白血病，慢性粒细胞

正常细胞 BCR 基因编码与丝氨酸/苏氨酸激酶活性相关的 160 kD 磷蛋白。BCR 基因是断点位点，用于产生在慢性粒细胞白血病（CML；608232）和急性淋巴细胞白血病（Groffen 等人，1984 年；Shtivelman 等人，1985 年）中发现的费城染色体易位的 2 种替代形式；赫尔曼斯等人，1987 年）。这些替代断点将不同的 BCR 外显子集连接到 ABL1 基因外显子的共同子集（ 189980） 位于第 9 号染色体上。这种融合产生了 2 个替代的嵌合癌基因产物，称为 p210（BCR-ABL） 和 p185（BCR-ABL）。ABL 酪氨酸激酶活性的激活对于嵌合致癌基因的致癌潜力是必要的（Maru 和 Witte，1991）。

洛朗等人（2001）回顾了 BCR 单独或与 ABL 结合时在正常和白血病病理生理学中的作用。

▼ 克隆与表达
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Hariharan 和 Adams（1987）分离了跨越整个 BCR 编码区的 cDNA 克隆。推导出的 1,271 个残基蛋白质的分子量约为 160 kD。BCR 基因表达为 4.5-kb 和 6.7-kb 的 mRNA，它们显然编码相同的蛋白质。

斯塔姆等人（1987）表明 22 号染色体上的正常基因涉及 9 号和 22 号染色体之间易位的断点簇区域，编码具有丝氨酸或苏氨酸激酶活性的 160,000-Da 磷蛋白。

奇索等人（1995）对完整的 BCR 基因和超过 80% 的人类 ABL 基因进行了测序，这两种基因都涉及与 90% 以上的 CML、25% 至 30% 的 CML 相关的 t（9;22） 易位（费城染色体）。成人和2%～10%的儿童急性淋巴细胞白血病，以及罕见的急性髓细胞白血病病例。

▼ 基因结构
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海斯特坎普等人（1985）确定了 BCR 基因的结构组织，它包含 23 个外显子并占据 22 号染色体上约 135 kb 的区域。第一个外显子包含独特的丝氨酸/苏氨酸激酶活性和至少 2 个 SH2 结合位点。

斯塔姆等人（1987）证明 BCR 基因的 5-prime 末端朝向 22 号染色体的着丝粒。

奇索等人（1995）确定 BCR 基因包含 23 个 BCR 外显子，其中包含假定的 BCR 第一和第二外显子。

▼ 测绘
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BCR 基因位于染色体 22q11.2，即 CML 中易位断点的位点（Prakash 和 Yunis，1984）。

克罗齐等人（1987）证明实际上有 4 个 BCR 基因，都位于 22q11.2 带中。通过研究在该区域不同位点具有断点的小鼠-人类杂交细胞，他们得出结论，基因座的顺序是着丝粒--BCR2、BCR4、IGL--BCR1--BCR3--SIS。Budarf 等人证实了这种线性顺序（1988），他还证实所有 BCR 样基因（BCRL2、BCRL3 和 BCRL4）都定位在尤文肉瘤中 at（11;22） 的 22q11-q12 断点附近（ 612219 ）。

使用种间回交，Justice 等人（1990）将 Bcr 基因定位到小鼠的 10 号染色体。

▼ 基因功能
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Maru 和 Witte（1991）证明纯化的 BCR 含有对几种蛋白质底物的自磷酸化活性和转磷酸化活性。由第一个外显子编码的区域对于这种新型磷酸转移酶活性至关重要。研究结果表明，蛋白激酶和 SH2 结合域可能在细胞内信号传导过程中与分子的其他区域协同工作。

迪克曼等人（1991）发现 BCR 的 C 端结构域作为 p21（rac） 的 GTPase 激活蛋白起作用；参见 rac 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（ 164730 ）。

BCR/ABL融合基因

Nowell 和 Hungerford（1960）鉴定了慢性粒细胞白血病的费城染色体（G 组染色体，部分长臂缺失）。它被称为费城染色体，因为它被认为有助于遵循血红蛋白学家的做法并以发现城市命名异常染色体。推测它是缺失的 21 号染色体，与唐氏综合症（ 190685 ） 中的三体染色体相同。唐氏综合征中碱性磷酸酶活性升高和 CML 活性降低被认为与这种解释一致。使用 'banding' 方法提供的改进定义，Rowley（1973） 表明实际上有染色体 22（不是 21）的远端部分易位到另一条染色体上，通常是 9q。

Fitzgerald（1976）描述了一个家庭，其中一个男人和他的 3 个孩子中的 2 个有费城样染色体 t（11;22）（q25;q13）。Fitzgerald 认为他们没有白血病或其他血液系统疾病的事实与发现 22 号染色体的断裂远在 CML 中有关。在这些情况下，它位于 q12-q13 界面，而在费城染色体中，它位于 q11-q12 带界面。因此，22q12 带可能包含与正常（和异常）骨髓增殖有关的关键遗传物质。

德克莱因等（1982）证明 Abelson 癌基因在费城染色体的形成过程中从 9 号染色体易位到 22 号染色体。

Prakash 和 Yunis（1984）将 CML 中的断点定位到子带 22q11.21 和 9q34.1。尽管 9 号染色体中断点的位置变化很大，但 22 号染色体中的断点聚集在一个称为 bcr 的区域，即“断点簇区域”。Shtivelman 等人（1985）将 bcr 称为基因，并指出 ABL 致癌基因被转移到“22 号染色体的 bcr 基因中”。他们发现对 CML 特异的 8-kb RNA 是 2 个基因的融合转录本。融合蛋白可能参与了恶性过程。该蛋白质在其氨基末端具有 bcr 信息，并保留了大部分但不是全部的正常 abl 蛋白质序列。由于 9 中的断点对于 ABL 可能多达 30 或 40 kb 5-prime，因此在融合过程中必须“环出”大量。融合蛋白具有酪氨酸激酶活性。

大约 10% 的急性淋巴细胞白血病（ALL） 患者的易位 t（9;22）（q34;q11） 与 CML（ 608232 ）无法区分。埃里克森等人（1986）然而，在 5 个这样的 ALL 病例中有 3 个发现 bcr 区域不涉及，并且 22q11 染色体断点位于 bcr 区域的近端（5-prime）。此外，bcr 和 c-abl 转录本在携带 t（9;22） 易位的 ALL 系中具有正常大小。CML的t（9;22）、急性淋巴细胞白血病的t（9;22）和Burkitt淋巴瘤的t（8;22）的断点属于22q11，在细胞学上无法区分。然而，通过染色体原位杂交，它们可以被区分（Emanuel et al., 1984 ; Erikson et al., 1986）。对于这种经验，格里芬等人（1986）添加了对 t（11;22） 的观察，包括体质和肿瘤相关（见133450）。在 CML 的杂种基因中，bcr 贡献是 abl 贡献的 5-prime。在基因的创建过程中，剪接可以跨越长达 100 kb 的间隔发生。bcr/abl 杂交基因的产物是一种 210-kD 的蛋白质。有人建议将杂交基因及其产物蛋白命名为PHL。

梅斯-马森等人（1986）分离的重叠 cDNA 克隆定义了从 ABL 和 BCR 基因产生的杂合蛋白的完整编码区。

由于 CML 易位，3-prime BCR 外显子被移除并保留在 22 号染色体上（Stam 等，1987）。BCR 和 ABL 基因以头对尾的方式融合。

Verhest 和 Monsieur（1983）在一例原发性血小板减少症中发现了费城染色体。

加内森等人（1986）发现 BCR 基因在 7 例费城染色体阴性 CML 中发生了重排。在 5 个病例中，血液学表现与费城染色体患者的血液学表现无法区分。

赫尔曼斯等人（1987）表明 BCR 和 ABL 的不同融合发生在与急性淋巴细胞白血病（ALL） 相关的费城染色体的产生中。鲁宾等人（1988）同样报道了 ALL 的独特融合。

哈斯等人（1992）通过使用独特的特定染色体条带多态性证明了费城染色体阳性白血病病例中的“亲本”偏见。他们表明，易位的 9 号染色体始终来自父本，而易位的 22 号染色体则完全来自母本拷贝。在散发性肿瘤中发现了父本等位基因的优先保留，例如 Wilms 瘤（ 194070 ）、横纹肌肉瘤（ 268210 ）、骨肉瘤（ 259500 ） 和视网膜母细胞瘤（ 180200））。父系衍生的 9 号染色体和母系衍生的 22 号染色体优先参与 Ph 易位的发现强烈表明所涉及的染色体区域是有印记的。Feinberg（1993）回顾了 11 个癌症中优先亲本等位基因改变的例子。菲奥雷托斯等人（1994）无法找到人类 BCR 基因基因组印记的证据。他们在 BCR 外显子 1 的编码区发现了 BamHI 多态性，通过 RT-PCR 分析表明，这两个 BCR 等位基因在正常人的外周血细胞中均有表达。此外，Litz 和 Copenhaver（1994）利用 BCR 基因中的 PvuII 和 MaeII 限制性位点多态性研究了 3 例费城染色体阳性 CML。在所有 3 例中，重排的等位基因均源自父本。梅洛等人（1994）没有发现 ABL 基因的亲本印记的证据，并引用了似乎排除 BCR 基因印记的证据，并表明实际上母本 BCR 或父本 ABL 等位基因没有优先参与形成BCR-ABL 融合基因。梅洛等人（1995）进一步审查了他们解释的证据，表明易位 ABL 基因的起源没有亲本偏见，也没有证据表明 CML 中 ABL 的基因组印记。另一方面，哈斯（1995） 认为 ABL 和 BCR 仍然有可能留下印记。

从 4 个新研究的费城染色体易位的序列和对其他几个先前测序的断点的回顾中，Chissoe 等人（1995）无法辨别出一致的断点特征。费城染色体易位没有明确的机制。

为了阻止 BCR/ABL 功能，Lim 等人（2000）通过将SHP1的催化结构域（创建唯一的酪氨酸磷酸酶604630）至RIN1的ABL结合结构域（605965），c-ABL 和 BCR/ABL 的已建立结合伙伴和底物。这种融合构建体与细胞中的 BCR/ABL 结合并起到活性磷酸酶的作用。根据成纤维细胞转化的减少、造血细胞系的生长因子孤立性和原代骨髓细胞的增殖来判断，它有效地抑制了 BCR/ABL 功能。此外，融合构建体的共表达阻断了小鼠模型系统中 BCR/ABL 的致白血病特性。该构建体的表达还逆转了人类白血病衍生细胞系的转化表型。这些结果似乎对白血病治疗有直接影响，并提出了一种通过使用适当设计的护送/抑制剂来阻断其他病理中异常信号转导的方法。

萨利奥等人（2002）发现具有典型 CML 形式的患者在衍生染色体 9q+ 上有一个大的缺失和一个不寻常的 BCR-BCL 转录物，其特征是在 BCR 外显子 14 和 ABL 外显子 2 之间插入了 126 bp 来自位于染色体上的区域9, 1.4 Mb 5-prime 到 ABL。该序列包含在细菌人工染色体（BAC） 中，在正常中期的 FISH 实验中发现，除了在 9q34 处预测的清晰信号外，在 22q11.2 处检测到微弱但明显的信号，其中 BCR 基因位于定位，表明 2 条染色体区域之间存在大的同源区域。针对整个人类基因组的特定 BAC 序列的 BLAST 分析揭示存在一段同源性，约 76 kb 长，位于 BCR 基因的 3-prime 约 150 kb，并包含 126 bp 插入序列。使用 FISH 的进化研究将该区域鉴定为复制子，在大约 1400 万年前红毛猩猩与人类-黑猩猩-大猩猩共同祖先发生分歧后，该区域从与人类 9q34 直系同源的区域转移到 22 号染色体。萨利奥等人（2002）指出，作为人类基因组计划的一部分报告的序列分析揭示了人类基因组中不可预测的广泛片段重复，并且重复子在触发基因组疾病方面的影响变得越来越明显。相对靠近 ABL 和 BCR 基因的大复制子的发现以及 126 bp 插入与 9q34 处的复制子非常接近的发现提出了复制子可能参与费城染色体易位形成的问题。

分化停滞是慢性髓性白血病细胞在髓系原始细胞危象中和在异位表达 p210（BCR-ABL） 癌蛋白的髓系前体中的一个特征。与这种分化停滞的潜在机制相关，Perrotti 等人（2002）表明 BCR-ABL 在骨髓前体细胞中的表达导致编码粒细胞集落刺激因子受体（CSF3R; 138971 ）的基因的转录抑制，可能是通过下调 C/EBP-α（ 116897），粒细胞分化的主要调节因子。C/EBP-α 蛋白的表达在来自处于急变期的慢性粒细胞白血病患者的原代骨髓细胞中几乎检测不到。相比之下，CEBPA RNA 明显存在。Perrotti 等人的进一步实验（2002）指出 BCR-ABL 通过诱导异质核核糖核蛋白 E2（PCBP2; 601210 ） 来调节 C/EBP-α 的表达。

RNA 干扰（RNAi） 是一种高度保守的调控机制，可介导由双链 RNA（dsRNA） 启动的序列特异性转录后基因沉默（ Fire, 1999 ）。编码致癌蛋白的融合转录物可能代表肿瘤特异性 RNAi 方法的潜在目标。谢尔等人（2003）证明针对 BCR-ABL 的小干扰 RNA（siRNAs） 特异性抑制造血细胞系和原代 CML 细胞中 BCR-ABL mRNA 的表达。

Goldman 和 Melo（2003）列出了 BCR-ABL 底物并绘制了受 BCR-ABL 影响的信号转导途径。

为了定义与 BCR-ABL1 协同诱导 ALL 的致癌病变，Mullighan 等人（2008）对来自 304 名 ALL 患者的诊断性白血病样本进行了全基因组分析，其中包括 43 名 BCR-ABL1 B 祖细胞 ALL 和 23 名 CML 病例。编码转录因子 Ikaros（ 603023 ） 的IKZF1在 83.7% 的 BCR-ABL1 ALL 中被删除，但在慢性期 CML 中没有。IKZF1 的缺失也被确定为 CML 转化为 ALL（淋巴母细胞危象）时的获得性病变。IKZF1 缺失导致单倍体不足、显性阴性 Ikaros 同种型的表达或 Ikaros 表达的完全丧失。IKZF1 缺失断点的测序表明异常 RAG 介导的重组（见179615） 负责删除。穆利根等人（2008）得出结论，导致 Ikaros 功能丧失的遗传病变是 BCR-ABL1 ALL 发展中的一个重要事件。

赵等人（2009）证明，Smoothened（Smo; 601500 ）（刺猬通路的重要组成部分）（见600725）会损害造血干细胞更新并减少BCR-ABL1 癌蛋白对慢性粒细胞白血病（CML；608232）的诱导. Smo 的缺失导致 CML 干细胞耗竭，从而遗传白血病，而组成型活性 Smo 会增加 CML 干细胞数量并加速疾病。作为 Smo 作用的可能机制，Zhao 等人（2009）表明细胞命运决定因素 Numb（ 603728），消耗 CML 干细胞，在没有 Smo 活性的情况下增加。此外，hedgehog 信号的药理学抑制不仅会损害由野生型 BCR-ABL1 驱动的 CML 的遗传，还会损害伊马替尼耐药小鼠和人类 CML 的生长。赵等人（2009）得出的结论是，hedgehog 通路活性是维持造血系统的正常和肿瘤干细胞所必需的，并提出了通过靶向这一基本干细胞维持通路可以避免与伊马替尼治疗 CML 相关的耐药性和疾病复发的可能性.

Bcr-Abl 阳性白血病干细胞（LSC） 对慢性粒细胞白血病（CML; 608232 ）患者的伊马替尼治疗产生耐药性，可导致疾病复发，并可能是新出现的耐药克隆的起源。迪克斯等人（2008）将 Smo 确定为 Bcr-Abl 阳性 LSC 的药物靶点。他们表明，通过 Smo 的上调，刺猬信号在 LSC 中被激活。虽然 Smo 无效并不影响长期正常造血功能的重建，但在 Smo 表达缺失的情况下，可再移植的 Bcr-Abl 阳性白血病的发展被消除。药理学 Smo 抑制可减少体内 LSC，并延长治疗结束后的复发时间。迪克斯等人（2008）假设 Smo 抑制可能是减少 CML 中 LSC 池的有效治疗策略。

Notta 等人使用异种移植和 DNA 拷贝数改变（CNA） 分析人类 BCR-ABL1 淋巴细胞白血病（2011）证明遗传多样性存在于功能定义的白血病起始细胞中，并且许多诊断患者样本包含多个遗传上不同的白血病起始细胞亚克隆。通过 CNA 分析重建几个样本的亚克隆遗传祖先证明了白血病发生的分支多克隆进化模型，而不是线性演替。对于一些患者样本，主要的诊断克隆重新填充异种移植物，而在其他样本中，它被次要的亚克隆所击败。使用主要诊断克隆进行重建与异种移植物中更具侵袭性的生长特性、CDKN2A 的缺失相关（ 600160） 和 CDKN2B（ 600431 ），以及患者预后较差的趋势。诺塔等人（2011）得出的结论是，他们的发现将克隆多样性与白血病起始细胞功能联系起来，并强调了开发根除所有瘤内亚克隆的疗法的重要性。

BCR/FGFR1融合基因

德米罗格鲁等人（2001）描述了 2 名临床和血液学诊断为慢性期 CML 的患者，他们有获得性 t（8;22）（p11;q11）。他们证实，这两名患者的 BCR-ABL 融合基因均为阴性，并且在 BCR 外显子 4 和 FGFR1（ 136350 ） 外显子 9之间具有框内 mRNA 融合。因此，BCR-FGFR1 融合可能发生在明显典型的患者中CML。提出了使用特定 FGFR1 抑制剂成功治疗的可能性。

BCR/PDGFRA融合基因

巴克斯特等人（2002）报道了在 2 名患有 CML 样骨髓增殖性疾病的患者中鉴定和克隆了一种罕见的变异易位 t（4;22）（q12;q11）。在两名患者中都发现了一个不寻常的 BCR/PDGFRA（ 173490 ） 融合 mRNA，其中 BCR 外显子 7 或外显子 12 与短的 BCR 内含子衍生序列融合，这些序列又与部分 PDGFRA 外显子 12 融合。基因组断点连接显示22号染色体断点位于BCR内含子中，而4号染色体断点位于PDGFRA外显子12内。

▼ 分子遗传学
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对酪氨酸激酶抑制剂的抗性

在 CML 中使用 Abl 酪氨酸激酶抑制剂 STI571 的临床研究表明，许多晚期疾病患者最初有反应，但随后复发。通过对临床材料的生化和分子分析，Gorre 等人（2001）发现在所有检查的病例中，耐药性与 BCR-ABL 信号转导的重新激活有关。在 9 名患者中的 6 名中，耐药性与已知与药物形成关键氢键的 Abl 激酶结构域的苏氨酸残基中的单个氨基酸取代有关。这种替代（T315I；189980.0001）足以在重构实验中赋予 STI571 抗性。在 3 名患者中，耐药性与进行性 BCR-ABL 基因扩增有关。戈尔等人（2001） 得出结论，他们的研究提供了证据表明基因复杂的癌症仍然依赖于最初的致癌事件，并提出了一种识别 STI571 抗性抑制剂的策略。

阿扎姆等人（2003）表示，对 STI571 化疗后复发的患者的 BCR-ABL 基因测序揭示了一组有限的激酶结构域突变，这些突变介导了耐药性。为了对赋予 STI571 耐药性的氨基酸取代进行更全面的调查，他们对随机诱变的 BCR-ABL 进行了体外筛选，并恢复了先前在患者中发现的所有主要突变以及许多其他阐明获得性耐药新机制的突变。结构模型表明，一类新的变体通过变构作用使 ABL 激酶的自抑制构象不稳定，STI571 优先结合该构象。

几乎所有费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病病例都会出现对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs） 的耐药性。杜伊等人（2011）报道了一种新的耐药机制的发现，该机制基于白血病细胞响应 TKI 治疗的保护性反馈信号。在费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病细胞中，Duy 等人（2011）将 BCL6（ 109565 ）确定为该耐药途径的核心成分，并证明对 BCL6 的靶向抑制可根除耐药性和引发白血病的亚克隆。

▼ 动物模型
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为了确定 P210（bcr/abl） 杂交蛋白是否可以诱导白血病，Daley 等人（1990）用编码这种蛋白质的逆转录病毒感染鼠骨髓，并将骨髓移植到辐射过的同基因受体中。移植受者发展出几种血液系统恶性肿瘤，其中突出的是一种与人类慢性粒细胞白血病的慢性期非常相似的骨髓增生综合征。患病小鼠的肿瘤组织含有编码 P210（bcr/abl） 的原病毒。海斯特坎普等人（1990 年）通过证明小鼠白血病发生在对急性淋巴细胞白血病中发现的类型的 bcr/abl p190 构建体进行转基因的小鼠中，满足了 Koch 与白血病相关的假设。特卡丘克等人（1990）使用 2 色荧光原位杂交（FISH） 和来自 BCR 和 ABL（ 189980 ） 基因部分的探针检测来自 6 名患者的个体血液和骨髓细胞中的 BCR-ABL 融合。在所有分析的样本中都检测到融合事件，其中 3 个在细胞遗传学上为 Ph（1） 阴性。Ph（1） 阴性样本之一也是 PCR 阴性的。

当将费城染色体阳性慢性髓性白血病-母细胞危象细胞系 BV173 注射到 SCID 小鼠中时，会产生一种与白血病患者中所见非常相似的疾病过程（Kamel-Reid 等，1989）。例如，BCR-ABL 转录物可在骨髓、脾脏、外周血、肝脏和肺中检测到。斯科斯基等人（1994）发现用 26 聚体 BCR-ABL 反义寡脱氧核苷酸全身治疗白血病小鼠可诱导白血病细胞消失，小鼠组织中 BCR-ABL mRNA 显着减少。未经治疗的小鼠或用 BCR-ABL 有义寡核苷酸或 6 碱基错配反义寡核苷酸治疗的小鼠在注射白血病细胞后 8 至 13 周死亡；与此形成鲜明对比的是，用 BCR-ABL 反义寡脱氧核苷酸治疗的小鼠在注射白血病细胞后 18 至 23 周死于白血病。结果被解释为表明基于靶向肿瘤特异性基因的反义寡脱氧核苷酸的抗癌疗法的体内有效性。

癌症被认为是由多种遗传事件引起的，这些事件建立了不可逆的恶性肿瘤。在某些由染色体易位引发的白血病中可能存在不同的机制。休特纳等人（2000）采用了一种新方法来确定基因异常的消融是否足以逆转。他们生成了 BCR-ABL 诱导的白血病的条件转基因模型。融合基因产物的最常见形式 p210 BCR-ABL1 在超过 90% 的慢性粒细胞白血病患者和高达 15% 的新发急性淋巴细胞白血病成人患者中发现。当癌基因在胚胎发生期间表达时，胚胎致死率、外显率降低或极长的潜伏期阻碍了建立有用的转基因模型的努力。休特纳等人（2000）使用“敲入”方法通过 p190 BCR-ABL1 诱导白血病（Castellanos 等，1997）。所有动物在可接受的时间范围内发生致死性白血病，即使经过多轮诱导和逆转，通过抑制 BCR-ABL1 表达也实现了完全缓解。结果表明，BCR-ABL1 是白血病的诱导和维持所必需的。研究结果表明，如果在获得继发突变之前消除或消除遗传异常，就可以实现完全和持久的缓解。这些结果对直接靶向白血病癌基因的疗法具有重要意义，一个相关的例子是使用 BCR-ABL1 特异性酪氨酸激酶抑制剂。

田边等人（2000）设计了一种专门针对 BCR-ABL 连接序列的核酶，并表明它特异性切割 BCR-ABL mRNA，诱导 CML 细胞凋亡。田边等人（2000）通过在人类 tRNA 基因的下游嵌入编码大酶的基因，在体内测试了这项技术。他们使用逆转录病毒系统在白血病细胞中表达大酶。用缺失大酶序列的对照载体或用大酶编码载体转导CML细胞系。然后他们将 2 x 10（6） 转导细胞注射到 NOD-SCID 小鼠的尾静脉中。由于弥漫性白血病，用对照载体转导的动物在 6 至 13 周后死亡。用 BCR-ABL 核酶治疗的动物全部存活，接种后 8 周没有 8 只动物出现白血病的迹象。田边等人（2000）表示他们的 maxizyme 可用于清除自体移植治疗的 CML 病例的骨髓，因为它可能会通过降低移植中污染 CML 细胞的致瘤性来降低复发率。

冯肯等人（1995）发现 Bcr-null 小鼠暴露于革兰氏阴性内毒素会导致严重的感染性休克和中性粒细胞对组织的损伤增加。Bcr-null 小鼠的中性粒细胞在激活后活性氧代谢产物的产生显着增加，并且对启动刺激更敏感。与野生型中性粒细胞相比，活化的 Bcr-null 中性粒细胞在 Rac2（ 602049 ） 膜易位中显示出 3 倍的增加。结果表明，BCR 参与通过白细胞的 NADPH 氧化酶系统（参见 NOX1；300225）调节 RAC 介导的超氧化物产生，并表明 BCR 功能与费城染色体阳性白血病中受影响的细胞类型之间存在联系。