糖尿病 2型

有证据表明不止一个基因与 2 型糖尿病（T2D），也称为非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM） 的病因有关。

▼ 说明
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2 型糖尿病与成年型糖尿病（见606391）的不同之处在于它是多基因的，其特征是基因-基因和基因-环境相互作用，在成年期发病，通常在 40 至 60 ，但偶尔在青春期，如果一个人肥胖。血统很少是多代的。外显率是可变的，可能在 10% 到 40% 之间（Fajans 等，2001）。2型糖尿病患者通常有肥胖的体质和所谓代谢综合征的表现（见605552），其特征是糖尿病、胰岛素抵抗、高血压和高甘油三酯血症。

2型糖尿病易感性的遗传异质性

对 T2D1（ 601283 ） 的易感性是由染色体 2q37 上钙蛋白酶-10 基因（CAPN10; 605286 ）的变异赋予的。在芬兰人群中发现了染色体 12q 上的 T2D2 基因座（ 601407 ）。T2D3 基因座（ 603694 ） 对应到染色体 20。T2D4 基因座（ 608036 ） 对应到染色体 5q34-q35。对 T2D5（ 616087 ） 的易感性是由染色体 13q22 上TBC1D4 基因（ 612465 ）的变异赋予的。

在一个晚发性 NIDDM 的法国家庭的肝细胞核因子 4-α（HNF4A；600281.0004）中观察到突变。发现染色体 2q32 上NEUROD1 基因（ 601724 ）的突变导致 2 个家族的 II 型糖尿病。1 名患者（ 138160.0001 ）的 GLUT2 葡萄糖转运蛋白突变与 NIDDM 相关。MAPK8IP1 基因突变，该基因编码胰岛脑-1 蛋白，在连续 4 代（ 604641.0001 ） 的II 型糖尿病患者家族中发现。KCNJ11 基因（ 600937.0014 ）中的多态性赋予易感性。在法国白人家庭中，Vionnet 等人（2000）在 3q27-qter 上发现了 II 型糖尿病易感位点的证据。他们证实了Elbein 等人报道的1q21 -q24 上的糖尿病易感位点（1999）在白人和汉森等人（1998）在皮马印第安人。在一名 II 型糖尿病患者及其葡萄糖不耐受的同父异母姐妹中发现了编码线粒体甘油磷酸脱氢酶的染色体 2q24.1 上GPD2 基因（ 138430.0001 ） 的突变。已在 II 型糖尿病患者中鉴定出 PAX4 基因（ 167413 ）中的突变。Triggs-Raine 等人（2002）指出，在 Oji-Cree 中，HNF1-α（ 142410.0008） 中 Gly319到 ser 的变化） 表现为 II 型糖尿病的易感性等位基因。在 2 名患有典型迟发性 II 型糖尿病的日本患者中发现了 HNF1B 基因（ 189907.0007 ）的突变。在II 型糖尿病患者中发现了 IRS1 基因（ 147545 ） 的突变。AKT2 基因（ 164731.0001 ）中的错义突变导致 1 个家庭的常染色体显性 II 型糖尿病。抵抗素基因（ 605565.0001 ）的 3 主要非翻译区中的（单核苷酸多态性）SNP与中国受试者对糖尿病和胰岛素抵抗相关高血压的易感性有关。胰岛素抵抗的易感性与 TCF1（ 142410.0011 ）、PPP1R3A（600917.0001 ）、PTPN1（ 176885.0001 ）、ENPP1（ 173335.0006 ）、IRS1（ 147545.0002 ） 和 EPHX2（ 132811.0001 ） 基因。ENPP1（ 173335.0006 ）的 K121Q 多态性与 II 型糖尿病的易感性有关；由该基因的 3 个 SNP 定义的单倍型，包括 K121Q，与肥胖、葡萄糖耐受不良和 II 型糖尿病有关。肝脂肪酶基因（ 151670.0004 ）启动子区域中的 SNP 可预测糖耐量受损向 II 型糖尿病的转化。还发现位于 10q的转录因子 7-like-2（TCF7L2; 602228.0001 ） 的变体赋予 II 型糖尿病的风险。一个常见的序列变体，rs10811661位于 CDKN2A（ 600160 ） 和 CDKN2B（ 600431 ） 基因附近的染色体 9p21 上，与 II 型糖尿病的风险相关。PPARG 基因（ 601487 ） 的变异与 2 型糖尿病的风险有关。IL6 基因（ 147620 ）中的启动子多态性与 NIDDM 易感性相关。KCNJ15 基因（ 602106 ） 的变异与瘦亚洲人的 T2DM 相关。SLC30A8 基因（ 611145 ） 的变异与 T2D 易感性有关。HMGA1 基因（ 600701.0001 ） 的变异与 II 型糖尿病风险增加有关。MTNR1B 基因突变（ 600804） 与 2 型糖尿病的易感性有关。

预防 2 型糖尿病

SLC30A8（ 611145 ）中的蛋白质截断变体与 T2D 风险降低相关。

▼ 遗传
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在 3 个 MODY 家庭和 7 个“常见”II 型糖尿病家庭中，O'Rahilly 等人（1992）排除了与 INS 基因座的联系（ 176730））。排除以 MODY 为代表的 NIDDM 的孟德尔形式，某些人群和 II 型糖尿病患者的一级亲属中糖尿病的高发病率，以及同卵双胞胎的高度一致性，提供了强有力的证据表明遗传因素是易感性的基础NIDDM 的常见形式，影响多达 6% 的美国人口。尽管在 NIDDM 高发人群（如 II 型糖尿病父母和皮马印第安人的后代）中，胰岛素分泌和胰岛素作用的缺陷可能是疾病表达所必需的，但可以证明胰岛素抵抗和葡萄糖处理减少先于并预测糖尿病的发作（ Martin et al., 1992 ; Bogardus et al., 1989）。在这两个群体中，亲属和皮马印第安人，都有胰岛素敏感性家族聚集的证据。因此，胰岛素抵抗似乎是 NIDDM 的一个核心特征，并且可能是该疾病的早期遗传标志物。

马丁内斯-马里尼亚克等人（2007）分析和讨论了墨西哥城 2 型糖尿病遗传危险因素混合图的使用。2 型糖尿病在美洲原住民人群中的患病率至少是在欧洲血统人群中的两倍。作者描述了来自墨西哥城的 286 名无关 2 型糖尿病患者和 275 名对照样本中的混合比例。使用 69 个常染色体祖先信息标记（AIM） 估计混合比例。美洲原住民、欧洲和西非外加剂的平均比例估计分别为 65%、30% 和 5%。美洲原住民祖先对母系和父系谱系的贡献估计分别为 90% 和 40%。在以高等教育身份为因变量的逻辑模型中，与欧洲混合比例从 0 增加到 1 相关的高等教育地位的优势比为 9.4。社会经济地位与个体混合比例的这种关联表明，该人群的遗传分层与社会经济分层平行，并可能保持。返回到未混合祖先的有效世代数为 6.7，其中马丁内斯-马里尼亚克等人（2007）可以估计在欧洲和美洲原住民血统之间定位潜在疾病风险的基因所需的均匀分布的 AIM 数量，即大约 1,400。需要大约 2,000 个病例的样本量来检测任何导致祖先风险比至少为 1.5 的基因座。

孔等人（2009）在 11p15 发现了 3 个 SNP，它们与 2 型糖尿病和父母起源的特定效应有关；这些是rs2237892、rs231362和rs2334499。对于rs2334499，父系遗传（T） 时赋予风险的等位基因在母系遗传时具有保护性。

▼ 生化特征
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诊断为 II 型糖尿病的患者亚组具有针对胰岛细胞胞质抗原的循环抗体，最常见的是针对谷氨酸脱羧酶的抗体（参见 GAD2；138275）。在 1,122 名 II 型糖尿病患者中，Tuomi 等人（1999）发现 GAD 抗体的发生率为 9.3%，明显高于葡萄糖耐量受损患者或对照组的患病率。GADab+ 患者的空腹 C 肽浓度较低，对口服葡萄糖的胰岛素反应较低，高危 HLA-DQB1*0201/0302（见604305）基因型的频率较高（尽管显着低于 I 型糖尿病患者）与 GADab 患者相比。托米等人（1999） 建议将成人潜伏性自身免疫性糖尿病（LADA） 指定为 GADab 阳性（大于 5 个相对单位）且发病年龄大于 35 岁的 II 型糖尿病患者亚组。

在 NIDDM 受试者的亲属中已经报告了胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗。埃尔拜因等人（1999）用甲苯磺丁脲改良的、经常采样的静脉葡萄糖耐量试验测试了 26 个家庭的 120 名成员，其中包含 NIDDM 同胞对，以确定胰岛素敏感性指数（SI） 和对葡萄糖的急性胰岛素反应（AIRglucose）。SI x AIRglucose 和 SI 均显示出与糖尿病的强烈负遗传相关性（对于所有家庭成员，分别为 -85 +/- 3% 和 -87 +/- 2%），而 AIRglucose 与糖尿病无关。作者得出结论，通过 SI x AIRglucose 测量的胰岛素分泌在家族性 NIDDM 家族的非糖尿病成员中减少；这些高危家族中的 SI x AIRglucose 具有高度遗传性；并且相同的多基因可能决定糖尿病状态和低 SI x AIRglucose。他们还提出，当胰岛素分泌以胰岛素敏感性标准化的指数表示时，

▼ 基因型/表型相关性
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李等人（2001）评估了芬兰 I 型和 II 型糖尿病家族的患病率，并在 II 型糖尿病患者中研究了 1 型糖尿病家族史、GAD 抗体（GADab） 和 I 型糖尿病相关 HLA- DQB1 基因型。此外，在混合 I 型/II 型糖尿病家族中，他们研究了与患有 I 型糖尿病的家族成员共享 HLA 单倍型是否会影响 II 型糖尿病的表现。在超过 1 名 II 型糖尿病患者的 695 个家庭中，100 个（14%）也有 I 型糖尿病患者。来自混合家族的 II 型糖尿病患者比来自仅有 II 型糖尿病家族的患者更常具有 GADab（18% 对 8%）和 DQB1*0302/X 基因型（25% 对 12%）；然而，与成人发病的 I 型患者相比，他们的 DQB1*02/0302 基因型频率较低（4% 对 27%）。在混合家庭中，具有 HLA II 类风险单倍型（DR3（17）-DQA1*0501-DQB1*02 或 DR4*0401/4-DQA1*0301-DQB1*）的患者对口服葡萄糖负荷的胰岛素反应受损0302，与没有这种单倍型的患者相比。这一发现与 GADab 的存在无关。作者得出结论，I 型和 II 型糖尿病聚集在同一家族中。与 I 型糖尿病患者的共同遗传背景使 II 型糖尿病患者易患自身抗体阳性，并且无论抗体阳性如何，都会导致胰岛素分泌受损。他们的发现还支持了由 HLA 基因座介导的 I 型和 II 型糖尿病之间可能的遗传相互作用。与患者相比，具有 HLA II 级风险单倍型（DR3（17）-DQA1*0501-DQB1*02 或 DR4*0401/4-DQA1*0301-DQB1*0302）的患者对口服葡萄糖负荷的胰岛素反应受损没有这样的单倍型。这一发现与 GADab 的存在无关。作者得出结论，I 型和 II 型糖尿病聚集在同一家族中。与 I 型糖尿病患者的共同遗传背景使 II 型糖尿病患者易患自身抗体阳性，并且无论抗体阳性如何，都会导致胰岛素分泌受损。他们的发现还支持了由 HLA 基因座介导的 I 型和 II 型糖尿病之间可能的遗传相互作用。与患者相比，具有 HLA II 级风险单倍型（DR3（17）-DQA1*0501-DQB1*02 或 DR4*0401/4-DQA1*0301-DQB1*0302）的患者对口服葡萄糖负荷的胰岛素反应受损没有这样的单倍型。这一发现与 GADab 的存在无关。作者得出结论，I 型和 II 型糖尿病聚集在同一家族中。与 I 型糖尿病患者的共同遗传背景使 II 型糖尿病患者易患自身抗体阳性，并且无论抗体阳性如何，都会导致胰岛素分泌受损。他们的发现还支持了由 HLA 基因座介导的 I 型和 II 型糖尿病之间可能的遗传相互作用。与没有此类单倍型的患者相比，DR3（17）-DQA1*0501-DQB1*02 或 DR4*0401/4-DQA1*0301-DQB1*0302。这一发现与 GADab 的存在无关。作者得出结论，I 型和 II 型糖尿病聚集在同一家族中。与 I 型糖尿病患者的共同遗传背景使 II 型糖尿病患者易患自身抗体阳性，并且无论抗体阳性如何，都会导致胰岛素分泌受损。他们的发现还支持了由 HLA 基因座介导的 I 型和 II 型糖尿病之间可能的遗传相互作用。与没有此类单倍型的患者相比，DR3（17）-DQA1*0501-DQB1*02 或 DR4*0401/4-DQA1*0301-DQB1*0302。这一发现与 GADab 的存在无关。作者得出结论，I 型和 II 型糖尿病聚集在同一家族中。与 I 型糖尿病患者的共同遗传背景使 II 型糖尿病患者易患自身抗体阳性，并且无论抗体阳性如何，都会导致胰岛素分泌受损。他们的发现还支持了由 HLA 基因座介导的 I 型和 II 型糖尿病之间可能的遗传相互作用。与 I 型糖尿病患者的共同遗传背景使 II 型糖尿病患者易患自身抗体阳性，并且无论抗体阳性如何，都会导致胰岛素分泌受损。他们的发现还支持了由 HLA 基因座介导的 I 型和 II 型糖尿病之间可能的遗传相互作用。与 I 型糖尿病患者的共同遗传背景使 II 型糖尿病患者易患自身抗体阳性，并且无论抗体阳性如何，都会导致胰岛素分泌受损。他们的发现还支持了由 HLA 基因座介导的 I 型和 II 型糖尿病之间可能的遗传相互作用。

▼ 临床管理
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丰塞卡等人（1998）在美国和加拿大的 24 家医院和门诊诊所研究了曲格列酮单药治疗对 NIDDM 患者血糖控制的影响。将曲格列酮 100、200、400 或 600 毫克或安慰剂每天一次与早餐一起给予 402 名 NIDDM 和空腹血糖（FSG） 大于 140 毫克/分升、糖化血红蛋白（HbA1c） 大于 6.5% 的患者，以及空腹 C 肽大于 1.5 ng/mL。与接受安慰剂治疗的患者相比，接受 400 和 600 毫克曲格列酮治疗的患者在第 6 个月的平均 FSG（分别为 -51 和 -60 毫克/分升）和 HbA1c（分别为 -0.7% 和 -1.1%）较基线显着降低. 在仅饮食的子集中，与安慰剂相比，600 毫克曲格列酮治疗导致 HbA1c 显着降低（P 小于 0.05）（-1.35%）和 FSG 显着降低（-42 mg/dL）。与安慰剂相比，先前接受过磺脲类药物治疗的患者在接受 200 至 600 毫克曲格列酮治疗后平均 FSG 显着降低（P 小于 0.05）（分别为 -48、-61 和 -66 毫克/分升）。作者得出结论，曲格列酮单药治疗可显着改善 NIDDM 患者的 HbA1c 和空腹血糖，同时降低胰岛素和 C 肽。

钟等人（2000）通过对病历的回顾性审查研究了 HMG-CoA 还原酶抑制剂对 II 型糖尿病骨矿物质密度（BMD） 的影响。在对照组中，14 个月后脊柱的 BMD 显着下降。在治疗组中，15 个月后股骨颈 BMD 显着增加。在接受 HMG-CoA 还原酶抑制剂治疗的男性受试者中，股骨颈和股骨转子的 BMD 显着增加，但在女性受试者中，只有股骨颈的 BMD 增加。作者得出结论，HMG-CoA 还原酶抑制剂可能会增加男性 II 型糖尿病患者的股骨 BMD。

阿尔贾达等人（2001）研究了 troglitazone 对促炎转录因子 NF-kappa-B（见164011）及其抑制蛋白 I-kappa-B（见164008）的影响） 在患有 II 型糖尿病的肥胖患者的单核细胞（MNC） 中。7 名患有 II 型糖尿病的肥胖患者接受曲格列酮（400 毫克/天）治疗 4 周，每周采集血样。在第 1 周曲格列酮处理后，MNC 核提取物中的 NF-kappa-B 结合活性受到显着抑制，并持续抑制至第 4 周。另一方面，在第 1 周曲格列酮处理后，I-kappa-B 蛋白水平显着增加，并且这种增加在整个研究中持续存在。作者得出结论，曲格列酮除了对肥胖 II 型糖尿病患者的抗氧化作用外，还具有显着的抗炎作用，并且这些作用可能与曲格列酮在血管水平上的有益抗动脉粥样硬化作用有关。

在一项多中心、双盲试验中，Garber 等人（2003）招募了仅通过饮食和运动控制血糖不足（糖化血红蛋白 A1C 大于 7% 且小于 12%）的 II 型糖尿病患者，以比较格列本脲/二甲双胍片初始治疗与二甲双胍或格列本脲单药治疗的益处。他们将 486 名患者随机分配接受格列本脲/二甲双胍片剂、二甲双胍或格列本脲。治疗 16 周后，评估 A1C、空腹血糖、果糖胺、血脂、体重和标准餐后 2 小时餐后血糖的变化。与二甲双胍和格列本脲单药治疗相比，格列本脲/二甲双胍片剂的 A1C 平均降低幅度更大。与任一单一疗法相比，格列本脲/二甲双胍还显着降低了空腹血糖和餐后 2 小时血糖值。格列本脲/二甲双胍的最终平均剂量低于二甲双胍和格列本脲。作者得出的结论是，格列本脲/二甲双胍片剂的一线治疗提供了优于成分单一疗法的血糖控制，使更多的患者能够以较低的成分剂量在未接受药物治疗的 II 型糖尿病患者中实现美国糖尿病协会的治疗目标。

该GoDARTs和UKPDS糖尿病药物遗传学研究组和威康信托基金会病例控制协会2（2011）进行了全基因组关联研究与类型二甲双胍血糖反应1024则为1,024苏格兰个人2型糖尿病与复制在2个队列包括1783分苏格兰的个人和在1113人英国前瞻性糖尿病研究。在一项联合荟萃分析中，该联盟在包含 ATM 基因的基因座上鉴定了与治疗成功相关的 SNP rs11212617（n = 3,920，P = 2.9 x 10（-9），OR = 1.35，95% CI 1.22-1.49）（ 607585 ）。在大鼠肝癌细胞系中，用 KU-55933（一种选择性 ATM 抑制剂）抑制 ATM，减弱了 AMP 活化蛋白激酶的磷酸化和活化（参见602739） 以响应二甲双胍。该联盟得出结论，ATM 是一种已知参与 DNA 修复和细胞周期控制的基因，在 AMP 活化蛋白激酶上游的二甲双胍作用中发挥作用，并且该基因的变异会改变对二甲双胍的血糖反应。

叶等人（2012）评论了 GoDARTS 和 UKPDS 论文，并检查了 KU-55933 对 H4IIE 细胞和​​稳定表达 OCT1 的 HEK293 细胞中的二甲双胍的抑制作用。他们在这两种情况下都证明 KU-55933 通过抑制 OCT1 来抑制二甲双胍摄取，并且二甲双胍诱导的 AMPK 磷酸化的减弱是其抑制二甲双胍摄取到细胞中的结果。这种效果与 ATM 无关。叶等人（2012）证明 ATM 对 OCT1 活动没有可检测的影响。伍兹等人（2012）还发现，在缺乏 AMPK 活性的肝细胞中（参见Woods 等，2011），二甲双胍仍然具有降低肝葡萄糖输出的能力。伍兹等人（2012）争辩说，SNP rs11212617对应到染色体 11q22 上的一个基因座，该基因座编码许多基因，并且没有发现直接证据表明 ATM 作用于 AMPK 的上游；伍兹等人（2012）得出的结论是，该基因座内的其他基因应被视为导致二甲双胍作用降低的治疗效果的候选基因。周等人（2012）同意Yee 等人的评论（2012）和伍兹等人（2012）应检查rs11212617周围的所有基因。

在 66 名 T2D 患者中，Ferrannini 等人（2014）研究了选择性 SGLT2（SLC5A2; 182381 ） 抑制剂 empagliflozin 的作用。Empagliflozin 诱导的糖尿改善了 β 细胞功能和胰岛素敏感性，从而降低了空腹和餐后血糖，尽管胰岛素分泌和组织葡萄糖处理减少，内源性葡萄糖产生增加。长期给药将底物利用从碳水化合物转移到脂质。邦纳等人（2015）观察到在 siRNA 介导的 SLC5A2 敲低后人胰岛细胞中胰高血糖素分泌增加。用 dapagliflozin（一种选择性且有效的 SGLT2 抑制剂）处理人胰岛，可防止在高葡萄糖浓度下诱导 SLC5A2 mRNA，并同时增加胰高血糖素 mRNA 水平。在 6 mM 葡萄糖浓度下使用达格列净对活性 SGLT2 葡萄糖转运的急性抑制导致胰高血糖素分泌显着增加，而不影响胰高血糖素含量或胰岛素分泌。评论Ferrannini 等人的研究结果（2014）和邦纳等人（2015）、哈特斯利和托伦斯（2015） 警告说，由于 SGLT2 抑制导致胰高血糖素分泌增加，这意味着考虑到尿糖损失的程度，葡萄糖水平的下降幅度将低于预期，这很重要，因为是糖尿导致了糖尿病的大部分症状，包括多尿，烦渴、体重减轻和泌尿生殖系统感染。

▼ 病机
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皮亚蒂等人（2000）比较了 35 名健康志愿者或 27 名健康志愿者对胰岛素介导的葡萄糖处理的抵抗力和一氧化氮（NO） 和 cGMP 的血浆浓度，至少有 1 名同胞和 1 名父母患有 II 型糖尿病。与有 II 型糖尿病家族史的非糖尿病志愿者相比，无家族史者的平均胰岛素敏感性指数（ISI） 显着更高，无论他们的糖耐量正常还是糖耐量受损。此外，通过测量其稳定终产物（即亚硝酸盐和硝酸盐水平，NO2-/NO3-）来评估的基础 NO 水平显着更高，其效应信使 cGMP 的水平显着降低。家族史，无论其葡萄糖耐量如何，与没有 II 型糖尿病家族史的健康志愿者相比。此外，当将 62 名志愿者作为 1 组进行分析时，ISI 与 NO2-/NO3- 水平呈负相关，ISI 与 cGMP 水平呈正相关。作者得出结论，NO/cGMP 通路的改变似乎是具有 II 型糖尿病家族史的非糖尿病个体的早期事件，并且这些变化与胰岛素抵抗的程度相关。为了研究胰岛素抵抗是如何产生的，作者得出结论，NO/cGMP 通路的改变似乎是具有 II 型糖尿病家族史的非糖尿病个体的早期事件，并且这些变化与胰岛素抵抗的程度相关。为了研究胰岛素抵抗是如何产生的，作者得出结论，NO/cGMP 通路的改变似乎是具有 II 型糖尿病家族史的非糖尿病个体的早期事件，并且这些变化与胰岛素抵抗的程度相关。为了研究胰岛素抵抗是如何产生的，彼得森等人（2003）研究了 16 名 61 至 84 岁的健康、瘦长的老年人和 13 名 18 至 39 岁的年轻参与者，这些参与者通过 DEXA（双能 X 射线吸收测定法）扫描评估的瘦体重（BMI 小于 25）和脂肪量相匹配，以及活动等级。与年轻对照组相比，老年研究参与者明显存在胰岛素抵抗，这种抵抗归因于胰岛素刺激的肌肉葡萄糖代谢减少。这些变化与肌肉和肝脏组织中脂肪积累的增加有关，由 NMR 光谱评估，并且与线粒体氧化和磷酸化活性降低约 40% 相关，如通过体内 NMR 光谱评估。彼得森等人（2003）得出的结论是，他们的数据支持了与年龄相关的线粒体功能下降导致老年人胰岛素抵抗的假设。

彼得森等人（2004）在健康、年轻、瘦弱、胰岛素抵抗的 II 型糖尿病患者和年龄、身高、体重和身体活动相匹配的胰岛素敏感受试者的后代中进行了葡萄糖钳夹研究。在胰岛素抵抗受试者中，胰岛素刺激的肌肉葡萄糖摄取率比对照组低约 60%（p 小于 0.001），并且与肌细胞内脂质含量增加约 80%（p 小于 0.005）相关。作者将后者的增加归因于线粒体功能障碍，并指出线粒体磷酸化减少了约 30%（与对照组相比，p = 0.01）。彼得森等人（2004） 得出结论，II 型糖尿病患者的胰岛素抵抗后代骨骼肌中的胰岛素抵抗与肌细胞内脂肪酸代谢失调有关，可能是因为线粒体氧化磷酸化的遗传缺陷。

做等（2005）评估了持续性糖尿病黄斑水肿和血红蛋白 A1c 之间的相关性。患有 II 型糖尿病和持续有临床意义的黄斑水肿的患者在患病时的 HbA1c 高于黄斑水肿消退的患者。双侧病变患者的 HbA1c 升高程度高于单侧病变患者。

福蒂等人（2005）报道了 4 名胰岛素抵抗和 II 型糖尿病患者，其中细胞表面胰岛素受体减少，INSR（ 147670 ） 基因转录受损，尽管 INSR 基因正常。在这些个体中，HMGA1（ 600701 ） 的表达显着降低；在其细胞中恢复 HMGA1 蛋白表达增强了 INSR 基因转录并恢复了细胞表面胰岛素受体蛋白表达和胰岛素结合能力。福蒂等人（2005）得出结论，HMGA1 中的缺陷可能导致胰岛素受体表达降低并诱导胰岛素抵抗。

循环葡萄糖浓度的增加会激活己糖胺生物合成途径并通过 O-糖基转移酶（OGT; 300255 ）促进蛋白质的 O-糖基化。牙本质等（2008）表明，OGT 通过受调节的 cAMP 反应元件结合蛋白（CREB） 2（TORC2 或 CRTC2；608972）的转换器的 O-糖基化触发肝脏糖异生。CRTC2 在通常通过磷酸化依赖性机制将 CRTC2 隔离在细胞质中的位点被 O-糖基化。通过表达去糖基化酶 O-GlcNAcase（ 604039） 来减少 O-糖基化 CRTC2 的数量） 阻断了葡萄糖对糖异生的影响，证明了己糖胺生物合成途径在葡萄糖不耐受发展中的重要性。

▼ 测绘
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在 363 名非糖尿病皮马印第安人的 516 个多态性微卫星标记的常染色体基因组筛选中，Pratley 等人（1998）发现了几个染色体区域的连锁暗示，这些区域具有已知可预测 NIDDM 的特定特征：3q21-q24，与空腹血浆胰岛素浓度和体内胰岛素作用有关；4p15-q12，与空腹血浆胰岛素浓度有关；9q21，与口服葡萄糖耐量试验期间的 2 小时胰岛素浓度相关；和 22q12-q13，与空腹血糖浓度有关。没有任何联系超过 3.6 的 lod 分数（在全基因组筛选中发生的概率为 5%）。

在 719 对芬兰同胞患有 II 型糖尿病时，Ghosh 等人（2000）以 8 cM 的平均分辨率进行了基因组扫描。最强的结果出现在 20 号染色体上，他们在距离 pter 69.5 cM 的地图位置观察到加权最大 lod 分数为 2.15，在 56.5 cM 处观察到 2.04 的次要加权 lod 分数峰值，在 17.5 cM 处观察到 1.99。次大的最大 lod 分数是 11 号染色体（最大 lod 分数 = 84.0 cM 处的 1.75），其次是 2、10 和 6 号染色体。当它们以 8.5 cM 的 2 号染色体为条件时，20 号染色体的最大 lod 分数增加到5.50 在 69.0 厘米。

渡边等人（2000）报告了对 580 个芬兰家庭中 II 型糖尿病相关数量性状的常染色体基因组扫描结果，确定了受影响的同胞对，并通过基于方差分量的数量性状基因座连锁方法进行了分析。在糖尿病个体中，在 3 号和 13 号染色体上观察到的结果最强。Ghosh 等人的基因组扫描结果整合（2000），他们确定了芬兰人群中可能含有 II 型糖尿病易感基因的几个区域。

Mori 等人对来自 159 个家庭的 359 名 II 型糖尿病日本人进行了全基因组扫描，其中包括 224 对受影响的同胞（2002）在染色体 11p13-p12 发现暗示性连锁，最大对数得分为 3.08。对 BMI 小于 30 的同胞对的分析揭示了染色体 7p22-p21 和 11p13-p12 的暗示连锁（lod 分数分别为 3.51 和 3.00）。对 45 岁之前诊断出的同胞对的分析揭示了染色体 15q13-q21 的暗示性连锁，最大 lod 得分为 3.91。

德梅奈斯等人（2003）将基因组搜索荟萃分析（GSMA） 方法应用于对 4 个欧洲 II 型糖尿病队列进行的全基因组扫描，共 3,947 人，其中 2,843 人受到影响。该分析提供了 II 型糖尿病与 6 个区域关联的证据，最强的证据是染色体 17p11.2-q22（p = 0.0016），其次是 2p22.1-p13.2（p = 0.027）、1p13.1- q22（p = 0.028）、12q21.1-q24.12（p = 0.029）、6q21-q24.1（p = 0.033） 和 16p12.3-q11.2（p = 0.033）。合并的原始基因型数据的连锁分析在 GSMA 确定的相同区域产生了最大对数值；17p11.2-q22 区域的最大 lod 得分为 1.54。

使用非参数连锁分析，Van Tilburg 等人（2003）进行了全基因组扫描，以寻找荷兰人群中 II 型糖尿病的易感基因位点。他们研究了来自荷兰的 178 个家庭，他们构成了 312 对受影响的同胞。由于肥胖和 II 型糖尿病是相互关联的，因此数据集针对亚表型 BMI 进行了分层，并针对年龄和性别进行了校正。对于标记基因座 D18S471 和 D18S843 之间的数据集最肥胖的 20% 家系，这导致暗示性最大多点 lod 得分为 2.3（单点 P 值，9.7 x 10（-4）；全基因组 P 值，0.028）。在最低的 80% 肥胖家系中，在 2 号和 19 号染色体上发现了 2 个有趣的位点，lod 分数为 1.5 和 1.3。

什蒂尔等人（2007）对来自 2 型糖尿病同胞对确定的 2 组受影响个体进行有序子集分析，发现平均空腹胰岛素（ 606035 ）最低的 33 个家庭显示与染色体 6q 上的基因座连锁的证据。在 D6S1569 附近 128 cM 处的最大 lod 得分为 3.45，未校正 p = 0.017），这与没有 2 型糖尿病的家庭成员的空腹和 2 小时胰岛素水平的 QTL 连锁结果一致。

所述Wellcome信任病例对照协会（2007）描述了使用Affymetrix基因芯片500K映射阵列组，在英国人口进行的，其中审查约2000个体和每个的7种主要疾病的共享组的大约3000控制的联合基因组关联研究。病例对照比较确定了 2 型糖尿病的 3 个显着孤立关联信号，分别位于染色体 6p22上的rs9465871、染色体10q25上的 rs4506565 和染色体 16q12 上的rs9939609。

在对 1,363 名法国 2 型糖尿病病例和对照的全基因组关联研究中，Sladek 等人（2007）证实了与染色体 10q25.2 上TCF7L2 基因（ 602228.0001 ） rs7903146的已知关联（p = 3.2 x 10（-17））。他们还发现T2D和2个SNP之间关联显著染色体10q23.33（rs1111875和rs7923837），位于附近的270-kb的连锁不平衡含有IDE（块的端粒末端146680），HHEX（604420），KIF11（148760）基因。斯拉德克等人（2007） 表示需要对 HHEX 基因座和生物学研究进行精细定位，以确定致病变异。

哈佛大学和麻省理工学院、隆德大学和诺华生物医学研究所的糖尿病遗传学计划（2007）分析了 1,464 名 2 型糖尿病患者和 1,467 名匹配对照中的 386,731 个常见 SNP，每个患者的特征是测量葡萄糖代谢、血脂、肥胖和血压。该小组与芬兰-美国 NIDDM 遗传学调查（FUSION） 和 Wellcome Trust Case Control Consortium/United Kingdom Type 2 Diabetes Genetics Consortium（WTCCC/UKT2D） 合作，在非编码中识别并确认了 3 个与 2 型糖尿病相关的基因座CDKN2A（ 600160 ） 和 CDKN2B（ 600431 ）附近的区域、IGF2BP2 的内含子（ 608289 ） 和 CDKAL1 的内含子（611259 ）--并通过最近的全基因组关联研究复制了 HHEX 和 SLC30A8（ 611145 ）附近的关联。哈佛大学和麻省理工学院、隆德大学和诺华生物医学研究所的糖尿病遗传学倡议（2007）鉴定并确认了葡萄糖激酶调节蛋白（GCKR; 600842 ）内含子中的 SNP与血清甘油三酯的关联（见613463） . 作者得出结论，在未知基因和外部编码区中发现相关变异，说明全基因组关联研究能够为常见疾病的发病机制提供潜在的重要线索。

大沼等人（2010）分析了488 名日本 2 型糖尿病患者和 398 名对照组的 GCKR SNP rs780094，发现 T2DM 风险降低与 A 等位基因之间存在关联（优势比，0.711；p = 4.2 x 10（-4））。对之前 2 项关联研究（Sparso 等人，2008 年和Horikawa 等人，2008 年）的荟萃分析证实了rs780094与 T2D 易感性的关联。在日本一般人群中，A/A 基因型个体的空腹血糖水平较低（见613463）、空腹血浆胰岛素和 HOMA-IR 与 G/G 基因型相比（分别为 p = 0.008、0.008 和 0.002）；相反，A/A 基因型患者的甘油三酯水平高于 G/G 基因型患者（p = 0.028）。

Scott 等人采用全基因组关联策略（2007） 对1,161 名芬兰 2 型糖尿病病例和 1,174 名芬兰正常葡萄糖耐受对照进行基因分型，其中 SNP 超过 315,000，并推算了另外超过 200 万个常染色体 SNP 的基因型。斯科特等人（2007）对这些 SNP 进行关联分析，以确定易患 2 型糖尿病的遗传变异，将其 2 型糖尿病关联结果与 2 项类似研究的结果进行比较，并对另外 1,215 名芬兰 2 型糖尿病病例中的 80 个 SNP 进行基因分型和 1,258 名芬兰正常葡萄糖耐受对照。斯科特等人（2007）鉴定了染色体 11p12 基因间区域的 2 型糖尿病相关变异，有助于鉴定 IGF2BP2 和 CDKAL1 基因附近以及 CDKN2A 和 CDKN2B 区域的 2 型糖尿病相关变异，并确认 TCF7L2、SLC30A8、HHEX 附近的变异、FTO（ 610966 ）、PPARG（ 601487 ） 和 KCNJ11（ 600937 ） 与 2 型糖尿病风险相关。斯科特等人（2007）得出的结论是，这使得现在确定的 2 型糖尿病基因座数量至少达到 10 个。

Zeggini 等人从 Wellcome Trust Case Control Consortium 生成的 1,924 例糖尿病病例和 2,938 例人群对照的全基因组基因型数据开始（2007）开始通过分析 3,757 个额外病例和 5,346 个对照并将他们的发现与其他国际联盟的等效数据整合来检测重复的糖尿病关联信号。泽吉尼等人（2007）检测到 CDKAL1、CDKN2A/CDKN2B 和 IGF2BP2 基因及其周围的糖尿病易感基因座，并在 HHEX/IDE 和 SLC30A8 上证实了关联。泽吉尼等人（2007）得出的结论是，他们的发现提供了对 2 型糖尿病遗传结构的洞察，强调了具有适度影响的多种变体的贡献。确定的区域强调了影响胰腺 β 细胞发育和功能的途径在 2 型糖尿病病因中的重要性。

Van Vliet-Ostaptchouk 等人（2008） 对501 名无关的荷兰 2 型糖尿病患者和 920 名健康对照者在 HHEX 基因rs7923837和rs1111875附近强连锁不平衡的 2 个 SNP 进行基因分型，发现对于这两个 SNP，携带者患 T2D 的风险显着增加。主要等位基因（OR 为 1.57 和 p = 0.017；OR 分别为 1.68 和 p = 0.003）。假设显性遗传模型，由rs7923837和rs1111875的风险等位基因引起的糖尿病人群归因风险估计分别为 33% 和 36%。

古德蒙森等人（2007）发现的A等位基因rs4430796在HNF1B基因（189907）与在1380名冰岛患者和9940个对照研究糖尿病对类型的保护性效果相关联，并且在7个额外的2型糖尿病病例-对照组欧洲、非洲和亚洲血统（p = 2.7 x 10（-7），综合结果的优势比为 0.91）。该 SNP 也与前列腺癌风险相关（参见 HPC11, 611955）。

普罗科彭科等（2008）回顾了识别常见遗传变异的进展，这些变异有助于复杂的多因素表型，如 2 型糖尿病（T2D），特别是在大样本中进行全基因组关联研究的能力。他们指出，对于 PPARG 和 KCNJ11 中常见的多态性，先前报告的 2 个最强大的 T2D 候选基因关联只有适度的影响大小，易感性等位基因的每个拷贝使疾病风险增加 15% 到 20%。相比之下，微卫星定位检测到与 TCF7L2 基因变异的关联，这种关联具有更强的影响，与那些没有携带 TCF7L2 基因拷贝的欧洲人相比，10% 的风险等位基因纯合子患 T2D 的几率大约是后者的两倍。风险等位基因。普罗科彭科等（2008）指出，迄今为止，约有 20 种常见变异与 T2D 易感性密切相关，但指出对于大多数基因座，因果变异尚未确定。

在威康信托基金会病例控制协会（2010年）进行了拷贝数变异（CNV的）和8种常见人类疾病涉及约19,000人之间的关联大的直接全基因组研究。关联测试和后续复制分析证实了 TSPAN8（ 600769 ） 位点的 CNV与 2 型糖尿病的关联。

在Fuchsberger 等人的报告时（2016），全基因组关联研究确定的与 T2D 相关的变异虽然很常见，但仅解释了观察到的 T2D 遗传性的少数。为了验证低频变异解释了其余大部分的假设，GoT2D 和 T2D-GENES 联盟对 2,657 名患有和不患有糖尿病的欧洲个体进行了全基因组测序，并对来自 5 个血统群体的 12,940 名个体进行了外显子组测序。为了增加统计功效，Fuchsberger 等人（2016）在另外 111,548 名受试者中通过基因分型和插补扩大了样本量。测序后与 T2D 相关的变异非常普遍，并且大多数都属于之前通过全基因组关联研究确定的区域。Fuchsberger 等人（2016）得出的结论是，尽管序列变异的全面枚举对于鉴定为疾病病理生理学提供重要线索的功能等位基因是必要的，但大规模测序并不支持低频变异在 T2D 易感性中起主要作用的观点。

弗兰尼克等人（2019）对来自 5 个血统的 20,791 名 2 型糖尿病（T2D） 患者和 24,440 名非糖尿病对照参与者进行了外显子组测序分析，并确定了 4 个基因中罕见变异（次要等位基因频率低于 0.5%）的基因水平关联exomewide 意义，包括一系列超过 30 个 SLC30A8（ 611145） 提供针对 T2D 的保护的等位基因，并在 12 个基因组中，包括对应于 T2D 药物靶标的那些（p = 6.1 x 10-（3）） 和来自敲除小鼠的候选基因（p = 5.2 x 10（-3））。在他们的研究中，罕见变异的最强 T2D 基因水平信号最多解释了最强常见单变异信号的遗传力的 25%，以及在已建立的 T2D 药物靶点中观察到的罕见变异的基因水平效应大小需要 75,000-185,000 个测序病例才能达到外显子组的显着性。

与 KCNQ1 变化的关联

安田等人（2008）对日本人的 2 型糖尿病进行了多阶段全基因组关联研究，共有 1,612 例病例和 1,424 例对照以及 100,000 个 SNP。与 KCNQ1（ 607542 ） 中的SNP 关联最显着，基因内的密集映射显示内含子 15中的rs2237892显示出最低的 p 值（6.7 x 10（-13），优势比 = 1.49）。KCNQ1 与 2 型糖尿病的关联在韩国、中国和欧洲血统的人群以及 2 个孤立的日本人群中得到复制，对总共 19,930 个人（9,569 例病例和 10,361 名对照）进行的荟萃分析产生了 1.7 x 的 p 值10（-42）（比值比 = 1.40；95% 置信区间 = 1.34-1.47）对于rs2237892. 在对照受试者中，根据β细胞功能的稳态模型评估或校正的胰岛素反应，这种多态性的风险等位基因与胰岛素分泌受损有关。

Unoki 等人（2008）使用 207,097 个 SNP 标记在日本 2 型糖尿病患者和无关对照者中进行了全基因组关联研究，并确定 KCNQ1 是赋予 2 型糖尿病易感性的有力候选者。Unoki 等人（2008）在几个孤立的病例对照研究中检测到 KCNQ1（ rs2283228 ）中的 SNP与疾病的一致关联（加性模型 p = 3.1 x 10（-12）；优势比 = 1.26，95% 置信区间 = 1.18-1.34） ）。同一连锁不平衡块中的其他几个 SNP 与 2 型糖尿病密切相关。这些 SNP 与 2 型糖尿病的关联在来自新加坡和丹麦人群的样本中得到了复制。

高顿等人（2015）对欧洲血统的 27,206 例病例和 57,574 例对照中的 39 个已建立的 2 型糖尿病（T2D） 位点进行了精细定位。他们在这 39 个基因座上鉴定了 49 个不同的关联信号，包括在 KCNQ1 中或附近的 5 个定位（ 607542 ）。高顿等人（2015 年）在 KCNQ1 侧翼区域发现 5 个 SNP，对糖尿病风险影响不大，关联最弱的是rs458069（p = 1.0 x 10（-6），OR 1.06，95% CI 1.04-1.09），最强关联在rs74046911（p = 9.6 x 10（-26），OR 1.29，95% CI 1.23-1.35）。

与 SHBG 变异的关联

丁等人（2009）分析了 359 名新诊断为 2 型糖尿病的女性和 359 名女性对照组的性激素结合球蛋白水平（见 SHBG；182205），发现较高的 SHBG 血浆水平与较低的 2 型糖尿病风险前瞻性相关，多变量优势比范围从血浆水平最低四分位数的 1.00 到最高四分位数的 0.09；结果在一个孤立的男性队列中得到复制（女性和男性的结果 p 均小于 0.001）。丁等人（2009）确定了一个 SHBG SNP，rs6259，它与高 10% 的 SHBG 血浆水平相关，另一个 SNP，rs6257，这与 SHBG 的血浆水平降低 10% 相关；两个 SNP 的变体也与 2 型糖尿病的风险相关，方向与其相关的 SHBG 水平相对应。在孟德尔随机化分析中，随着 SHBG 血浆水平标准差的增加，2 型糖尿病的预测优势比在女性中为 0.28，在男性中为 0.29。丁等人（2009）建议染色体 17p13-p12 上 SHBG 基因的变异可能在 2 型糖尿病风险中起因果作用。

孔等人（2009）在 11p15 鉴定了一个差异甲基化的 CTCF 结合位点，并证明了rs2334499与该位点甲基化降低的相关性。CTCF 结合位点是 OREG0020670，其 2-kb 区域位于 2 型糖尿病标记物rs2334499 的着丝粒 17 kb处。

佩里等人（2010）对来自 15 项研究的 27,657 名 2 型糖尿病患者和 58,481 名对照者进行基因分型，该基因与 SHBG 的血清水平密切相关的 SHBG 启动子 SNP rs1799941。作者使用来自其他研究的数据来估计 2 型糖尿病患者和对照组之间 SHBG 水平的差异。在rs1799941变体与2型糖尿病（; 95％CI，0.91-0.97; OR，0.94 P = 2×10（-5））相关联，与SHBG募集A等位基因与2型糖尿病的风险降低相关联，所述结果在男性和女性中非常相似。没有证据表明rs1799941与糖尿病相关的中间特征相关，包括胰岛素分泌和抵抗的几种测量。

与 RBP4 变化的关联

在胰岛素抵抗状态下，脂肪细胞分泌的蛋白质 RBP4（ 180250 ） 的血清水平会增加。小鼠实验表明，升高的 RBP4 水平会导致胰岛素抵抗（Yang 等，2005）。格雷厄姆等人（2006）发现血清 RBP4 水平与肥胖人类受试者的胰岛素抵抗程度相关（ 601665）、糖耐量受损或 2 型糖尿病以及具有 2 型糖尿病家族史的非肥胖、非糖尿病受试者。升高的血清 RBP4 与代谢综合征的组成部分相关，包括增加的体重指数（BMI）、腰臀比、血清甘油三酯水平和收缩压，以及降低高密度脂蛋白胆固醇水平。仅在胰岛素抵抗改善的受试者中，运动训练与血清 RBP4 水平降低有关。脂肪细胞 GLUT4 蛋白（ 138190 ） 和血清 RBP4 水平呈负相关。格雷厄姆等人（2006）得出的结论是，在出现明显糖尿病之前，血清中的 RBP4 升高，并且似乎可以识别具有不同临床表现的受试者的胰岛素抵抗和相关的心血管危险因素。他们认为这些发现为旨在降低血清 RBP4 水平的抗糖尿病疗法提供了理论依据。

Aeberli 等（2007）研究了 79 名 6 至 14 岁正常体重和超重儿童的血清 RBP4、血清视黄醇（SR）、RBP4 与 SR 的摩尔比和膳食维生素 A 摄入量，并调查了这些变量与胰岛素抵抗、亚临床炎症和代谢综合征有关。只有 3% 的儿童维生素 A 水平低。孤立于年龄、维生素 A 摄入量和 C 反应蛋白（参见123260）、BMI、体脂百分比和腰臀比是 RBP4、血清视黄醇和 RBP4/SR 的重要预测因子。Aeberli 等（2007） 得出结论，孤立于亚临床炎症和维生素 A 摄入量，血清 RBP4 和 RBP4 与 SR 的比率与青春期前和青春期早期儿童的肥胖、向心性肥胖和代谢综合征的成分相关。

▼ 分子遗传学
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PPAR-γ 突变

Altshuler 等人（2000）证实了 PPAR-γ（ 601487.0002 ） 中常见的 pro12-to-ala 多态性与 II 型糖尿病的关联。他们发现与更常见的脯氨酸等位基因（频率约为 85%）相关的糖尿病风险适度但显着增加。由于风险等位基因出现的频率如此之高，其适度的影响转化为巨大的人群归因风险——在一般人群中影响多达 25% 的 II 型糖尿病。

萨维奇等人（2002）描述了一个家庭，他们称之为“欧洲血统”，其中几个成员有严重的胰岛素抵抗。祖父母患有典型的迟发性 II 型糖尿病，没有严重胰岛素抵抗的临床特征。他们的 6 个孩子中有 3 个和孙子中有 2 个患有黑棘皮病，空腹血浆胰岛素水平升高。高血压也是一个特征。通过突变筛选，Savage 等人（2002）确定了导致 PPARG 过早终止突变的杂合移码（ 601487.0011） 基因存在于祖父、所有 5 名具有严重胰岛素抵抗的亲属和其他 1 名胰岛素水平正常的亲属中。进一步的候选基因研究揭示了 PPP1R3A（ 600917.0003 ） 中的杂合移码/过早终止突变，该突变存在于祖母、所有 5 名患有严重胰岛素抵抗的个体和 1 名其他亲属中。因此，所有 5 个具有严重胰岛素抵抗的家庭成员，没有其他家庭成员，都是移码突变的双杂合子（虽然Savage 等人的文章（2002）最初说受影响的个体是复合杂合子，他们实际上是双杂合子。复合杂合性是 2 个不同突变等位基因在同一基因座上的杂合性；双杂合性是在 2 个孤立基因座中的每一个的杂合性。在原始出版物中使用不正确的术语是“在作者返回更正校样后实施的复制编辑错误”的结果（Savage 等人，2002 年）。

与胰岛素受体底物 2 的关联

马马雷拉等人（2000） 对193 名意大利 II 型糖尿病患者和 206 名对照受试者进行了胰岛素受体底物 2 G1057D 多态性（ 600797.0001 ） 的基因分型。他们发现证据表明 II 型糖尿病与多态性之间存在很强的关联，这似乎以共显性方式预防 II 型糖尿病。

与脂联素的关联

有关染色体 3q27 上ADIPOQ 基因（ 605441 ） 变异与 2 型糖尿病之间关联的讨论，请参阅 ADIPQTL1（ 612556 ）。

与线粒体 DNA 变异的关联

Poulton 等人发现 ，mtDNA 非编码区的一个常见 mtDNA 变异体（T16189C） 与空腹胰岛素呈正相关（1998）。波尔顿等人（2002）在英国剑桥郡的一项基于人群的病例对照研究中证明了 16189 变异与 II 型糖尿病之间存在显着关联（n = 932，优势比 = 1.61；1.0-2.7，P = 0.048），这是极大的在父亲一方有​​糖尿病家族史的个体中被放大（优势比 = 无穷大；P 小于 0.001）。波尔顿等人（2002）证明 16189 变体已经多次孤立出现并在多个线粒体单倍体上出现。他们推测 16189 变体可能会改变 mtDNA 弯曲，从而可能影响与控制复制或转录的调节蛋白的相互作用。

莫尔克等人（2005）提供的数据支持先前关于 16189T-C 与出生时体重指数降低相关的证据，并且还显示了与出生体重降低相关但与糖尿病状态无关的证据。这项研究表明，线粒体基因组变异在所研究的芬兰人群中最多只能在葡萄糖代谢中发挥适度的作用。此外，数据不支持报告的 II 型糖尿病母体遗传模式，而是显示了回忆偏差的强烈影响。

由于线粒体在胰腺 β 细胞的胰岛素分泌和骨骼肌的胰岛素抵抗中都起着关键作用，Fuku 等人（2007）进行了一项大规模关联研究，以确定可能赋予对 II 型糖尿病的抗性或易感性的线粒体单倍群。研究人群包括 2,906 名无关的日本人，包括 1,289 名 II 型糖尿病患者和 1,617 名对照，以及 1,365 名无关的韩国人，包括 732 名 II 型糖尿病患者和 633 名对照。确定了线粒体基因组编码区25个多态性的基因型，并将单倍型分为10个主要单倍群。调整年龄和性别的多变量逻辑回归分析显示，线粒体组 N9a 与对 II 型糖尿病的抵抗显着相关（P = 0.0002），优势比为 0.55（95% 置信区间 0.40-0.75）。即使在通常以饱腹感和缺乏身体活动为特征的现代环境中，这种单倍型也可能赋予对 II 型糖尿病的抵抗力。发现 N9a 单倍群与降低对 II 型糖尿病的易感性有关福库等人（2007）由 ND2（ 516001 ）, 5231G-A中的同义 SNP 组成；ND5（ 516005 ）, thr8 到 ala 的错误更改；ND5, 12372G-A 中也有同义变化。

PAX4 中的突变

岛尻等（2001）扫描了200 名不相关的日本 2 型糖尿病先证者的 PAX4 基因（ 167413 ），并在 6 名杂合子患者和 1 名纯合子患者（突变等位基因频率为 2.0%）中鉴定了 arg121 到 tyr 突变（R121W；167413.0001）。在 161 名非糖尿病受试者中未发现该突变（p = 0.01）。7 名患者中有 6 名有糖尿病或糖耐量受损的家族史，7 名患者中有 4 名在开始时接受过短暂的胰岛素治疗。其中一个纯合子携带者患有相对较早的糖尿病，并在没有自身免疫介导过程的情况下慢慢进入胰岛素依赖状态。

与 TFAP2B 的关联

前田等（2005）在日本 II 型糖尿病患者和对照中使用基于基因的 SNP 进行了全基因组病例对照关联研究，并确定了与 II 型糖尿病显着相关的 TFAP2B 基因（ 601601 ） 中的几个变异：内含子 1 VNTR（p = 0.0009）、内含子 1 +774G-T（p = 0.0006） 和内含子 1 +2093A-C（p = 0.0004）。在英国人群中也观察到 TFAP2B 与 II 型糖尿病的关联。前田等（2005）建议 TFAP2B 基因可能导致对 II 型糖尿病的易感性。

ABCC8 突变

巴本科等人（2006）在 34 名患有永久性新生儿糖尿病（ 606176 ） 或暂时性新生儿糖尿病（见601410 ） 的患者中筛选了 ABCC8 基因（ 600509 ），并在 9 名患者中鉴定了 7 个错义突变的杂合性（见，例如，600509.000207 - 6007 ）。5 名患有暂时性新生儿糖尿病的先证者的突变阳性父亲在成年后发展为 II 型糖尿病；巴本科等人（2006）提出 ABCC8 基因的突变可能会导致单基因形式的 II 型糖尿病，其表达和发病年龄各不相同。

与 WFS1 的关联

桑胡等人（2007）对多个大型队列中的 2 型糖尿病进行了以基因为中心的关联研究，并确定了位于 WFS1 基因中的 2 个 SNP，rs10010131（ 606201.0021 ） 和rs6446482（ 602201.0022 ），它们与糖尿病的风险密切相关（x4 P = 1）。 10（-7） 和 P = 3.4 x 10（-7），分别在汇总研究集中）。风险等位基因是两个 SNP 的主要等位基因，两者的频率均为 60%。作者指出，两者都是内含子，没有明显的生物功能证据。

与 IL6 的关联

莫利格等人（2004）研究了 IL6 -174C-G SNP（ 147620.0001 ） 和 NIDDM 的发展。他们发现，与 GG 基因型相比，CC 基因型的 BMI 增加时，该 SNP 显示出更强烈的 IL6 增加，从而改变了 BMI 和 IL6 之间的相关性。-174C-G 多态性被发现是 BMI 对 NIDDM 影响的效应调节剂。作者得出结论，BMI 大于或等于 28 kg/m2 且携带 CC 基因型的肥胖个体与其余基因型相比，发生 NIDDM 的风险增加了 5 倍以上，因此可能从体重减轻中获益最多。

伊利格等人（2004 年）调查了 IL6 SNPs -174C-G 和 -598A-G 与 2 型糖尿病参数和奥格斯堡地区合作研究（KORA）的 704 名老年参与者的代谢综合征的关联。 ） 2000 年调查。他们没有发现显着关联，尽管两个 SNP 都表现出与 2 型糖尿病关联的积极趋势。伊利格等人（2004）还发现循环 IL6 水平与 IL6 多态性无关；然而，趋化因子单核细胞趋化蛋白-1（MCP1；158105）/CC趋化因子配体-2（CKR2；601267）的水平显着升高） 在保护性基因型的携带者中表明这些 SNP 对先天免疫系统有间接影响。

与 KCNJ15 的关联

冈本等人（2010）在 KCNJ15（ 602106 ） 的外显子 4 中发现了一个同义 SNP（rs3746876，C566T），该 SNP与 3 个孤立的日本样本集（p = 2.5 x 10（-7））中影响瘦个体的 2 型糖尿病显着相关；优势比，2.54）和未分层的 T2DM（p = 6.7 x 10（-6）；OR，1.76）。然而，欧洲人的糖尿病风险等位基因频率非常低，并且在丹麦的病例对照研究中没有显示变异与 T2DM 之间的关联。HEK293 细胞中的功能分析表明，风险 T 等位基因通过增加 mRNA 稳定性来增加 KCNJ15 表达，与 C 等位基因相比，这导致更高的蛋白质表达。

MTNR1B 中的突变和关联

Bonnefond 等人（2012）在 7,632 名欧洲人（包括 2,186 名 2 型糖尿病患者）中对 MTNR1B 基因（ 600804 ）进行了大规模外显子重测序，并确定了 36 种与 T2D 相关的非常罕见的变异。在非常罕见的变异中，部分或全部功能丧失变异而非中性变异导致 T2D（比值比，5.67；p = 4.09 x 10（-4））。完全丧失褪黑激素结合和信号传导能力的 4 种变体（A42P，600804.0001；L60R，600804.0002；P95L，600804.0003；和 Y308S，600804.0004） 作为另外 11,854 名法国人的集合，其中 5,967 名患有 T2D，证明了他们与 T2D 的关联（优势比，3.88；p = 5.37 x 10（-3））。Bonnefond 等人（2012）得出结论，他们的研究在 MTNR1B 和 T2D 风险之间建立了牢固的功能联系。

高顿等人（2015）对欧洲血统的 27,206 例病例和 57,574 例对照中的 39 个已建立的 2 型糖尿病（T2D） 位点进行了精细定位。最有可能驱动主要对应到非编码序列的每个不同信号的变体的“可信集”，这意味着与 T2D 的关联是通过基因调控介导的。在人胰岛和肝细胞（包括 MTNR1B）中，可信集变体因与 FOXA2（ 600288 ） 染色质免疫沉淀结合位点的重叠而富集，其中精细映射暗示rs10830963作为驱动 T2D 关联。高顿等人（2015） 证实该 SNP 的 T2D 风险等位基因增加了胰岛和肝脏衍生细胞中 FOXA2 结合增强子的活性，并观察到胰岛衍生细胞中 NEUROD1 结合的等位基因特异性差异，这与 T2D 风险等位基因增加胰岛 MTNR1B 表达的证据一致.

SLC16A11 突变

该σ 2型糖尿病联盟（2014）分析了每个8214名墨西哥人和其他拉丁美洲，3,848的920万个SNP与2型糖尿病和非糖尿病4366所控制。除了复制之前的研究结果之外，σ 2 型糖尿病联盟（2014 年）还确定了一个与 2 型糖尿病相关的新基因座，具有全基因组意义，跨越溶质载体 SLC16A11（ 615765 ） 和 SLC16A13（p = 3.9 x 10（-13）；几率）比率 = 1.29）。这种关联在更年轻、更瘦的 2 型糖尿病患者中更强，并在孤立样本中重复（p = 1.1 x 10（-4）；优势比 = 1.20）。风险单倍型携带 4 个错义 SNP，均在 SLC16A11 中：V113I（ rs117767867 ）、D127G（ rs13342692）、G40S（ rs75418188 ） 和 P443T（ rs75493593 ）。这种单倍型在美洲原住民样本中以 50% 的频率存在，在东亚样本中的频率约为 10%，但在欧洲和非洲样本中很少见。每个单倍型拷贝与 2 型糖尿病风险增加 20% 相关。对古老基因组序列的分析表明，风险单倍型通过与尼安德特人的混合渗入现代人类。该σ 2型糖尿病联盟（2014）得出的结论是，尽管类型已经很好地在其他人群全基因组关联研究，以确定SLC16A11作为一种新型的候选基因2型糖尿病的可能作用墨西哥和拉丁美洲的个人分析，研究2型糖尿病在甘油三酯代谢中。

与 STARD10 的关联

Carrat 等人 使用来自非糖尿病个体和 2 型糖尿病患者的胰腺样本（2017）对胰岛转录组进行了顺式表达数量性状基因座（eQTL） 分析，并观察到 ​​T2DM 风险等位基因携带者在 11q13 的 STARD10（ 617382 ） mRNA水平降低。此外，小鼠中 Stard10 的 β 细胞选择性缺失导致葡萄糖刺激的 Ca（2+） 动力学和胰岛素分泌受损，并概括了在风险等位基因的人类携带者中观察到的改善的胰岛素原（见176730）加工模式，而Stard10 在成人 β 细胞中的过表达改善了高脂肪喂养小鼠的葡萄糖耐量。卡拉特等人（2017） 表明与该基因座变异相关的 T2DM 风险是通过降低 β 细胞中 STARD10 表达来介导的。

▼ 其他功能
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糖尿病是公认的遗传性血色病的后果（HFE; 235200 ）。为了测试 HFE 基因（ 613609 ） 中与这种情况相关并易导致血清铁指数增加的常见突变是否在糖尿病人群中过多，Halsall 等人（2003）确定了552 名典型 II 型糖尿病患者队列中C282Y（ 613609.0001 ） 和 H63D（ 613609.0002 ） HFE 突变的等位基因频率。没有证据表明 II 型糖尿病中铁负荷 HFE 等位基因过度表达，这表明在该人群中筛查 HFE 突变没有价值。

梅格斯等人（2008）在弗雷明汉后代研究的 2,377 名参与者中，在与糖尿病相关的 18 个基因座上对 SNP 进行基因分型。他们根据风险等位基因的数量创建了一个基因型评分，并使用逻辑回归生成 C 统计量，表明基因型评分在单独使用时以及与临床风险因素一起使用时可以区分糖尿病风险的程度。在 28 年的随访期间，有 255 例新的糖尿病病例。平均（+/- 标准差）基因型评分在发生糖尿病的受试者中为 17.7 +/- 2.7，在未发生糖尿病的受试者中为 17.1 +/- 2.6（P = 小于 0.001）。糖尿病的性别相关优势比为每个风险等位基因 1.12（95% 置信区间，1.07 至 1.17）。C 统计量在没有基因型评分时为 0.534，在评分时为 0.581（P = 0.01）。在根据年龄调整的模型中，性别、家族史、体重指数、空腹血糖水平、收缩压、高密度脂蛋白胆固醇水平和甘油三酯水平，C统计量无基因型评分为0.900，有评分为0.901，无显着差异。基因型评分导致最多 4% 的受试者进行适当的风险重新分类。梅格斯等人（2008）得出的结论是，基于 18 个风险等位基因的基因型评分预测了社区中的新糖尿病病例，但与仅了解常见风险因素相比，仅提供了稍微更好的风险预测。

Lyssenko 等（2008）对 16 个 SNP 进行基因分型，并检查了 16,061 名瑞典和 2,770 名芬兰受试者的临床因素。在中位随访 23.5 年期间，这些受试者中有 2,201 名（11.7%）发生了 2 型糖尿病。糖尿病的强预测因素是该疾病的家族史、体重指数增加、肝酶水平升高、当前吸烟状况和胰岛素分泌作用降低。11 个基因的变异与 2 型糖尿病的风险显着相关，孤立于临床危险因素；其中 8 个基因的变异与 β 细胞功能受损有关。将特定遗传信息添加到临床因素略微提高了对未来糖尿病的预测，受试者操作特征（也称为 C 统计）曲线下面积从 0.74 略微增加到 0.75；Lyssenko 等（2008）得出的结论是，与单独的临床风险因素相比，与糖尿病风险相关的常见遗传变异对预测 2 型糖尿病未来发展的能力影响很小。遗传因素的价值随着随访时间的延长而增加。

▼ 动物模型
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最广泛使用的非肥胖 NIDDM 动物模型是 Goto-Kakizaki（GK） 大鼠。加利等人（1996）绘制了涉及该疾病的 3 个孤立位点。因此，大鼠中的 NIDDM 是多基因的。发现 3 个 NIDDM 基因座具有不同的生理作用。一个影响餐后高血糖但不影响空腹高血糖，而另外两个影响两者。高吉耶等人（1996）在 GK 大鼠中绘制了多达 6 个孤立分离的基因座，这些基因座易导致高血糖、葡萄糖耐受不良或胰岛素分泌改变。无论加利等人（1996）和Gauguier 等人（1996）确定了一个与体重有关的位点。GK 大鼠和人类 NIDDM 糖尿病相关表型之间的密切相似性向作者表明，遗传异质性的相似模式可能是人类疾病的基础，并且大鼠的结果可能有助于理解人类疾病。

Fakhrai-Rad 等人（2000）通过基因座的新同类亚株的遗传和病理生理学表征，将 GK 大鼠中的 NIDDM1B 基因座定位到 1-cM 区域。编码胰岛素降解酶的基因（IDE; 146680） 也被定位到这个 1-cM 区域，并且在 GK 等位基因中发现了 2 个氨基酸取代（H18R 和 A890V），这将转染细胞中的胰岛素降解活性降低了 31%。然而，当分别研究 H18R 和 A890V 变体时，没有观察到影响，表明这两种变体对胰岛素降解有协同作用。在细胞裂解物中没有观察到对胰岛素降解的影响，这表明这种影响可能与受体介导的胰岛素内化有关。具有 IDE GK 等位基因的同类大鼠显示出餐后高血糖、脂肪细胞中脂肪生成减少、胰岛素刺激的葡萄糖跨膜摄取减弱以及离体肌肉中胰岛素降解减少。对其他大鼠品系的分析表明，功能失调的 IDE 等位基因是 GK 大鼠所独有的。

布鲁宁等人（1997）在小鼠中创建了 NIDDM 的多基因（或至少是双基因）模型。该模型再现了人类疾病的特征，即肌肉、脂肪和肝脏的胰岛素抵抗，随后尽管胰岛素分泌增加，但胰腺 β 细胞未能充分补偿这种抵抗。胰岛素受体（ 147670 ） 和胰岛素受体底物-1（IRS1; 147545 ） 中无效等位基因的双重杂合子小鼠） 基因在这两种蛋白质的表达中表现出预期的减少约 50%，但在胰岛素抵抗水平上具有协同作用，血浆胰岛素水平升高 5 至 50 倍，β 细胞增生水平相当。在 4 到 6 个月大时，这些双杂合子小鼠中有 40% 明显患有糖尿病。因此，糖尿病以年龄依赖性方式由胰岛素信号级联中 2 种遗传决定的亚临床缺陷之间的相互作用引起，证明了上位相互作用在具有非孟德尔遗传学的常见疾病发病机制中的作用。

寺内等人（1997）同样通过杂合敲除 IRS1 基因和杂合敲除 β 细胞 GCK 基因创建了 NIDDM 的多基因模型。他们发现，基因异常中的每一个本身都不会导致糖尿病，如果它们共存，则会导致明显的糖尿病。

Zucker 糖尿病脂肪（ZDF） 大鼠是另一种人类脂肪生成 NIDDM 的动物模型。岛袋等人（1998）在肥胖 ZDF 大鼠的胰岛中证明了导致糖尿病的脂毒性途径。循环游离脂肪酸水平升高（Lee 等人，1994 年）和脂蛋白向肥胖 ZDF 大鼠的胰岛输送的游离脂肪酸远多于可氧化的游离脂肪酸。由于 fa/fa ​​胰岛显示出显着增加的脂肪生成能力和降低的氧化能力，胰岛中未使用的游离脂肪酸被酯化，并且随着时间的推移沉积了过量的脂肪酸（ Lee et al., 1997））。这与神经酰胺、诱导型 NOS 表达和 NO 产生的增加有关，这会导致细胞凋亡。曲格列酮是一种减少 ZDF 大鼠胰岛脂肪（Shimabukuro 等人，1997 年）并预防其糖尿病（Sreenan 等人，1996 年）的药物，在人类 NIDDM 中同样有效，这表明在人类糖尿病中存在类似的脂毒性途径。

哈特等人（2000）表明 FGF 受体 1 和 2（ 136350 , 176943 ），连同配体 FGF1（ 131220 ）, FGF2（ 134920 ）, FGF4（ 164980 ）, FGF5（ 165190 , 80 ） FGF1（ 165190 , 80 ） GF1 , 80 GF1 ）在成年小鼠 β 细胞中表达，表明 FGF 信号可能在分化的 β 细胞中起作用。当哈特等人（2000）通过在胰腺中表达显性失活形式的受体 FGFR1C 和 FGFR2B 扰乱信号，他们发现 FGFR1C 信号减弱的小鼠，而不是 FGFR2B 信号减弱的小鼠，随着年龄的增长患上糖尿病并表现出β细胞数量减少，由于激素原转化酶 1/3 和 2 的表达受损，葡萄糖转运蛋白 2（ 138160 ） 的表达受损，以及 β 细胞中胰岛素原含量增加。这些缺陷都是 II 型糖尿病患者的特征。同源基因基因 IPF1/PDX1（ 600733 ） 的突变与小鼠和人类的糖尿病有关。哈特等人（2000）表明 IPF1/PDX1 是 β 细胞中 FGFR1 信号成分表达所必需的，表明 IPF1/PDX1 作用于 β 细胞中 FGFR1 信号的上游，以维持适当的葡萄糖感应、胰岛素加工和葡萄糖稳态。

袁等人（2001）证明高剂量的水杨酸盐通过使胰岛素信号敏感化来逆转肥胖啮齿动物的高血糖、高胰岛素血症和血脂异常。IKBKB（ 603258 ） 的激活或过表达减弱了培养细胞中的胰岛素信号传导，而 IKKB 抑制则逆转了胰岛素抵抗。因此，袁等人（2001）得出结论，IKKB，而不是环氧合酶（见600262），似乎是相关的分子靶点。杂合缺失（IKKB +/-） 在高脂肪喂养期间和肥胖 Lep（ob/ob）（见164160）小鼠中防止胰岛素抵抗的发展。袁等人（2001）得出结论，他们的发现暗示肥胖和 II 型糖尿病胰岛素抵抗的发病机制中存在炎症过程，并确定 IKKB 通路是胰岛素致敏的靶点。

Scheuner 等人（2005）研究了在翻译起始因子 eIF2-α 的磷酸化位点具有 ser51 到 ala 取代的小鼠的葡萄糖稳态（参见603907），并观察到杂合突变小鼠在高脂肪饮食下变得肥胖和糖尿病。严重的葡萄糖耐受不良是由于胰岛素分泌减少并伴有内质网腔异常扩张、胰岛素原转移缺陷和 β 细胞中胰岛素颗粒数量减少所致。Scheuner 等人（2005）提出，翻译控制将胰岛素合成与折叠能力结合起来以保持 ER 的完整性，并且该信号对于预防饮食诱导的 II 型糖尿病至关重要。

在 Hmga1（ 600701 ）缺陷小鼠中，Foti 等人（2005）观察到肌肉、脂肪和肝脏中胰岛素受体表达减少，胰岛素信号传导严重受损，胰岛素分泌严重减少，导致人类 II 型糖尿病的表型特征。

松坂等（2007）报道 Elovl6（ 611546 ） -/- 小鼠在喂食高脂肪饮食或与瘦素缺乏（ob/ob） 小鼠交配时发生肥胖和肝脂肪变性，但对高胰岛素血症、高血糖症和高瘦素血症表现出明显的保护作用。胰岛素抵抗的改善与肝胰岛素受体底物 2（IRS2；600797 ） 的恢复和肝蛋白激酶 C-ε（PRKCE；176975 ） 的抑制有关，导致 Akt（见164730）磷酸化的恢复。松坂等（2007） 注意到 Elovl6 -/- 小鼠的独特之处在于它们的胰岛素抵抗降低而没有改善肥胖症或肝脂肪变性，并得出结论，肝脏脂肪酸组成是胰岛素敏感性的新决定因素，其作用孤立于细胞能量平衡和压力。