脑腱黄瘤病

脑腱黄瘤病是由 CYP27A1 基因（ 606530 ）中的纯合或复合杂合突变引起的，该基因编码2q35染色体上的甾醇 27-羟化酶。

▼ 说明
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脑腱黄瘤病是一种罕见的遗传性脂质贮积病，临床特征为进行性神经功能障碍（青春期后开始的小脑共济失调、全身脊髓受累和假性延髓期导致死亡）、过早的动脉粥样硬化和白内障。几乎在每个组织中都发现了大量的胆固醇和胆甾醇沉积物，尤其是跟腱、大脑和肺。胆固醇是胆固醇的 5-α-二氢衍生物，相对于所有组织中的胆固醇而言，胆固醇含量较高。诊断可以通过证明怀疑受影响的人的血清和肌腱中的胆固醇含量异常来做出。CTX 患者的血浆胆固醇浓度低于正常值。

多蒂等人（2001）检查了 13 名 CTX 患者的眼科结果。除了在所有病例中发现的白内障外，还有 6 名患者发现了视盘苍白。还观察到过早的视网膜衰老。

在表格演示中，Moghadasian 等人（2002）将 CTX 与具有某些相似性和临床病程的其他 2 种脂质疾病进行了比较和对比：家族性高胆固醇血症（见143890）和谷甾醇血症（见210250）。

▼ 临床特点
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范博加特等（1937）描述了受影响的表亲。发病年龄为 12 或 13 岁。在 30 多岁时检查时，患者表现出小脑锥体症状、软腭肌阵挛、精神衰弱、白内障、黄瘤和腱黄瘤。尸检时在小脑和脑脚的白质中发现了许多沉积物。Philippart 和 Van Bogaert（1969）对Van Bogaert 等人描述的第一个家族成员进行了随访（1937）。门克斯等人（1968）描述的兄弟姐妹分别为 60 岁和 57 岁。这位兄弟晚年患有缓慢进行性共济失调。白内障在他 20 多岁的时候被摘除，他从小就跟腱变大。血清胆固醇正常。他死于心肌梗塞。小脑白质脱髓鞘并含有胆固醇沉积物。姐姐的跟腱逐渐增大，智力低下，步态不稳。双侧白内障在 24 岁时被摘除。血清胆固醇正常。门克斯等人（1968）推测该缺陷与胆固醇从细胞中的转移有关。胆固醇可以在许多组织中合成，但氧化实际上仅限于肝脏。肌腱黄瘤和白内障可能较早出现，而神经功能障碍可能较晚出现。

Harlan 和 Still（1968）描述了黑人兄弟姐妹患有多发腱性和结节性黄色瘤，尽管血脂在数量和质量上都正常。在男性中发现了肺部黄瘤受累的证据。作者认为，血容量正常的黄色瘤病是一种作为常染色体隐性遗传遗传的独特实体，应将其归类为网状内皮细胞增生症。Swanson（1968）提出正常血容量性黄瘤病与脑腱黄瘤病是同一实体。虽然神经系统表现不明显，但这些可能出现较晚。

克鲁斯伯格等人（1991）建议与慢性腹泻相关的双侧幼年白内障可能代表 CTX 最早的临床表现。他们描述了一个 6 岁的女孩、她 12 岁的弟弟和另一个无关的 12 岁男孩。

多蒂等人（1994）描述了 10 名脑腱黄瘤病患者的脑和脊髓的 CT 和 MR 结果。所有患者均年龄在 35 岁或以上，并且患有脑和/或小脑萎缩。大多数具有通过大脑、小脑、脑干或基底核分布的局灶性病变。其中一些病变似乎是黄瘤。

维里普斯等人（1999）描述了来自 6 个家庭的 7 名荷兰患者，他们患有缓慢进展的主要是脊髓综合征，这种综合征在经典 CTX 症状出现之前已经存在多年。诊断通过生化和 MRI 结果以及 CYP27A1 基因的突变分析得到证实。作者得出结论，脊髓黄瘤病应包括在慢性脊髓病的鉴别诊断中。由于可以获得有效的治疗，因此早期识别这种脊髓病很重要。

Sugama 等人（2001）报道了一名 44 岁女性，患有进行性额叶痴呆和痉挛性截瘫。检查显示血清胆固醇水平升高，胆固醇代谢异常，甾醇 27-羟化酶基因杂合突变（arg441 到 gln；606530.0005）。虽然生化检查结果与脑腱黄瘤病的诊断相符，但临床表现却非常不同。

克莱顿等人（2002）回顾了一组 CTX 患者的病史，发现长期的新生儿胆汁淤积性黄疸很常见。家族史还揭示了 CTX 患者同胞中的胎儿和新生儿死亡。克莱顿等人（2002）得出结论，胆固醇 27-羟化酶的活性缺陷会导致新生儿胆汁淤积性黄疸（“婴儿肝炎”），这可能是自限性的。然而，潜伏期过后，胆固醇和胆甾醇的逐渐积累会导致黄瘤、神经变性、白内障和动脉粥样硬化，这些都是 CTX 的典型特征。

Guyant-Marechal 等（2005）报道了一名 53 岁男性，具有不寻常的 CTX 表型，从青春期开始就患有黄色瘤，但没有智力障碍，并且在 44 岁开始出现进行性神经精神疾病，提示额颞叶痴呆。他没有白内障或共济失调。尽管进行了 3 年的联合降胆固醇治疗，但他的认知功能继续下降，尽管没有出现其他神经功能恶化的迹象。

斯拉戈等人（2008）报道了 2 名阿根廷同胞通过基因分析证实患有 CTX。两人出生时都患有慢性腹泻、癫痫发作、轻度智力低下，并在儿童时期患上白内障。17岁时，男孩表现出腭肌阵挛、肌张力障碍姿势、远端震颤、步态不协调和反射亢进。该女孩在 14 岁时出现远端震颤。两名患者均未患有肌腱黄色瘤。两名患者的血浆胆固醇水平都很高。斯拉戈等人（2008）指出缺乏肌腱黄色瘤，但指出黄色瘤可能会在这 2 名年轻患者中出现。

▼ 生化特征
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濑户口等人（1974）发现 CTX1 中的胆汁酸产量低于正常水平，但胆固醇 7-α-羟化酶（胆汁酸合成的速率决定酶）的活性升高。Oftebro 等人（1980）发现 CTX 患者的肝线粒体完全缺乏 26-羟化酶活性，该活性与 5-β-胆甾烷-3 α,7 α,12 α-三醇侧链的氧化有关。相同的线粒体部分催化了维生素 D3 的 25-羟基化。因此，人肝脏中胆酸生物合成的主要途径涉及线粒体 C27-类固醇 26-羟化酶。26-羟基化的底物在微粒体部分中积累的水平约为正常水平的 50 倍。肖尔等人（1981）发现，除了胆汁酸合成缺陷（胆酸形成过程中胆固醇侧链氧化受损）外，还有高密度脂蛋白（HDL）异常。虽然电子显微镜下形态学正常，但 HDL 的胆固醇含量较低。他们假设 CTX 中的 HDL 缺乏调节细胞对 LDL 胆固醇摄取和从外周组织去除多余胆固醇的正常功能。比约克姆等人（1983）将体内研究的结果解释为支持他们的结论，即 CTX 是由于缺乏肝线粒体 C27-类固醇 26-羟化酶，参与胆酸和鹅去氧胆酸（CDCA） 的正常生物合成。在这种疾病中，胆汁中几乎不存在鹅去氧胆酸。在培养的皮肤成纤维细胞中，Skrede 等人（1986）证明了 C27-类固醇的 26-羟基化。其活性通常约为肝脏匀浆中活性的 5% 至 10%。在来自 3 名 CTX 患者的成纤维细胞中，26-羟基化的速度仅为健康对照的 0.2% 至 2.5%。

考普曼等人（1988）报道了荷兰 20 名患者的生化结果。诊断的最佳依据是通过毛细管气相色谱法测定尿胆汁醇，尤其是 5-β-胆甾烷-3-α,7-α,12-α,23,25-戊醇。考普曼等人（1986）开发了一种从正常人中生化鉴定杂合子的测试。通过让个体口服消胆胺，观察到胆汁酸池显着减少。新合成的胆汁酸的产量增加以弥补这种损失。在激发试验期间，杂合子和纯合子一样，会产生大量的戊醇，然后从尿液中排出。相比之下，非携带者不会产生不寻常的胆汁酸。考普曼等人（1985） 发现通过负反馈机制减少胆汁酸合成的胆酸可用于治疗这种疾病。

▼ 群体遗传学
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Berginer 和 Abeliovich（1981）观察了来自 3 个摩洛哥塞法迪犹太人家庭的 6 名患者。在这个特定的组中，他们估计基因频率为 108 分之一。

▼ 临床管理
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由于 CTX 表达的差异，Berginer 和 Abeliovich（1981）建议在儿童期或青春期早期未确诊的白内障或腱性黄瘤病例中进行血清胆甾醇研究。用胆酸和鹅去氧胆酸治疗是有希望的。伯格纳等人（1984）治疗了 17 名 CDCA 患者。治疗前均出现症状：跟腱黄色瘤（17 例中的 15 例）、白内障（17 例中的 12 例）、痴呆（17 例中的 13 例）、锥体束征（所有 17 例）、小脑功能障碍（17 例中的 13 例） 、脑电图改变（13 个中的 10 个）和异常的脑 CT 扫描（12 个中的 10 个）。经过至少1年的治疗，10年痴呆症痊愈；锥体和小脑体征5例消失，8例改善；6 人周围神经病变消失，5 人脑电图正常，3 人好转。7 例 CT 扫描改善，其中 1 例小脑黄色瘤消失。平均血浆胆固醇水平下降了 3 倍。用CDCA治疗的基本原理是补偿肝内池中CDCA的明显缺乏。萨伦等人（1987）发现治疗降低了脑脊液中高水平的胆固醇和胆甾醇。此外，未经治疗的患者显示载脂蛋白 B 和白蛋白水平升高。这些结果表明，通过有缺陷的血脑屏障，增加的脑脊液甾醇源自血浆脂蛋白，并且用 CDCA 治疗重新建立了该屏障的选择性渗透性。栗山等人（1994）用单独的CDCA、普伐他汀（另一种HMG-CoA还原酶抑制剂）或两种药物联合治疗了7名脑腱黄瘤病患者。单独的CDCA治疗降低了血清胆固醇，但接受这种治疗的患者的血清变得更加“致动脉粥样硬化”，总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇增加，高密度脂蛋白胆固醇降低。相比之下，普伐他汀使血清显着“抗动脉粥样硬化”，但仅适度降低胆固醇和谷甾醇水平。然而，CDCA 和普伐他汀的组合导致血清脂蛋白代谢的改善、胆固醇合成的抑制以及胆固醇和植物甾醇水平的降低。所有 7 名患者的疾病进展均被阻止，

▼ 分子遗传学
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Cali 等人显示了脑腱黄瘤病的缺陷（1991）驻留在 CYP27A1 基因中；见606530.0001 - 606530.0002。

Guyant-Marechal 等人在一名 53 岁的男性中，具有不寻常的 CTX 表型，不涉及精神发育迟滞，但在 44 岁时开始出现进行性神经精神疾病（2005）确定了 CYP27A1 基因突变的复合杂合性（ 606530.0013 - 606530.0014 ）。