.0 的 Lod 分数。2种Alport综合征由3个家族代表：1个家族的患病男性除肾炎外还出现耳聋，但其他2个家族的患病成员未出现耳聋。然而，没有证据表明这些家族之间存在连锁异质性。

弗林特等人（1989）发现与 DXS17 的联系（最大 lod 分数 = 4.72，theta = 0.06）。

Flinter 和 Bobrow（1988）研究了 41 个家庭并得出结论，Alport 综合征的异质性可能没有以前认为的那么大。所有家族都患有“经典”Alport 综合征，其谱系符合 X 连锁遗传。他们证实了与 Xq 标记的连锁。

Szpiro-Tapia 等（1988）提供了额外的数据，强烈支持将 Alport 综合征基因分配到近端 Xq。该基因座被纽黑文的 HGM10（1989） 命名为“ATS”。

赫兹等人（1991）提供了与 Xq 近端部分 ATS 相关的多个 DNA 标记顺序的数据，这些数据涉及 12 个丹麦患有典型 ATS 或无耳聋进行性遗传性肾炎的家庭。

姆拉德等人（1992）回顾了 31 个患有 Alport 综合征的家庭。尽管眼科体征和终末期肾病的发展年龄存在临床变异性，但同质性测试未能显示遗传异质性的证据。一致的数据表明 Alport 基因位于 DXS17 和 DXS11 之间。检测到 COL4A5 基因的 4 个缺失和 1 个单碱基突变。

▼ 病机
------
米勒等人（1970）表明前庭神经上皮以及耳蜗的神经上皮与 Alport 综合征有关。Myers 和 Tyler（1972）发现 Alport 综合征耳朵的组织学发现存在差异。在 2 例严重耳聋的病例中，1 例内耳的组织学正常，而另一例的脊髓神经节耳蜗神经元明显减少。

Spear（1973）认为基底膜的主要结构异常是 Alport 综合征表型的基础。

Churg 和 Sherman（1973）指出，肾小球基底膜的超微结构变化是 Alport 综合征特有的，不规则增厚和变细。免疫荧光研究为肾损伤的免疫学基础提供了很少的证据。

在Waldherr（1982） 的一项研究中，Alport 综合征至少占家族性肾小球疾病的六分之一，而家族性肾小球疾病本身占他活检材料的 6.3%。

吉川等人（1982）报道了 38 名家族性血尿患者的病理结果，包括 Alport 综合征患者。在 31 次活检中，有 27 次发现电子显微镜检查最常见的异常是毛细血管基底膜致密层的复杂复制，形成“篮状编织”图案。这些变化可以在 5 岁以下的儿童身上看到。如果存在神经感觉性耳聋或大量蛋白尿，患者通常会出现渐进的临床病程，属于 Alport 综合征的范围。相比之下，来自没有耳聋、重度蛋白尿或慢性肾功能衰竭家族的患者表现出与良性家族性血尿一致的非进行性病程（ 141200）。他们的活组织检查显示，除了电子显微镜下的致密层衰减外，几乎没有或没有肾小球变化。

Jeraj 等人通过对来自 5 个 Alport 综合征家族的 7 名男性的肾脏活检进行间接免疫荧光检测（1983）发现自身免疫性疾病 Goodpasture 综合征（ 233450 ） 中没有靶向肾小球基底膜抗原，其特征是肾小球肾炎和肺病。然而，在 2 名受影响的女性、一名未受影响的男性和 13 名正常对照中检测到该抗原。这一发现的特异性得到了其他肾小球基底膜抗原持续存在的支持，并且这些发现与 X 连锁遗传相一致。

Goodpasture 综合征患者血清中的 IgG 不与某些 Alport 综合征患者的 GBM 结合。与抗 GBM 抗体反应的表位位于 IV 型胶原的非胶原球状结构域。用酸性尿素处理有利于暴露该表位。卡什坦等人（1986）发现 FNS，来自在同种异体肾移植中发生抗 GBM 肾炎的 Alport 患者的血清，与来自 12 个对照和 9 个未受影响的 Alport 患者男性亲属的酸性尿素处理的表皮基底膜（EBM） 发生反应，但没有反应来自 8 名受影响的男性的 EBM。在 5 名受影响的女性中，观察到 FNS 与 EBM 的“中断”反应性，即存在间隙，非反应性 EBM 区域分隔反应性 EBM 区域。基底膜的免疫荧光染色以一种特别的图形方式证明了 X 失活的里昂现象。含有抗体的 Goodpasture 血清（GPS） 没有区别；而 FNS 未染色 5 只受影响雄性的肾基底膜，GPS 染色受影响雄性的 EBM、肾小管基底膜和 Bowman 囊。这些研究表明 FNS 抗原明显不同于 Goodpasture 抗原。FNS 在 IV 型胶原蛋白中表达改变的分布与 X 连锁显性遗传一致。特纳等人（1992）鉴定COL4A3（120070），其对应到2q36染色体而不是X染色体，如靶向肺出血肾炎综合征的抗原。

在一项回顾性双盲研究中，Savage 等人（1986）检查了来自 44 名血尿儿童的石蜡包埋肾活检切片，以查看针对 GBM 的小鼠单克隆抗体（MCA-P1） 是否可以识别出 Goodpasture 抗原异常的 Alport 综合征患者亚组。在所有 29 名没有遗传性肾炎证据的患者和 2 名可能但不确定的遗传性肾炎患者中发现 MCA-P1 与 GBM 的强线性结合。相比之下，13 名具有强烈遗传性肾炎证据的患者中有 12 名显示没有结合（9） 或结合大大降低（3）。因此，正如McCoy 等人报道的那样，遗传性肾炎中基底膜的异常抗原性（1982），得到证实。萨维奇等人（1987） 得出结论，遗传性肾炎的遗传缺陷对 Goodpasture 抗原有次要影响。

已发现血清淀粉样蛋白 P 成分（SAP; 104770 ） 是正常 GBM 的组成部分。梅尔文等（1986）表明 SAP 和 Goodpasture 抗原在 GBM 中密切相关，并且在缺乏 Goodpasture 抗原的 Alport 型遗传性肾炎患者中也没有 SAP。

吉川等人（1987）回顾了 48 名患有血尿和 GBM 超微结构改变的儿童，这是遗传性肾炎的特征。在 30 例中，至少 1 名其他家庭成员有血尿；其余18例无家族性发病。在临床和病理结果方面，两组之间没有差异。最近一次随访时，6例家族性血尿男童和3例非家族性血尿男童肾功能减退，9例家族性血尿男童和4例非家族性血尿男童和1例非家族性血尿男童出现感音神经性耳聋。

克内贝尔曼等人（1996）报道，18 名接受检测的 Alport 综合征患者中有 16 名具有异常的肾小球基底抗原性。他们证明，即使对胶原蛋白 IV 的 α-5 链进行细微的修饰，例如胶原结构域中的甘氨酸取代，也可能与缺乏 α-3、α-4 和 α-5 链的免疫表达有关.

正常肾小球毛细血管通过富含 IV 型胶原蛋白 α-3、α-4 和 α-5 链的基底膜过滤血浆。卡鲁里等人（1997）表明 X 连锁 Alport 综合征患者的肾小球在生化上不存在这 3 种同工型。相反，它们的肾小球基底膜保留了 IV 型胶原蛋白的 α-1 和 α-2 异构体的胎儿分布，因为它们无法在发育过程中转换它们的 α 链使用。GBM 中这些胎儿亚型的异常持久性增加了对胶原酶和组织蛋白酶的蛋白水解攻击的敏感性。作者推测，将富含半胱氨酸的 α-3、α-4 和 α-5 链纳入特殊的基底膜（如 GBM）可能已经演变为增强了它们在肾小球滤过部位对蛋白水解降解的抵抗力。

梅莱格-史密斯等人（1998）研究了来自 8 名具有 Alport 综合征临床表现的女性患者的肾活检标本。两名患者分别为 7 岁和 36 岁；其中 6 人年龄在 12 至 15 岁之间。使用针对 COL4A5 的单克隆抗体的光学显微镜检查和免疫组织化学用于确定该蛋白质在肾小球基底膜中的表达。为了描述超微结构 GBM 变化的可变性，他们开发了一个半定量的 Alport 指数。尽管存在很大差异，但他们得出结论，肾活检可以识别 X 连锁 Alport 综合征杂合子的女性患者。女性的主要超微结构变化是薄基底膜。

▼ 临床管理
------
肾移植的并发症

米利纳等人（1982）估计，大约 1% 到 5% 的接受移植的 Alport 综合征患者会出现特定的抗肾小球基底膜（anti-GBM） 肾炎，随后导致肾移植物丢失。在梅奥诊所，Alport 综合征患者占移植人群的 2.3%。

戈贝尔等（1992）研究了 30 名接受过肾移植的 Alport 综合征患者的移植物存活率和肾功能进程，并将其与非糖尿病、年龄和性别匹配的患者进行了比较，这些患者的移植日期与 Alport 综合征患者的移植日期最接近。Alport 综合征组的患者存活率更好，两组的首次移植存活率相同。从 15 名 ATS 患者的 21 个肾脏获得的 34 份活组织检查中可获得移植组织学。均未检出抗GBM肾炎，无因抗GBM肾炎而丢失移植物。戈贝尔等（1992）得出结论，同种异体移植物抗 GBM 肾炎是 Alport 综合征患者的罕见并发症。

在对 Alport 综合征患者 IV 型胶原基因突变的综述中，Lemmink 等人（1997）中找到的数据上46例移植人，其中有41与COL4A5突变，4与COL4A3（120070）突变和1与COL4A4（120131） 突变。除 1 例外，所有患者均患有青少年 Alport 综合征。9 例移植患者（占移植总数的 20%）检测到特异性抗 GBM 肾炎。在这 9 个中，8 个带有大的缺失或过早的终止密码子，预计会导致 COL4A3 或 COL4A5 蛋白在非胶原（NC） 结构域内被截断。唯一的例外是剪接位点突变导致 mRNA 没有外显子 38。4 名具有 COL4A3 突变的患者接受了移植手术，其中 3 名发生了抗 GBM 肾炎。这些数据表明，具有 IV 型胶原突变导致 NC 结构域缺失的 Alport 综合征患者在肾移植后发生抗 GBM 肾炎的风险增加。

▼ 分子遗传学
------
有证据表明 COL4A5 基因对应到 Xq22-q23，该区域已知包含 X 连锁的基因座Alport 综合征的一种形式（Myers 等，1990）。巴克等人（1990）在患有 X 连锁 Alport 综合征的 3 个犹他州家族的受影响成员中发现了 COL4A5 基因（ 303630.0001 - 303630.0003 ） 中的3 种不同结构异常。

周等人（1992）证明没有听力损失或眼部病变的青少年发病的 Alport 综合征也是由于 COL4A5 基因的突变（ 303630.0006 ）。

雷尼埃里等人（1996）使用 SSCP 分析 COL4A5 基因的整个编码序列来搜索 201 名与 Alport 综合征无关的意大利患者的突变。仅在 45% 的个体中发现了致病突变。作者指出，SSCP 分析可能会检测到 80% 的突变。他们认为，他们未能在这些患者中检测到更高百分比的突变，这可能表明致病突变不仅发生在外显子中，而且还发生在启动子区域、内含子内或选择性剪接的外显子中。他们评论说，另一种解释可能是 Xq 区域内其他基因的参与。

克内贝尔曼等人（1996）通过 SSCP 分析筛选了 COL4A5 基因的 51 个外显子中的 48 个，并在 131 名无关的 Alport 综合征患者中鉴定了 64 个突变和 10 个序列变异，其突变检出率约为 50%。他们报告说，在青少年型 Alport 综合征中观察到所有不同类型的突变，而在成人型 Alport 综合征中仅观察到甘氨酸取代和剪接突变。

巴克等人（1996）在 Alport 综合征患者中发现了 COL4A5 基因（L1649R; 303630.0014 ） 中的一个新突变。与 Alport 综合征中大多数描述的 COL4A5 突变相比，每个突变都在一个家族中解释了该疾病，而在所研究的 121 个家族中超过 7% 发现了 L1649R 突变。在具有 L1649R 突变的男性中，肾功能衰竭先于听力损失大约 10 年，并且到 60 岁时听力损失的累积频率为 60% 。Barker 等人（1996） 注意到在具有相同突变的个体中出现终末期肾病和功能性听力损失时的年龄存在很大差异，强调了对与特定突变相关的表型的概括的错误性，该表型仅在少数 Alport 综合征中观察到耐心。

▼ 细胞遗传学
------
赫兹等人（2005）报道了一名患有 Alport 综合征的 32 岁男性，SSCP 未发现 COL4A5 突变，尽管在 Southern 印迹分析中存在异常条带模式。长程和反向 PCR 显示 X 染色体长臂上的倒位，在 COL4A5 基因的内含子 8 内有一个近端断点。赫兹等人（2005）指出，这是与 Alport 综合征相关的 X 染色体倒位的第一份报告。

▼ 历史
------
Guthrie（1902）报道了一个家庭，其中 12 个人表现出复发性血尿。在撰写本报告时，所有受影响的人都没有表现出慢性肾损伤的证据。Hurst（1923）描述了该家族的几个成员发生尿毒症的情况。Alport（1927）报告说，许多家庭成员表现出耳聋和肾病，受影响的男性死于尿毒症，而受影响的女性则活到老年。结果，Alport 的名字成为家族性进行性肾病的同义词，首先表现为血尿并伴有耳聋，这在受影响的男性中尤为严重。

Ohlsson（1963）报道的一个亲属与其他报道的不同之处在于，近视是一个显着的特征，受影响的男性的肾功能损害相对较轻，即使是30岁以上的2。Devriendt 等人（1998）建议Ohlsson（1963）报道的兄弟可能患有 Donnai-Barrow 综合征（ 222448 ）。

三好等人（1975）在 2 个日本亲属的多个 Alport 综合征患者的血清中发现了抗甲状腺抗体。甲亢出现在一秒，甲状腺炎的组织学改变在一秒。他们提出 Alport 综合征可能是一种免疫性疾病。

阿特金等人（1986）提出在报道的亲属中存在 6 种 Alport 综合征亚型：I，典型的青少年 Alport 综合征伴耳聋；II、X连锁青少年Alport综合征伴耳聋；III、X连锁成人Alport综合征伴耳聋；IV、X连锁成人Alport综合征，无耳聋或其他缺陷，即纯肾病；V、常染色体阿尔波特综合征伴耳聋和血小板病（见155100）；和 VI，常染色体隐性遗传的青少年 Alport 耳聋综合征（ 203780 ）。Reyersbach and Butler（1954）和Dockhorn（1967）报道了一个可能不同的实体是遗传性无耳聋肾炎（ 161900 ）。

▼ 动物模型
------
鲍马尔等人（1991）报道了对萨摩耶犬家族明显同源疾病的研究。该模型的真实性是通过证明 COL4A5 基因突变来建立的（Zheng et al., 1992）。李斯等人（1999）在位于德克萨斯州纳瓦索塔的一个混种犬家族中描述了一种 X 连锁形式的遗传性肾炎。Navasota（NAV） 遗传性肾炎男性的肾小球基底膜显示出与 Alport 综合征和萨摩耶遗传性肾小球肾炎中观察到的相同的超微结构变化。英国可卡犬的遗传性肾炎（Robinson 等人，1985 年；Steward 和 MacDougall，1984 年） 似乎是常染色体隐性遗传 Alport 综合征的模型（Lees et al.（ 1997 , 1998 ））。

NAV 犬表现出 X 连锁 Alport 综合征的典型临床、组织学、免疫化学和遗传特征。在 NAV 犬群中，Cox 等人（2003）确定了致病突变：COL4A5 基因外显子 9 中的 10 bp 缺失，导致移码和过早终止密码子。Bernard 和 Valli（1977）报道了另一种形式的犬 X 连锁 Alport 综合征，并由Zheng 等人证明（1994）是由 COL4A5 外显子 35 中的 G 到 T 取代引起的，导致过早的终止密码子。

卡鲁里等人（1997）开发了一种新的人类抗 GBM 疾病小鼠模型，以更好地表征细胞介导的损伤的遗传决定因素。该模型的研究结果表明，小鼠中的抗 GBM 抗体仅在能够产生具有特殊 T 细胞库的肾炎淋巴细胞的 MHC 单倍型中促进疾病。