脑室周围结节性异位 1型

X 连锁脑室周围异位（PVNH1） 是由染色体 Xq28 上编码细丝蛋白 A（FLNA; 300017 ）的基因突变引起的。

▼ 说明
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脑室周围结节性异位是一种神经元迁移障碍，其中神经元在发育过程中未能从脑室区适当地迁移到皮层，导致脑室内衬结节状脑组织的形成。大多数受影响的 X 连锁型个体是女性，而半合子男性则倾向于在子宫内死亡。受影响的女性通常表现为癫痫，但智力正常。其他特征包括心血管系统的缺陷，例如动脉导管未闭、二叶主动脉瓣和 Valsalva 窦或胸主动脉的扩张（Fox 等人的总结，1998 年））。据报道，一些患有 PVNH 和 FLNA 基因突变的患者具有一系列结缔组织异常，其特征是血管、心脏、皮肤和关节相关症状的组合（Reinstein 等人的总结，2013 年）。

脑室周围结节性异位的遗传异质性

脑室周围结节异位是一种遗传异质性疾病：另见 PVNH2（ 608097 ），由染色体20q13上的 ARFGEF2 基因（ 605371 ）突变引起；PVNH3（ 608098 ），与 5p 的异常相关；PVNH5（ 612881 ），与染色体 5q 缺失相关；PVNH6（ 615544 ），由染色体 6q27 上的 ERMARD 基因（ 615532 ）突变引起；PVNH7（ 617201 ），由染色体 18q21 上的 NEDD4L 基因（ 606384 ）突变引起；PVNH8（ 618185 ），由染色体 1q42 上的 ARF1 基因（ 103180 ）突变引起；和 PVNH9（ 618918），由染色体 5q13 上的 MAP1B 基因（ 157129 ）突变引起。

以前被称为 Ehlers-Danlos 变体（PVNH4） 的 PVNH 形式现在被认为与 X 连锁 PVNH1 相同。

▼ 临床特点
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Kamuro 和 Tenokuchi（1993）描述了一名 13 岁女孩、她 34 岁的母亲和她 60 岁的祖母的脑室周围异位结节。母亲从 15 岁起就患有癫痫发作，但女儿和祖母都没有癫痫发作。所有 3 例均在 CT 上显示侧脑室壁上有多个未钙化的结节。磁共振成像（MRI）上，结节的强度与脑灰质的强度相同，提示异位，未观察到其他脑部异常。广泛的检查未能显示结节性硬化症的迹象（ 191100 ）。神室与天口（1993）表明该家族中的脑室周围结节性异位代表了一种作为显性遗传的迁移障碍的独特形式。在一个日本家庭中，尾田等人（1993）描述了一位母亲和 2 个女儿，同父异母的姐妹，其中 MRI 显示多个双侧室管膜下结节，其强度与灰质相同。2 姐妹中的母亲和年幼的孩子癫痫发作。没有患者出现结节性硬化症的迹象。

Jardine 等人报道的病例表明双侧脑室周围结节性异位与结节性硬化的混淆（1996）。结节性硬化症是一对母女的初步诊断。女儿在 8 个月大时出现部分性癫痫发作。CT 显示未钙化的脑室周围结节，在 MRI 上呈卵圆形，几乎连续，灰质密度大，钆未增强。无症状母亲的脑成像产生了类似的结果。没有严重的智力低下、颅外错构瘤和脱色斑可将家族性双侧脑室周围结节性异位与结节性硬化区分开来。怡和等（1996）使用符号 FNH 表示这种疾病，并表明它是作为 X 连锁显性遗传的，对男性具有致死性。这是基于这样一个事实，即已报告来自 5 个家庭的 16 名女性。部分和继发性全身性癫痫发作是最常见的表现特征，尽管一些受影响的成年人没有癫痫发作。在Jardine 等人的报告之前，尚未报告从婴儿期开始的癫痫发作（1996）。

埃克西奥卢等人（1996）讨论了这种疾病的遗传学和生物学，可以在 MRI 上明确诊断。病变在整个脑室周围区域形成连续带，并可能表现为串珠。组织学研究表明，结节由多个方向的高度分化神经元组成，这些神经元未能迁移到发育中的大脑皮层。值得注意的是，大多数患有这种疾病的女性智力正常，但会出现癫痫发作和各种中枢神经系统外表现，尤其是与血管系统有关的表现。

普切等人（1998）确定了一个家庭，其中母亲患有癫痫症，大女儿患有癫痫症和智力低下。两名患者在 MRI 上均显示皮质下层状异位。最小的儿子表现出严重的脑病，伴有早发性癫痫发作，并在 MRI 上被发现患有无脑畸形。

Lange 等人使用 PET 和 fMRI 成像研究了一名基因确认为 PVNH1 的女性（2004）发现异位结节性脑室周围皮质组织功能活跃并整合到运动回路中。

杰弗里斯等人（2010）报道了一名 18 个月大的女孩患有脑室周围结节性异位，她也有轻度心脏缺陷。超声心动图显示肺动脉瓣多余且通畅，二尖瓣前叶裂隙伴二尖瓣关闭不全，卵圆孔未闭伴轻度左向右分流。没有证据表明动脉导管未闭。遗传分析确定了 FLNA 基因中的杂合截短突变（W2632X; 300017.0034 ）。杰弗里斯等人（2010）指出，其他心脏缺陷，如动脉导管未闭、二叶主动脉瓣和 Valsalva 窦扩张，在 X 连锁脑室周围异位和粘液瘤性瓣膜病（XMVD;314400 ） 也与 FLNA 突变有关，但强调该患者的发现以前没有报道过。

Ehlers-Danlos 综合征（EDS；见130000）和脑室周围异位的关系由 2 个单例报告提出（Cupo 等人，1981 年；Thomas 等人，1996 年）。在这两种情况下，受影响的女性都表现出局灶性癫痫发作、不规则的胶原纤维和 Valsalva 窦的动脉瘤。在任一个体中观察到胼胝体后部发育不全、大池扩大、全肺气肿和心肌梗塞，但不是两个个体都观察到。辛等人（2005）指出，由于 FLNA 突变，在 X 连锁 PVNH 中有时会遇到这 2 个病例报告中看到的许多相同的临床和放射学特征。例如，大多数具有已知 FLNA 突变的个体是女性，出现癫痫发作，并且更多地具有血管异常，包括主动脉瘤、动脉导管未闭和二叶主动脉瓣。

辛等人（2005）报告了 2 例家族性病例和 9 例散发性脑室周围异位病例，这些病例具有关节过度活动的附加特征和成年早期主动脉扩张的发展。MRI 通常显示双侧 PVNH，由于 FLNA 突变与 PVNH 无法区分。

赖因斯坦等人（2013）报告了 11 名男性和女性的队列，他们在 FLNA 基因中同时发生了低形突变和无效突变，他们表现出比之前描述的更广泛的结缔组织和血管异常。他们认为这些异常不是单独实体的一部分（以前称为 PVNH 的 Ehlers-Danlos 变体），而是 PVNH1 的可变表达，所有患有这种疾病的患者都应该对其进行评估。

儿童间质性肺病

伯拉奇等人（2017）报道了 6 名 FLNA 假定功能丧失突变的女性患者，她们在婴儿期出现兴趣性肺病，平均需要肺移植 11 个月（5-15 个月）。在移植前，所有人都患有肺动脉高压和不断升级的呼吸机支持。在移植后 19 个月至 11.3 年，其中 5 人幸存下来，并在慢性免疫抑制治疗中过着不受限制的生活。一名患者在随后的心肺移植后死亡。所有这些患者都有严重扩张的升主动脉。

谢尔默丁等人（2017）报道了 4 名女性，她们在婴儿期出现间质性肺病，其特征是上叶过度充气、肺小叶间隔粗增厚和弥漫性斑片状浸润。一名在 3 个月时就诊的患者在 9 个月时死亡。其他 3 人有不同的课程，但分别在 3、4 和 6 岁时有所改善。

佐佐木等人（2019）报告了 2 例新病例，并回顾了文献，确定了 11 例报告有 FLNA 功能丧失突变的儿童发病的间质性肺病，包括对Burrage 等人报告的 6 例病例的详细审查（2017）。佐佐木等人（2019）注意到需要氧气的间质性肺病、胸部 X 光片上的磨玻璃外观和过度充气可以在生命的第 1 天出现，通常在婴儿早期。所有患者均有过度充气和散在性肺不张，类似肺气肿或 BPD。一些患者进展为肺移植或死亡。作者建议考虑对患有间质性肺病的儿童进行脑部 MRI，如果发现 PVNH，则检测 FLNA 突变。

脑室周围结节性异位伴额干骺端发育不良

Zenker 等人 在患有 PVNH 并伴有额干骺端发育不良（ 304120 ）、耳腭指（OPD） 谱的骨骼发育不良的女孩中（2004）在 FLNA 基因（ 300017.0014 ） 的外显子 45 中发现了一个 de novo 7315C-A 颠换，导致 2 个异常转录本。曾克尔等人（2004）提出双重表型是由 2 种功能不同的异常细丝蛋白 A 蛋白引起的，因此代表了由于单个突变事件导致的等位基因功能获得和功能丧失表型的特殊情况。

受影响的男性

大多数双侧脑室周围结节性异位（BPNH）患者是女性，癫痫是其疾病的唯一临床表现。患有 PVNH 的男性很少见，除了癫痫症外，还可能出现智力低下和先天性异常。患有 PVNH、小脑发育不全、严重智力低下、癫痫和并指症的 3 名男孩的疾病被命名为 BPNH/MR 综合征（ Fink et al., 1997 ）。

Guerrini 和 Dobyns（1998）描述了 2 名 8 岁和 5.5 岁无关男孩的 BPNH 的“新”综合征，伴有额鼻畸形和轻度智力低下。两者都有宽阔的鼻根、远距和寡妇峰。这位 5.5 岁的患者具有 Aarskog 综合征（ 100050 ） 的几个附加特征，包括披肩阴囊和隐睾症。寡妇峰和披肩阴囊的组合也在常染色体显性 Teebi 眼距过宽（ 145420 ）、常染色体隐性 Aarskog 样面指生殖综合征（ 227330 ） 和 X 连锁 Aarskog-Scott 综合征（ 305400 ） 中有所报道。额鼻发育不良很少发现轻度智力低下（ 136760），正如Guerrini 和 Dobyns（1998）的 5.5 岁患者的小阴茎一样。除了他们新的 BPNH/额鼻发育不良综合征和之前报道的 BPNH/MR 综合征外，Guerrini 和 Dobyns（1998） 还提到了 BPNH 与先天性肾病（ 251300 ）、短肠和肠旋转不良的关联（Nezelof 等， 1976 年），并且胼胝体发育不全（Vles 等人（1990 年，1993 年））。

格里尼等人（2004）报道了 4 个家庭，其中男性受 FLN1 突变引起的 PVNH 影响。在 2 个家庭中，导致轻度表型的错义突变分别从母亲传给儿子和从父亲传给女儿。两种突变都发生在非保守残基中。一名患者是一名 3 岁男孩，患有轻度延迟里程碑、双侧结节、小脑发育不全和动脉导管未闭。在第二个家庭中，先证者是一名 49 岁的日本男性，认知正常，在 38 岁时出现癫痫发作。脑部MRI显示孤立的单侧结节，心血管检查显示主动脉瓣关闭不全。有趣的是，他受影响的女儿有更严重的表型。在第三个家庭中，一名受影响的男性因 FLN1 突变而出现体细胞嵌合体，而在第四个家庭中，截短突变导致男孩过早地出生后死亡。患有躯体嵌合症的男子有边缘认知、双侧结节、癫痫发作和主动脉瘤；他没有将突变传给他的女儿。研究结果表明，由 FLN1 突变引起的男性 PVNH 可能以不同的严重程度发生，并且由不同的遗传机制引起。

▼ 遗传
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X 连锁脑室周围异位以 X 连锁显性模式遗传。埃克西奥卢等人（1996）指出，在他们研究的所有 4 个谱系中，该疾病作为显性遗传在女性中具有完全外显性。受影响雌性的雄性后代正常，但雄性后代短缺，自然流产过多，表明半合子突变的雄性在胚胎发生早期死亡（Eksioglu等，1996）。

怡和等（1996）指出Huttenlocher 等人报告的一个家庭中自然流产的频率很高（1994），这与男性致死的X连锁显性遗传相容。

散发性结节异位也有描述（Raymond 等，1994），但散发性形式与推测的 X 连锁形式的区别在于男性发生、癫痫发作较晚和结节较少。

体细胞马赛克

帕里尼等人（2004）报道了 2 名无关的轻度受累 PVNH 患者，其 FLNA 基因突变具有体细胞嵌合现象。第一个个体是一名 28 岁女性，无神经系统疾病家族史，自 14 岁起出现全身性癫痫发作，MRI 显示为非连续的薄异位结节。心脏超声检查和凝血检查正常。突变分析确定了 FLNA 基因的突变，该突变存在于她 DNA 的大约 17% 中。病人的女儿没有携带这种突变。第二个人是一名 49 岁的男性，没有神经系统疾病的家族史。在 15 岁时，他出现了复杂的部分性癫痫发作，继发性全身性发作，对治疗有抵抗力。主动脉瘤手术前的脑部 MRI 显示经典的双侧 PVNH 和小脑发育不全。认知水平处于临界状态。突变分析确定了 FLNA 基因的突变，该突变存在于 42% 的血液来源 DNA 和 69% 的头发来源 DNA 中。患者未受影响的女儿没有遗传突变。帕里尼等人（2004）注意到由于 DCX（ 300121 ） 和LIS1（ 601545 ） 基因突变导致神经元迁移障碍患者出现体细胞嵌合现象，并得出结论，这 2 例病例的轻度表型和 PVNH 的表型异质性总体上由体细胞嵌合体引起。

▼ 测绘
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沃尔什等人（1995）通过一个家族的连锁分析将家族性结节异位对应到 Xq28。由于 L1CAM 基因（ 308840 ），一种神经细胞粘附分子，位于同一区域，Jardine 等人（1996）提出它是结节异位的候选基因。埃克西奥卢等人（1996）报道 NHBP 与远端 Xq28 中的标记密切相关；在 NHBP 和 F8C（ 300841 ）之间，theta = 0 时的最大 2 点 lod 得分为 4.7 。NHBP 对应到 Xq28 上包含 7 Mb 的物理区域。埃克西奥卢等人（1996）指出该区域内的候选基因包括 L1CAM 和 γ-氨基丁酸受体的 α-3 亚基（ 305660 ）。

芬克等人（1997）报道，高分辨率染色体分析显示 3 名患有 BPNH/MR 综合征的男孩中有 1 名存在 Xq28 的细微异常。使用来自 Xq28 的粘粒和 YAC 的荧光原位杂交（FISH） 进一步将这种异常表征为 2.25 至 3.25 Mb 的反向重复。其他 2 名男孩通过 G 结合或 FISH 未检测到 Xq28 异常。这些数据支持 BPNH 与 Xq28 的连锁分配，并将关键区域缩小到 Xq28 的远端 2.25 至 3.25 Mb。BPHN/MR 的基因剂量模型得到了对患有 XY（Xq） 综合征男孩的观察结果的支持（Lahn 等人，1994 年））。XY（Xq） 综合征是由父亲中 Xq 和 Yq 之间的异常减数分裂交换引起的，这导致远端 Xq28 的一部分易位到每个男孩遗传的 Y 染色体上。在患有 XY（Xq） 综合征的 8 个男孩中的 3 个中，Lahn 等人（1994）发现 Xq28 远端 4 Mb 的大量重复，包括在 BPNH 患者中重复的所有基因座。芬克等人（1997）指出这 2 种综合征具有许多临床表现，包括严重智力低下、小头畸形、失语症、癫痫发作、肌张力减退和身材矮小，但他们指出，Lahn 等人报告的男孩没有并指或 BPNH 的描述（1994）。

▼ 分子遗传学
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在 X 连锁脑室周围结节性异位患者中，Fox 等人（1998）鉴定了 FLNA 基因中的杂合突变（ 300017.0001 - 300017.0015 ）。FLNA 编码一种肌节蛋白交联磷蛋白，可将配体-受体结合转化为肌节蛋白重组，这是许多细胞类型运动所必需的。福克斯等人（1998）证明了在发育中的皮层中 FLN1 的高水平表达以前未被识别。研究结果表明 FLN1 是神经元迁移到皮层所必需的。该突变体在雄性中的致死性表明它对胚胎发生至关重要，并且在非神经组织的发育中具有作用。

赫尔等人（2006）报道了一名携带 FLNA 基因突变的具有脑室周围结节性异位、颅面特征和严重便秘的男孩（ 300017.0024 ）。赫尔等人（2006）指出，该患者的初步诊断是脑额面部综合征（见243310）。昂格尔等人（2007）建议Hehr 等人报告的患者（2006）可能患有 FG 综合征 2（FGS2; 300321 ），考虑到他的便秘和畸形的面部特征。昂格尔等人（2007）在 FGS2 患者中发现了 FLNA 突变（ 300017.0028 ）。

在 3 名具有 EDS 特征的脑室周围异位患者中，Sheen 等人（2005）鉴定了 FLNA 基因中的杂合突变（ 300017.0017 - 300017.0019 ）。一个没有可检测到的外显子 FLNA 突变的谱系证明与 Xq28 上的 FLNA 基因座呈正连锁，并且该家族的一名受影响成员没有可检测到的 FLNA 蛋白。

Gomez-Garre 等人在来自西班牙 3 代家庭的 3 名患有脑室周围异位症的女性患者中（2006）确定了 FLNA 基因中错义突变的杂合性（ 300017.0021 ）。除了脑部 MRI 上的双侧结节异位外，受累女性的主要临床发现是过度伸展的皮肤和关节过度活动，最初提示诊断为 EDS III 型（ 130020 ）。然而，其他临床表现，如脊柱侧弯、前凸或漏斗胸、高拱形腭部和蛛网膜下腔出血 1 例，内脏疝 2 例，超出了 EDS III 型的典型特征。

▼ 基因型/表型相关性
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在脑室周围异位中发现 FLN1 突变后，Fox 等人（1998）回顾了患者的临床病史，并发现了一些 FLN1 突变患者常见的其他先天性异常。例如，11 名受影响的女性中有 3 名（显示 3 种不同的突变）出生时患有需要手术矫正的动脉导管未闭。此外，11 名患有脑室周围异位症的女性中有 3 名在年轻时患有中风，而同一谱系中未受影响的女性则没有。一名受影响的女性和携带 Xq28 重复的男性的手指缩短，男性也显示并指和斜指。其他中枢神经系统畸形包括胼胝体变小和小脑异常，被描述为扩大的大脑池或小脑囊肿，但可能代表小脑发育不全。在其他尚未确定 FLN1 突变的患者中发现动脉导管未闭的发生率很高。在所报告的谱系中Huttenlocher 等人（1994），携带疾病相关单倍型的受影响女性的男性后代活着出生，但在 3 天后死于严重的全身性出血和器官衰竭。在尸检中，骨髓中的髓系和红系分化严重停滞，胸腺淋巴系耗竭。

莫罗等人（2002）报道了来自 2 个家庭的 7 名患 BPNH 的女性在 FLN1 基因中分离了 2 个新突变。两个家族中受影响的女性均表现出典型的临床表型，伴有轻度智力低下和癫痫。然而，家族中携带部分功能性错义突变（ 300017.0008 ） 的受影响女性在MRI 上显示出较温和的解剖表型，几乎没有不对称、不连续的结节，并且生下了 5 个可能受影响的男孩，他们在几天到几周或几个月内死亡生活。家族 2 有一个小缺失，导致蛋白质完全失活。莫罗等人（2002） 注意到心室异位严重程度的差异并不严格对应于该疾病总体临床表现的变化。