球形细胞增多症 1型

有证据表明 1 型球形红细胞增多症是由染色体 8p11 上编码锚蛋白（ANK1；612641）的基因的杂合、复合杂合或纯合突变引起的。

▼ 说明
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遗传性球形红细胞增多症是指一组异质性疾病，其特征是外周血涂片上存在球形红细胞（球形红细胞）。这些疾病的临床特征是贫血、黄疸和脾肿大，严重程度不一。常见的并发症包括胆石症、溶血发作和再生障碍危象（Perrotta 等人的综述，2008 年）。

埃尔格赛特等人（1986）对红细胞形状的分子基础进行了广泛的回顾，并讨论了血影蛋白和其他蛋白质的作用，如锚蛋白、肌节蛋白（ 102630 ）、条带 4.1（ 130500 ） 和条带 3（ 109270 ），所有这些与理解球形红细胞增多症和椭圆形红细胞增多症有关（参见611904）。

有关遗传性红细胞膜疾病的分子基础的讨论，请参见Delaunay（2007）。

遗传性球形红细胞增多症的遗传异质性

另见 SPH2（ 616649 ），由染色体 14q23 上的 SPTB基因（ 182870 ）突变引起；SPH3（ 270970 ），由染色体 1q21 上的 SPTA1 基因（ 182860 ）突变引起；SPH4（ 612653 ），由染色体 17q21 上的 SLC4A1 基因（ 109270 ）突变引起；和 SPH5（ 612690 ），由染色体 15q15 上的 EPB42 基因（ 177070 ）突变引起。

▼ 临床特点
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麦金尼等人（1962）和Morton 等人（1962）研究了 26 个家庭。他们得出的结论是，在一个家庭中的最初病例被确定后，4 项测试就足以诊断其他家庭成员：涂片、网织红细胞计数、血红蛋白和胆红素。先证者确诊后，无需进行脆性试验（渗透脆性增加是该疾病的特征）。据估计，患病率为 2.2/10,000，突变率为 0.000022，大约四分之一的病例是散发的。没有发现生殖补偿或产前和婴儿死亡率增加的证据。没有发现酶缺陷（Miwa 等，1962）。

一些观察表明，人类存在不止一种类型的遗传性球形红细胞增多症（Zail 等人的综述，1967 年）。

巴里等人（1968）指出血色病是未经治疗的球形红细胞增多症的严重并发症。Fargion 等人（1986）描述了 2 兄弟，他们被认为是血色病基因的杂合子，并且也受到遗传性球形红细胞增多症的影响。两人都有严重的铁过载，而所有没有遗传性球形红细胞增多症的亲属，包括那些与 2 兄弟的 HLA 单倍型相同的亲属，都有正常的铁储备。Montes-Cano 等人（2003）报道了一个西班牙家庭的类似情况：3 名不同世代的成员被诊断为遗传性球形红细胞增多症，其中 1 名 44 ，出现铁过载和肝沉积，需要定期放血治疗。该家族的其他成员在铁代谢方面表现出正常值。铁过载患者是HFE 基因中H63D（ 235200.0002 ） 和 C282Y（ 235200.0001 ） 突变的复合杂合子。

Wiley 和 Firkin（1970）在一个有 3 代 6 人患病的家庭中发现了一种具有不寻常特征的遗传性球形红细胞增多症；审查了其他非典型疾病的报告。

阿克索伊等人（1974）描述了一名看似同时具有椭圆形红细胞增多症（可能遗传自父亲）和球形红细胞增多症（遗传自母亲）的患者的严重溶血性贫血。这一发现提出了一个问题，即球形红细胞增多症和一种椭圆形红细胞增多症的可能等位基因。与双杂合子相比，遗传化合物更有可能表现出综合效应。

先天性慢性溶血性贫血的流行性再生障碍危象归因于人细小病毒（HPV），它也引起传染性红斑或第五病（Tsukada 等，1985；Rao 等，1983）。勒弗雷尔等人（1986）表明，在儿童和成人中，人类细小病毒可以在遗传性球形红细胞增多症中引发再生障碍危象，就像在其他形式的遗传性溶血性贫血，特别是镰状细胞病中一样。健康人在第一次接触 HPV 时可能会出现成红细胞减少症，但是当正常的红细胞寿命允许在红细胞生成中断的整个过程中维持血红蛋白水平时，这种情况就不会引起注意。吴等人（1987） 描述了一对父子，他们的遗传性球形红细胞增多症的再生障碍危机是由细小病毒感染引起的。

莫伊谢耶夫等人（1987）描述了一个家族，其中遗传性球形红细胞增多症与肥厚型心肌病在 5 个人中连续 4 代发生。在该家族的另一个分支中，连续 3 代中有 4 个人患有遗传性球形红细胞增多症或肥厚型心肌病（ 192600 ），但不是两者都有。

Coetzer 等人（1988）描述了一名 41 岁男性和一名无关的 49 岁女性患有非典型、严重的球形红细胞增多症，对脾切除术有部分反应。在第二个案例中，没有帮助评估继承的家庭信息；在第一个案例中，已故父亲患有慢性贫血症，其同胞在 3 个月大时不明原因死亡。在这 2 名患者中，作者发现红细胞中锚蛋白和血影蛋白部分缺乏。Coetzer 等人（1988）得出结论，锚蛋白合成缺陷是主要异常。

Duru 等人在第一表亲父母的后代中，他们都患有遗传性球形红细胞增多症（1992）观察了一个患有严重贫血的 6 个月大的男婴。婴儿需要从 1 个月大开始输注红细胞，一直持续到 1 岁进行脾切除术以产生完全的血液学缓解。杜鲁等人（1992）得出的结论是，这代表了球形红细胞基因纯合子的一个例子，可能是锚蛋白突变体，脾切除术可以治愈贫血，即使在纯合子中也是如此。

镰状细胞性贫血和遗传性球形红细胞增多症都是腿部溃疡的已知原因。佩雷茨等人（1997）报道了一名 18 岁贝都因人腿部溃疡持续 12 个月的病例；过去的历史揭示了HS从小到大。用各种保守方式治疗6个月对溃疡没有影响。然而，脾切除术后 2 个月达到完全清除。

胆红素胆结石的早熟形成是遗传性球形红细胞增多症最常见的并发症，预防这一问题是许多代偿性溶血患者进行脾切除术的主要动力。因为吉尔伯特综合征（ 143500 ） 被认为是胆结石形成的危险因素，Miraglia del Giudice 等人（1999）假设这种常见的肝胆红素代谢遗传性疾病与遗传性球形红细胞增多症的关联可能会增加胆石症。为了验证这一假设，对 103 名患有轻度至中度遗传性球形红细胞增多症的儿童进行了回顾性检查，这些儿童从 1 岁起每年接受肝脏和胆道树超声检查。UGT1A1 基因启动子内的 2 bp TA 插入（191740.0011 ） 与吉尔伯特综合征相关。3 组患者（正常 UGT1A1 等位基因的纯合子、杂合子和带有 TA 插入的等位基因的纯合子）发生胆结石的风险具有统计学差异。Miraglia del Giudice 等（1999）得出结论，虽然遗传性球形红细胞增多症患者是唯一研究过的患者，但将这些发现外推到具有不同形式的遗传性（例如，地中海贫血、红细胞内酶缺乏症）或获得性（例如，自身免疫性溶血性贫血、机械心脏瓣膜溶血）的患者替代）可能需要慢性溶血。

评论

Davies 和 Lux（1989）对红细胞膜骨架的遗传性疾病进行了有益的回顾。他们将由于锚蛋白缺陷导致的球形红细胞增多症称为球形红细胞增多症-1，将由于β-血影蛋白缺陷导致的球形红细胞增多症称为球形红细胞增多症-2。

佩罗塔等人（2008）回顾了几种形式的遗传性球形红细胞增多症。

▼ 诊断
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Bolton-Maggs 等人代表英国血液学标准委员会的一般血液学工作组（2004）为遗传性球形红细胞增多症的诊​​断和管理提供了综合指南。

▼ 细胞遗传学
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金伯林等人（1975）证明了球形红细胞增多症和涉及 8 号和 12 号染色体短臂的易位之间的联系。他们得出结论，球形红细胞增多症基因座要么非常靠近 8 号染色体的着丝粒，要么在 12p 上。金伯林等人（1978）进一步报道了他们对一个患有 HS 和 8-12 易位的家庭的研究。他们得出结论，HS 的一个位点位于易位的断点附近。

科恩等人（1991）描述了先天性球形红细胞增多症与遗传性 8p、del8（p11-p21） 间质缺失相关的 2 个同胞。这个异常的染色体是从他们的母亲那里继承来的，她的母亲显示了这个缺失以及一个代表缺失片段的小片段。通过使用 α 卫星探针的原位杂交在该染色体片段中检测到来自 8 号染色体的着丝粒物质，但未通过 C 显带检测到。来自母亲和第三个同胞的皮肤成纤维细胞的染色体分析显示，80% 以上的细胞都存在缺失的片段，这些细胞均正常但具有相似的核型。由于在母亲的 5 名同胞中未观察到染色体异常，这可能是她从头出现的。先天性球形红细胞增多症的 2 名同胞有多种其他表型异常。男性身材矮小，严重智力低下，小头畸形、蝙蝠耳小颌畸形、原发性性发育障碍和继发于先天性镫骨固定的双侧传导性耳聋。除了这些特征之外，姐姐还有与几个椎骨融合相关的斜颈；她在 15 岁时患上了糖尿病，这可以通过饮食和氯虫酰胺加以控制。

斯特拉顿等人（1992）描述了一个婴儿，其 8 号染色体的近端短臂（p21p11.2） 从头间质缺失。婴儿有双侧唇腭裂和明显的性腺机能减退。之前有四篇关于类似缺失（p21p11.1） 的报告与促性腺激素减退症和遗传性球形红细胞增多症有关。由于他们的患者没有表现出红细胞异常，因此Stratton 等人（1992）建议 HS 基因位于区域 8p11.2-p11.1。

巴斯等人（1983）提出了球状细胞增多症基因座在 8 号染色体定位的证据：他们观察到母子患有遗传性球状细胞增多症和染色体 3 和 8 之间的平衡易位。Kimberling 等人家族中 8 上的断点（1975）和他们的家人在 8p11。

奇尔科特等人（1987）研究了 2 位有神经系统发现和溶血性贫血的畸形同胞。临床和实验室检查结果与先天性球形红细胞增多症的诊​​断一致，而父母和 2 名未受影响的同胞均正常。2 名受累儿童的 8、46、XX、del（8）（p11.1p21.1） 染色体短臂间质缺失。奇尔科特等人（1987）建议，连同来自金伯林等人家属的证据（1975）和Bass 等人（1983），他们的家族为 8p 近端先天性球形红细胞增多症的基因提供了强有力的证据。谷胱甘肽还原酶（GSR; 138300） 相对于他们的父母和未受影响的同胞，2 名受影响儿童的水平略有降低，但没有接近可能预期的正常值的一半，而且谷胱甘肽还原酶活性的适度降低不太可能导致溶血。父母正常的2个同胞出现异常可能可以解释为1个父母的嵌合体。Nakashima 等人报道的遗传性球形红细胞增多症和 GSR 缺陷家族中排除了与位于 8p21 的 GSR 的密切联系（1978）其中性状孤立分离。无遗传性球形红细胞增多症的缺乏状态是无症状的。

北谷等人（1988）研究了一个 1 岁男孩，其球状细胞增多症与涉及 8p21.1-p11.22 的从头分钟缺失相关。关于遗传性球形红细胞增多症映射的矛盾信息可能反映了这种情况下的遗传异质性，如椭圆形红细胞增多症。

科斯塔等人（1990）确定了 5 例涉及染色体 8p 的缺失或易位并导致球形红细胞增多症的报告。

勒克斯等人（1990）报道称，2 名有严重球形红细胞增多症和 8 号染色体杂合缺失的无关儿童的 DNA 中缺少 1 个锚蛋白基因拷贝--del（8）（p11-p21.1）。受影响的红细胞也缺乏锚蛋白。

冈本等人（1995）描述了一名 30 个月大的日本男孩患有球形红细胞性贫血，伴有多种异常和智力低下。核型缺失 8p 间质缺失：del（8）（p11.23p21.1）。谷胱甘肽还原酶活性适度降低，与该基因座以及锚蛋白基因座的缺失一致。冈本等人（1995）回顾了与球形红细胞性贫血相关的其他 8p 缺失病例。

▼ 病机
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Jacob 和 Jandl（1964）认为主要缺陷在于红细胞膜，它对钠的渗透性异常。

雅各布等人（1971）证明了遗传性球形红细胞增多症中膜蛋白的改变。类似于肌节蛋白的微丝蛋白对红细胞的形状很重要。在表明在细胞可塑性和形状中起作用的情况下，可比的膜蛋白出现在整个系统发育过程中。肌节蛋白和肌球蛋白样丝状蛋白存在于血小板中。

对红细胞膜结构蛋白（包括 α 和β 血影蛋白）的研究表明遗传性球形红细胞增多症的异质性。肌节蛋白（见102630）和蛋白质 4.1（EPB41；130500）。在 6 个家族中血影蛋白与常染色体显性遗传球形红细胞增多症的相互作用的系统分析中，Wolfe 等人（1982）发现 1，其中所有 4 个受影响的成员都降低了蛋白质 4.1 对血影蛋白 - 肌节蛋白结合的增强，因为血影蛋白对正常蛋白质 4.1 的结合减少了 39%。通过在固定化正常蛋白 4.1 上的亲和层析将有缺陷的血影蛋白分成 2 个群体。一个群体缺乏结合 4.1 的能力，但另一个功能正常。

希尔等人（1982）得出结论，“HS 和正常膜之间的差异，在分离的细胞骨架中持续存在，表明蛋白质带 2.1 或 4.1 的一级结构或磷酸化程度的改变可能是遗传性球形红细胞增多症的分子基础的核心。 ' 2.1 带也称为锚蛋白。细胞骨架的主要蛋白质，血影蛋白和肌节蛋白，通过带 2.1 和 4.1 附着在细胞膜上。Johnsson 和 Himberg（1982）提出证据表明血小板和红细胞在 HS 中存在缺陷。

在一名患有严重球形红细胞增多症的 41 岁男性中，Coetzer 等人（1988）研究了第一位患者网织红细胞中血影蛋白和锚蛋白的合成、组装和周转。当在细胞胞质溶胶中测量时，血影蛋白的合成正常（α-血影蛋白；182860）或增加（β-血影蛋白；182870）。主要缺陷似乎是锚蛋白结合到细胞膜中的减少，导致血影蛋白沉积减少作为次要现象。锚蛋白是膜上血影蛋白的主要结合位点。正常红细胞每个血影蛋白四聚体含有 1 个锚蛋白。红细胞膜骨架是一个主要由血影蛋白、肌节蛋白和蛋白质组成的膜下网络，这些蛋白质在凝胶电泳中迁移为带 4.1（EPB41; 130500 ） 和 4.9（EPB49; 125305））。通过电子显微镜对骨架的可视化显示了血影蛋白四聚体纤维的主要六边形晶格，这些纤维与含有肌节蛋白和蛋白质 4.1 和 4.9 的连接复合物相连。骨架通过锚蛋白（蛋白 2.1）连接到细胞膜上，锚蛋白将 β-血影蛋白连接到带 3（SLC4A1；109270）的细胞质部分，带 3是主要的完整膜蛋白。此外，蛋白质 4.1 将血影四聚体的远端与跨膜糖蛋白连接起来。

汉斯帕尔等人（1991）得出结论，严重遗传性球形红细胞增多症中血影蛋白和锚蛋白联合缺乏的主要缺陷是锚蛋白 mRNA 的缺乏导致锚蛋白合成减少，这反过来又是血影蛋白在膜上组装减少的基础。

▼ 测绘
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Forget 等人使用由人类红细胞锚蛋白的 cDNA 定义的 RFLP（1989）证明了遗传性球形红细胞增多症和锚蛋白基因之间的密切联系，没有观察到交叉。计算的 lod 分数为 3.63，θ 为 0.0。锚蛋白基因似乎位于第 8 号染色体的短臂上。建立连锁的大家族具有经典特征。

科斯塔等人（1990）通过 RFLP 分析了一个具有典型显性遗传球形红细胞增多症的大家族与 α 血影蛋白、β 血影蛋白、蛋白质 4.1 和锚蛋白的基因的遗传联系。除了锚蛋白外，所有候选基因都排除了紧密连锁，发现没有重组，lod 得分为 3.63。

通过基于荧光的原位杂交，Tse 等人（1990）将锚蛋白基因定位到 8p11.2。

▼ 分子遗传学
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Davies 和 Lux（1989）指出，2 名染色体 8p11 缺失的遗传性球形红细胞增多症患者的剂量分析表明，他们的锚蛋白基因是半合子的。在这些患者中也观察到锚蛋白的量相应减少了约 50%，除了红细胞缺陷外，他们还患有精神发育迟滞。在正常母细胞增多症小鼠和遗传性球形红细胞增多症人类中，血影蛋白也作为次要现象减少。

Iolascon 等人（1991）描述了 2 个具有锚蛋白缺乏症球形红细胞增多症的意大利家庭。在这两种情况下，这种疾病都是先证者的新突变；1 先证者将其传给后代。

埃伯等人（1996）在 46 个遗传性球形红细胞增多症家族中筛选了所有 42 个编码外显子加上 ankyrin-1 的 5-prime 非翻译/启动子区域和带 3（SLC4A1; 109270 ）的 19 个编码外显子。他们确定了 12 个锚蛋白 1 突变和 5 个带 3 突变。错义突变和推定的锚蛋白-1 启动子突变在隐性 HS 中很常见（见612641.0002）。相比之下，锚蛋白 1 和带 3 移码和无义空突变在显性 HS 中占主导地位。正常蛋白质产物积累的增加部分补偿了这些无效突变中的锚蛋白 1 或带 3 缺陷。调查结果表明Eber 等人（1996） ankyrin-1 突变是显性和隐性 HS 的主要原因（35% 至 65%），带 3 突变不太常见（15% 至 25%），并且 HS 的严重程度受其他因素影响原发基因缺陷。

Gallagher 和 Forget（1998）列出了与遗传性球形红细胞增多症相关的 ANK1 基因中总共 34 个突变，而 α-血影蛋白基因中有 2 个突变，β-血影蛋白基因中有 19 个突变。

在Duru 等人报道的先证者中（1992），埃德尔曼等（2007）鉴定了 ANK1 基因中的纯合剪接位点突变（ 612641.0007 ）。每个亲本对于突变都是杂合的。

▼ 动物模型
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正常母细胞增多症（nb/nb） 的小鼠缺乏锚蛋白。nb 基因座定位到小鼠 8 号染色体的一个片段中，该片段显示出与人类 8p 同线性的同源性（White 和 Barker，1987）。怀特等人（1990）使用免疫学和生化方法证明了纯合（nb/nb） 和杂合（nb/+） 网织红细胞中改变的（150 kD） 免疫反应性锚蛋白。

除了溶血性贫血之外，锚蛋白缺陷的小鼠还具有与小脑浦肯野细胞变性相关的显着神经功能障碍，以及以持续性震颤和步态障碍为特征的迟发性神经系统综合征的发展（Peters 等，1991）。

加拉格尔等人（2001）在转基因小鼠中使用与 A-γ-珠蛋白（HBG1; 142200 ） 报告基因相连的 ANK 启动子，以红细胞特异性、位置孤立、拷贝数依赖的方式研究球形红细胞增多相关的启动子突变。他们检测到报告基因 mRNA 和蛋白质表达的异常。带有野生型启动子的小鼠在所有红细胞中均表现出正常表达，而带有 -108T-C 启动子突变（ 612641.0002 ） 的小鼠则表现出不同的表达。在具有相关联的 -108T-C 和 -153G-A（ 612641.0006 ） 启动子突变的小鼠中发现无法检测或显着降低的表达。加拉格尔等人（2001） 得出结论，功能缺陷可能是由 HS 相关的锚蛋白基因启动子突变引起的。

▼ 历史
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森加尔等人（1977）提出了一些零碎的证据，表明 HLA 和遗传性球形红细胞增多症可能有关。

德容等人（1982）可以证明球形红细胞增多症与 Gm 或 HLA 没有联系。PI 的 Lod 分数也是负的。