多囊肾病 3型 ,可能伴多囊肝病

有证据表明多囊肾病 3 伴或不伴多囊肝病（PKD3） 是由染色体 11q13 上GANAB 基因（ 104160 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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多囊肾病-3 是常染色体显性遗传 PKD（ADPKD） 的一种形式，其特征是肾囊肿，通常与肝囊肿相关，可能导致器官功能障碍。受影响的个体通常出现在成年中后期，肾脏和/或肝脏中出现进行性囊肿。肾病较轻，仅有部分患者出现高血压；肾功能不全通常不会发生。肝脏疾病表现出广泛的严重程度：一些患者没有囊肿，而另一些患者有严重的肝脏受累（Porath 等人的总结，2016 年）。

有关 PKD 遗传异质性的讨论，请参见 PKD1（ 173900 ）。

▼ 临床特点
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波拉斯等人（2016）报道了来自 9 个无关家族的 20 名常染色体显性遗传多囊肾和/或肝病患者，这些患者与 GANAB 基因的杂合突变相关。尽管两组之间存在显着的表型重叠，但其中 7 个家庭的初步诊断为 PKD，2 个家庭的初步诊断为多囊肝病（PCLD）。大多数患者在成年中期至晚期就诊，尽管 1 名男孩在 9 岁时出现症状。总体而言，肾脏疾病相对较轻，没有肾功能不全，只有不到一半的患者有高血压。肾脏影像学显示所有患者（包括初步诊断为 PCLD 的患者）均存在数量不等的多发性囊肿（从少于 10 个到多于 40 个）。肝脏疾病是可变的，范围从无囊肿到需要手术干预的严重疾病，其中有 2 名 40 多岁的无关患者。肝脏影像学显示，大多数初步诊断为 PKD 的患者和所有 5 名初步诊断为 PCLD 的患者都有囊肿。一对父女（患有 PKD 的 M263 家族）患有轻度肾脏疾病和明显的肝囊性病变，但没有高血压。两姐妹（M641 家族）患有轻度 PKD，但只有 1 人患有多发性肝囊肿。然而，两人都有颅内动脉瘤，据报道，死者的父亲有动脉瘤破裂。在另一个家庭（家庭290100），一对父子患有轻度PKD，但只有父亲患有多发性肝囊肿。在所有 5 名初步诊断为 PCLD 的患者中。一对父女（患有 PKD 的 M263 家族）患有轻度肾脏疾病和明显的肝囊性病变，但没有高血压。两姐妹（M641 家族）患有轻度 PKD，但只有 1 人患有多发性肝囊肿。然而，两人都有颅内动脉瘤，据报道，死者的父亲有动脉瘤破裂。在另一个家庭（家庭290100），一对父子患有轻度PKD，但只有父亲患有多发性肝囊肿。在所有 5 名初步诊断为 PCLD 的患者中。一对父女（患有 PKD 的 M263 家族）患有轻度肾脏疾病和明显的肝囊性病变，但没有高血压。两姐妹（M641 家族）患有轻度 PKD，但只有 1 人患有多发性肝囊肿。然而，两人都有颅内动脉瘤，据报道，死者的父亲有动脉瘤破裂。在另一个家庭（家庭290100），一对父子患有轻度PKD，但只有父亲患有多发性肝囊肿。波拉斯等人（2016）得出结论，GANAB 相关的 PKD 和 PCLD 不一定是孤立的疾病，而是共享重叠特征，其变异性可能由其他遗传因素决定。

临床变异性

贝斯等人（2018）报道了一个大家族（家族 T90），其中 2 代的 6 个人患有与 GANAB 基因杂合突变相关的孤立性多囊肝疾病（ 104160.0007 ）。没有提供家庭的临床细节，但他们显然没有肾囊肿。

▼ 分子遗传学
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在 PKD3 的 9 个无关家庭的 20 名受影响成员中，Porath 等人（2016）在 GANAB 基因中鉴定了 8 个不同的杂合突变（参见，例如，104160.0001 - 104160.0006）。预计其中 5 种突变会导致蛋白质截断（移码、无义或剪接），3 种是错义突变。对6个ADPKD家族进行全外显子组测序，发现第一家族的突变；通过对 321 个 ADPKD 和/或 ADPLD 家族中 GANAB 基因的 Sanger 测序鉴定了随后的突变。人肾细胞中 GANAB 的完全敲低导致成熟 N 端 polycystin-1（PKD1; 601313 ）缺失，但全长 polycystin-1 和 polycystin-2（PKD2; 173910） 缺失） 存在，表明 GANAB 在这些蛋白质的成熟中起主要作用。杂合无效 GANAB 肾细胞消耗了 50% 的成熟 N 端多囊蛋白-1。将 3 个错义突变转染到 GANAB 无效肾细胞中未能挽救表面 PKD1 表达的缺乏，表明这些突变导致酶功能丧失。作者指出，PRKCSH（ 177060 ），导致多囊性肝病-1（PCLD1; 174050） 的突变） 没有肾囊肿，而 GANAB 是同一种蛋白质的亚基，所以不清楚为什么 GANAB 突变会导致更多的肾脏疾病。高度可变的表型是多囊肾和肝病的典型特征，等位基因效应似乎无法解释这种变异性。囊肿发生很可能是由 PKD1 成熟缺陷驱动的，该突变导致常染色体显性多囊肾病-1（ 173900 ）。