成骨不全 2型

II 型成骨不全（OI2） 是由 COL1A1 基因（ 120150 ） 或 COL1A2 基因（ 120160 ）中的杂合突变引起的。

▼ 说明
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II 型成骨不全症是一种以骨脆性为特征的疾病，有许多围产期骨折，长骨严重弯曲，矿化不足，围产期因呼吸功能不全而死亡（ Sillence et al., 1979 ; Barnes et al., 2006 ） .

另见 VII 型成骨不全症（ 610682 ），这是一种由 CRTAP 基因突变引起的致死性 OI 的常染色体隐性隐性形式（ 605497 ）。

▼ 临床特点
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从形态上看，先天性 OI 似乎有 2 种形式，薄骨型和宽骨型。Remigio 和 Grinvalsky（1970）报道的男性和女性同胞很好地说明了后者。然而，诊断是有问题的，因为一个有晶状体脱位、主动脉缩窄、心脏瓣膜和主动脉结缔组织嗜碱性和粘液样变化，而另一个在主动脉中有相同性质的不太明显的变化。父母血缘关系被否认。夏皮罗等人（1982）建议Remigio 和 Grinvalsky（1970）报告的同胞可能有另一种变异，因为明显的骨骼外特征。McKusick（1972） 的图 8-3 也说明了宽骨类型和图 8-5 中的细骨类型。成骨不全症和 IA 型软骨形成（ 200600 ）的“宽骨”形式具有相似之处。在后一种情况下，肋骨很薄，容易骨折，但四肢的长骨严重缩短和弯曲。

在澳大利亚的一项研究中，Sillence 等人（1979）遇到了一种看似隐性遗传的致命围产期 OI，其放射学上有皱缩的股骨和串珠状肋骨——“宽骨”型。

通过扫描电子显微镜，Levin 等人（1982）在 10 个月大时死于肺炎的先天性 OI 病例中没有发现牙齿异常。由于在报告的病例中描述了异常，这些结果可能反映了先天性 OI 的异质性。莱文等人（1982）建议该案例最适合Sillence 等人的OI III 型（1979）。他们同意Silence 等人的观点（1979）认为“先天性”一词的用处有限，因为它仅表示出生时就存在骨折——这一特征可能发生在 I 型（ 166200 ）、II 或 III 型（ 259420 ） 中。

Elejalde 和 Mercedes de Elejalde（1983）观察了一个家庭，其中第四个孩子患有 OIC 并在出生后几个小时内死亡，并且在第五次怀孕的 17 周时通过超声检查诊断出 OIC。诊断基于所有骨骼的低回声特性、异常形状的颅骨和胸腔、远端变薄的肋骨以及具有宽干骺端和薄骨干的短而畸形的长骨。

Buyse 和 Bull（1978） 报告的 3 位同胞（见259410）的放射学影像学检查与Sillence的 A 组（见历史）无法区分，软骨组织病理学也相同；然而，低出生体重、小头畸形和白内障也存在。当然，患者可能是纯合子的 2 个孤立但相关的突变或小的染色体畸变。

拜尔斯等人（2006）发表了疑似 OI 遗传评估的实践指南。

▼ 遗传
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已经提出了成骨不全的常染色体隐性遗传，但在大多数经过充分研究的病例中，发现诊断是错误的，或者父母是胶原蛋白 I 基因杂合突变的嵌合体。斯马斯等人（1961）、McKusick（1962）、Awwaad 和 Reda（1960）以及其他人描述了有 2 个或更多同胞被认为患有 OIC 但父母表面上正常的家庭。这可能是一种具有广泛表现力的显性特征，不需要隐性解释。然而，汉哈特（Hanhart）（1951）描述了 5 个兄弟姐妹中有受影响成员的近交亲属。在这里，生发镶嵌现象不是一个令人满意的解释。在所有此类研究中，必须注意不要混淆低磷酸酯酶症（例如，241500 ） 用于成骨不全症。

Kaplan 和 Baldino（1953）描述了一个来自近交的、讲阿拉伯语的一夫多妻教派的亲属，称为莫扎比特人，生活在阿尔及利亚南部。9例发生在后代的4个兄弟姐妹中。卡普兰等人（1958）和Laplane 等人（1959）在同族的后续行动中，描述了 19 例。几位作者都注意到了父母的血缘关系，包括Freund 和 Lehmacher（1954）以及Rohwedder（1953）；后者描述了父母是兄弟姐妹的情况。

Meyer（1955）报告称，一名精神缺陷女性的父亲在其 11 个后代中的几个后代中出现了“非典型成骨不全症”。表现是自发性骨折、全身性骨质疏松症和菱形缝线区域的蠕虫骨。不存在蓝巩膜和耳聋。

Young 和 Harper（1980）得出结论，常染色体隐性遗传不太可能适用于大多数 OIC 病例，包括“厚骨”品种。他们掌握了 79 例出生时有多处骨折的病例的信息。只有 3 个家庭中有超过 1 个受影响的孩子由正常父母出生，79 个家庭中只有 1 个有近亲父母。经验性复发风险指趾可能比 25% 更接近 3%。

汤普森等人（1987）认为隐性遗传可能适用于 II 型 OI（见历史）的沉默亚类 B 组，因为父母近亲和多个受影响的同胞的频率。另一方面，在 A 组的情况下，显性遗传的证据很强（Young et al., 1987）。杨等人（1987）确定了 30 例经放射学证实的 Sillence A 组亚型的 II 型成骨不全症。所有病例均为孤立病例，其中 19 名未患病的前产和 19 名未患病的后产同胞。两对亚洲人的父母都是近亲。观察到父亲年龄效应。

拜尔斯等人（1988）收集了 71 名围产期致死性 OI 先证者的家庭数据和 X 光片，并分析了由 43 名先证者、19 对父母和 4 名额外先证者中的每一个的单亲培养的真皮成纤维细胞合成的胶原蛋白。在有完整数据的 65 个家庭中，有 5 个家庭的 OI II 复发，70 名同胞中有 6 名（8.6%）受到影响。2个复发家系的影像学表型较其余家系轻微；其中 1 个家族是近亲，表明常染色体隐性遗传。其余 3 个家庭没有血缘关系的证据，但其中一个家庭怀疑母亲的性腺嵌合，因为 3 个受影响的孩子由 2 个不同的父亲出生。

道等人（1990）报道了一个非凡的家庭，其中 6 名具有正常、无关父母的同胞发生了薄骨类型的致命性 OI。道等人（1990）认为这是显性突变的性腺嵌合体的一个实例。

博纳迪奥等人（1990）描述了一个显然是 COL1A1 基因点突变纯合子的婴儿（ 120150.0039 ），内含子 14 剪接供体位点内 +5 位置的 G 到 A 转换。 ，博纳迪奥等（1990）发现在所有研究的细胞中都没有突变。然而，他们发现了 17 号染色体单亲二体性的证据（Bonadio，1990 年）。这种突变与单亲二体性相结合，可能是该婴儿突变功能纯合状态的原因。Bonadio（1992）没有机会进一步研究这种可能性。

在致死性 OI 先天性中观察到了一种可能称为假隐性遗传的现象，如前所述，它几乎总是一种新的常染色体显性突变。科恩等人（1990）和Edwards 等人（1992）观察到 2 个具有致死性 OI 的后代，并在 1 个亲代中表现出嵌合现象。在第一种情况下，突变发生在 COL1A1 基因（120150.0016）中，并且母亲有嵌合体并且受到轻微影响。在第二种情况下，突变发生在 COL1A2 基因（ 120160.0019 ） 中，并且是马赛克的父亲。他唯一的 OI 表现是比他未受影响的男性亲属身材矮小和轻度牙本质发育不全。

Orioli 等人在对 106 例非家族性成骨不全症与匹配对照病例的父亲年龄调查中（1995）发现在南美合作中父亲的平均年龄仅略有升高，而在意大利合作中没有增加。这与在 78 名软骨发育不全（ 100800 ） 患者中的发现形成对比，其中父亲的平均年龄大大增加，而在 64 例死亡神经发育不良（见187600 ）患者中，其升高不那么显着。

Cole 和 Dalgleish（1995）估计复发率为 7%，这是由于 1 个亲本的种系嵌合。

Tsipouras 等人通过对 39 个病例的分子遗传学研究，共 65 个（40M；25F）（1985）得出结论，大多数 OI II 病例是新的显性突变的结果。他们没有观察到父母年龄的影响。

霍维茨等人（1985）提供的证据表明，母体性腺嵌合是 3 名患有 OI II 的婴儿与 2 名不同的父亲有关。

▼ 生化特征
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在一名患有 OIC 的 4 天大婴儿中，Trelstad 等人（1977）发现骨胶原中羟赖氨酸和软骨胶原的含量是正常水平的两倍，增加了 55%。共价结合的葡萄糖和半乳糖的水平成比例增加。弗朗西斯等人（1981）发现严重 OI 儿童的临床正常父母的 α-1（I） 与 α-2（I） 和 α-1（III） 与 α-2（I） 的比率增加。

Barsh 和 Byers（1981）重新研究了来自约翰霍普金斯医院的一名患有围产期致死性成骨不全症的患者的培养细胞。这个案例是Penttinen 等人报告的基础（1975）提供的证据表明，一种形式的 OIC 在 I 型胶原蛋白的合成中存在缺陷。Heller 等人报告了该病例的临床发现（1975）和培养的成纤维细胞也由Delvin 等人研究（1979），Steinmann 等人（1979）和Turakainen 等人（1980）。巴什和拜尔斯（1981）发现这些细胞产生了 2 条不同的 I 型胶原蛋白 pro-α-1 链，它们以相同的速率合成。溴化氰肽的分析表明两条链的一级结构不同。因此，I 型原胶原的结构异常阻止了该分子的正常分泌，导致 I 型原胶原与其他细胞外基质分子的比率异常低。在 4 名表型相同的患者中，证明了 I 型前胶原的分泌缺陷。因此，虽然致死性 OI 先天性可能是异质的，但一种形式可能是常染色体显性新突变，并且在 I 型胶原蛋白分泌方面存在缺陷。

拜尔斯等人（1984）根据新的生化信息进行了更新。

▼ 分子遗传学
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在对Penttinen 等人的患者材料的研究中（1975）和海勒等人（1975）、Williams 和 Prockop（1983）发现 pro-α-1（I） 基因中有大约 500 bp 的缺失。另见Chu 等人（1983）. 这可能是胶原基因缺陷的第一个特征。删除将编码序列保留在任一侧。结果，突变的等位基因被表达，成纤维细胞合成的pro-α-1链的一半被缩短了约80个氨基酸。由成纤维细胞合成的前胶原三聚体中，四分之三含有 1 或 2 条缩短的 pro-α 链。这种缩短使得原胶原分子中即使存在 1 条突变的 pro-α-1 链也能阻止它折叠成三螺旋构型。含有 1 或 2 个突变 pro-α-1 链的三聚体迅速降解。Prockop（1984）称之为“蛋白质自杀”。在进一步的研究中，Chu 等人（1985）表明该缺失消除了三螺旋结构域的 3 个外显子。重排的末端位于 2 个短的反向重复序列内，表明这些 DNA 元件的自我互补性质有利于形成作为缺失基础的中间体。患者的成纤维细胞含有升高的 III 型胶原（ 120180 ） mRNA。解释了临床表现的严重程度（分娩时头部和手臂撕脱）。pro-α-2 链的无效等位基因的有害影响要小得多（de Wet 等，1983）。

斯坦曼等人（1982）和Steinmann 等人（1984）研究了来自患有致命围产期 OI（和手臂撕脱）的男性新生儿的材料。母亲患有马凡氏综合征，其他几名亲属也是如此，包括 OI 先证者的 2 名同胞。父亲健康年轻。婴儿的真皮层较薄，胶原纤维的直径比正常人小，成纤维细胞显示扩张的内质网充满颗粒状物质。培养的成纤维细胞合成了大约等量的 2 种不同种类的 pro-α-1（I） 链。一根链条正常；另一个在 COOH 末端溴化氰肽 α-1（I）CB6 的三螺旋部分含有半胱氨酸。含有 2 个突变链副本的胶原分子形成了通过链间二硫键连接的 α-1（I）-二聚体。含有 1 条或 2 条突变链的分子在分泌中被延迟，并经历过度的翻译后修饰，导致赖氨酰羟基化和羟赖氨酰糖基化增加。三螺旋形成的延迟似乎是增加修饰的原因。父母双方都没有明显的胶原蛋白异常。作者怀疑是一种用半胱氨酸取代甘氨酸的点突变。这可能是第一个已知的胶原基因点突变的例子。作者怀疑是一种用半胱氨酸取代甘氨酸的点突变。这可能是第一个已知的胶原基因点突变的例子。作者怀疑是一种用半胱氨酸取代甘氨酸的点突变。这可能是第一个已知的胶原基因点突变的例子。斯坦曼，1983 年）。母亲马凡综合征的作用尚不清楚；这个家族中马凡氏综合征的分子缺陷尚未确定，也不知道婴儿是否从母亲那里继承了马凡氏基因。I 型胶原的三螺旋结构域不含半胱氨酸。它由氨基酸 Gly-XY 的重复三联体组成，其中 X 和 Y 是除色氨酸、酪氨酸和半胱氨酸以及最常见的脯氨酸和羟脯氨酸之外的任何氨基酸。III 型胶原蛋白在其三螺旋结构域中含有半胱氨酸（和酪氨酸）这一事实可能表明，它在 I 型胶原蛋白中替代 X 或 Y 不会产生如此处观察到的破坏性影响。在Steinmann 等人认为的致命案例中（1984）来表示点突变，科恩等人（1986）确实发现半胱氨酸在 I 型胶原蛋白 α-1（I） 链一半的三螺旋部分的 988 位被甘氨酸取代（ 120150.0018）。该突变破坏了形成三螺旋所需的（GXY）n 模式。这个自然实验建立了能够产生致死性疾病的最小突变，致死率表明了严格维持胶原基因结构的选择性机制。可以解释 OI II 表型的可能高突变率，它可能至少与 60,000 次出生中的 1 次一样频繁，可以解释，即使它们中的大多数是这里描述的类型的显性。COL1A1 基因可能是致死突变的大目标，因为编码三螺旋三肽 Gly-XY 的重复 GGN-NNN-NNN 核苷酸序列的前 2 个位置的任何变化，如果发生在该部位，都可能是致命的编码三螺旋羧基末端一半的基因。

由于在 COL1A1（ 120150.0018 ） 的第988 位甘氨酸被半胱氨酸取代处于 GXY 三联体的关键第一个位置，杂合状态的突变导致了致命的临床表现。序列数据证实该突变是单碱基 G 到 T 的变化（Cohn 等，1986）。相反，斯坦曼等人（1986）发现在另一个家族中 α-1 链的相同结构域中的半胱氨酸替换导致轻度常染色体显性 OI（ 166200 ）。差异是由于半胱氨酸取代的是 X 或 Y 而不是 GXY 三联体中的 G 的事实。

▼ 基因型/表型相关性
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博迪安等（2009）筛选了来自 62 名具有围产期致死形式 OI 的无关个体的 DNA 样本，并在 59 个样本中发现了 COL1A1 或 COL1A2 突变，在 3 个样本中发现了 CRTAP 或 LEPRE1（ 610339 ） 突变。作者在 COL1A1 和 COL1A2 基因中发现了 61 个不同的杂合突变，包括 5 个意义未知的非同义罕见变异。报道了 COL1A1 基因中的 60 个 SNP（包括 17 个新变体）和 COL1A2 中的 82 个 SNP（包括 18 个新变体）。他们的研究结果表明，CRTAP 和 LEPRE1 隐性突变在严重/致死性 OI 中的发生率为 5%。用于预测 COL1A1 链三螺旋结构域内甘氨酸取代结果的计算机模型以 90% 的准确度预测致死率（29 个突变中的 26 个）。

高木等人（2011）研究了 4 名日本患者，包括 2 名与作者所谓的“经典 OI IIC”无关的患者（见历史）和 2 名具有“OI IIC”特征但管状骨变形较少的同胞（OI 致密骨变体）。据报道，他们的父母没有血缘关系。在同胞和 1 位散发患者中，他们在 COL1A1 的 C 前肽区域（120150.0069和120150.0070，分别），而在另一位散发患者中未发现该区域的突变。家族基因分析显示，在临床未受影响的同胞的父亲中存在突变的体细胞嵌合现象，而他们的母亲和健康的姐姐没有突变。2 例散发病例的组织学检查显示，在干骺端海绵体中有一个广泛的、相互连接的软骨小梁网络，具有薄的骨接缝。在骨干海绵体中也发现了厚的软骨小梁（软骨核）。软骨细胞柱化显得有些不规则。这些变化不同于在其他致命或严重 OI 病例中发现的狭窄和短的干骺端小梁。高木等人（2011） 得出结论，COL1A1 基因中的杂合 C 前肽突变可能导致 OI IIC 有或没有长骨扭曲，并且 OI IIC 似乎是作为常染色体显性遗传遗传的。

▼ 命名法
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称为 OI VII（ 610682 ）的致死性 OI 的常染色体隐性遗传形式以前被称为 OI IIB（OI2B）。在短时间内，致死性 OI（OI II; OI2） 的常染色体显性遗传形式被命名为 OI IIA（OI2A）。

▼ 历史
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沉默等（1984）回顾了 48 例围产期致死型 OI（OI II 型），并根据影像学特征将它们分为 3 类：A 组（38 例）——短、宽、“皱巴巴”的长骨、胫骨成角和连续串珠的肋骨；B组（6例）——股骨短、宽、皱巴巴，胫骨成角但肋骨正常或肋骨不完整；和 C 组（4 例）——长、薄、建模不当的长骨，多处骨折和细串珠状肋骨。分离分析的信息可用于 33 个家庭。其中6个家庭有两个或两个以上的同胞受到影响；这6个家庭中，作者发现其中3个属于A组，2个属于B组，1个属于C组。父母亲在1个A型家族和1个C型家族中。平均父亲年龄为没有增加。沉默等（1984）得出结论，大多数 OI II 病例代表一种常染色体隐性遗传病。然而，如Barsh 和 Byers（1981）的研究提供的生化证据表明，明显存在常染色体显性形式，即有两种类型的胶原蛋白 I α-1 链由成纤维细胞合成。

评论Silence 等人的论文（1984）和Spranger（1984）指出，由于放射学的独特性，“IIC 型不会造成重大的病理学问题”。

在射线照相的基础上，齐普拉斯等人（1985）建议可以区分 5 种类型的 II 型 OI。3 个家庭中的 5 名患者似乎患有 5 型，这是最轻的形式。这 5 名患者的父母是近亲，Tsipouras 等人（1985）建议 5 型的遗传可能是常染色体隐性遗传。

▼ 异质性
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艾奇森等人（1988）研究了一个患有沉默子分类 B 的 II 型 OI 的孩子，他是巴基斯坦近亲父母的产物。先证者母亲的兄弟姐妹，也是近亲交配的产物，在围产期死于OI。先证者是 COL1A1 和 COL1A2 基因型的杂合子，这表明导致该儿童疾病的突变不在 I 型胶原蛋白的结构基因中。

▼ 动物模型
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斯泰西等人（1988）在携带突变型 α-1（I） 胶原基因的转基因小鼠中重现了 OI II 表型，其中已经设计了特定的甘氨酸取代。实验在单点突变导致 OIC 的患者中重现了发现：391 位精氨酸替换甘氨酸（Bateman 等人，1987 年）或 988 位半胱氨酸替换甘氨酸（Cohn 等人，1986 年） . 康斯坦丁努等人（1989）描述了一种致命的 OI 变体，其中 G 到 T 的取代将 COL1A1 基因第 904 位的甘氨酸转化为半胱氨酸。此外，先证者可能从她无症状的母亲那里继承了第二个突变，该突变产生了一种过度修饰和热不稳定的 I 型原胶原。她的母亲有些矮小，巩膜略带蓝色。拉曼德等人（1989）使用Cotton 等人的方法（1988）确定 5 名 OIC 患者 I 型胶原亚基的单碱基变化。在 4 个案例中，在 α-1 亚基中发现了替代，在 1 个案例中，它位于 α-2 链中。在所有 5 种情况下，氨基酸三联体中的第一个甘氨酸被替换：gly-973 和 gly-1006 替换为 val，gly-928 替换为 ala，gly-976 替换为 α-1 链中的 arg，gly-865 替换为 ser在 α-2 链中。这些突变强调了 Gly-XY 重复氨基酸三联体对于正常胶原螺旋形成和功能的重要性。Cotton 等人的方法（1988）当它们不与其互补碱基配对时，利用羟胺对胞嘧啶和四氧化锇对胸腺嘧啶的化学修饰增加。然后用哌啶在修饰的碱基处切割 DNA 链。使用放射性末端标记的 DNA 探针可以通过切割产物的电泳确定探针中错配的胞嘧啶和胸腺嘧啶的位置。科尔等人（1992）描述了由于胎膜早破和产前出血导致 OIC 早产的发生。